曾宇，張三印

在1971年 Folkman[1]就已提出通過抗血管生成達到治療腫瘤的目的，也正因此，血管生成研究成為了一個熱點，并衍生出促血管生成及抗血管生成兩大研究方向[2]。中醫(yī)藥治療血管生成相關(guān)的疾病有著悠久的歷史，且近年來不斷發(fā)現(xiàn)有中藥單體或者復(fù)方對血管生成有促進、抑制或雙向調(diào)節(jié)的效應(yīng)。筆者就近年來中醫(yī)藥對促血管生成方面的研究進行綜述。

1 血管生成和生成因子

血管新生發(fā)生在血管周圍的基質(zhì)內(nèi)蛋白降解、VEC遷移和VEC生長是血管新生的三要素，只要能特異性刺激這三個要素，均可促進血管新生。正常生理情況下，成年器官血管內(nèi)皮細胞處于靜止狀態(tài)，發(fā)育完成的血管保持高度穩(wěn)定狀態(tài)。生理性血管新生主要見于女性生殖器官集中表現(xiàn)在月經(jīng)期、懷孕期子宮內(nèi)膜和卵巢組織，呈現(xiàn)活躍的血管生成周期性更新變化，與排卵、黃體生成、著床植入及胚盤形成等密切相關(guān)。此外就是在一些病理情況下發(fā)生的血管新生。最早被發(fā)現(xiàn)與血管生成有關(guān)的因子是成纖維生長因子b( basic f i broblast grow- th factor,bFGF)，之后研究又發(fā)現(xiàn)了除堿性成纖維細胞生成因子外還有血管內(nèi)皮細胞生成因子、血管生長素1、胰島素樣生因子1、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子β、肝細胞生長因子、表皮生長因子、粒細胞系刺激因子、增殖素、PD-ECGF、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子α、胎盤生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1、多種白細胞介素等，還有血流動力學(xué)變化及細胞間相互作用、細胞外基質(zhì)、神經(jīng)- 內(nèi)分泌- 免疫系統(tǒng)、分子調(diào)節(jié)等，一些物理因素如電、超聲等，也能刺激血管生成。

2 中醫(yī)藥促進血管生成的研究進展

2.1 對缺血心肌血管內(nèi)皮細胞生成促進作用

近年來研究血管生成成為治療心肌缺血的切入點。03年雷燕等[3]就發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯有促進血管內(nèi)皮細胞增生的作用，之后在研究當(dāng)歸補血湯治療實驗性心肌缺血大鼠模型時，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯有增加缺血心肌微血管密度和促進VEGF表達的作用，并且可提高血清中VEGF的濃度，與倍它樂克作用相當(dāng)，其中以中、小劑量效果較佳，說明當(dāng)歸補血湯能促進老年大鼠缺血心肌冠脈側(cè)枝的血管生成，對缺血心肌具有保護作用[4]。之后另一研究也表明，當(dāng)歸補血湯可以上調(diào)VEGF 受體，以及VEGFmRNA蛋白的表達，促進血管新生[5]。此外對于中藥治療冠心病的代表藥物麝香保心丸（麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片）也有促進大鼠缺血心肌冠脈側(cè)枝的血管生成的作用[6]，有實驗發(fā)現(xiàn)血塞通軟膠囊(三七總皂苷)和麝香保心丸對增加微血管數(shù)和微血管密度、VEGF mRNA表達有同等效果，其促進心肌梗死區(qū)的血管生成的機制與VEGF mRNA有關(guān)[7]。

袁肇凱等[8]制備養(yǎng)心通脈有效部位方（YTⅡ）和各對照組（YTⅠ組、SBW組、bFGF組、KX 組）含藥血清，并進行心肌缺血模型大鼠心臟血管內(nèi)皮細胞的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)YTⅡ和bFGF對血管生成的不同環(huán)節(jié)均有明顯的促進作用，且顯著優(yōu)于其他各組。養(yǎng)心通脈有效部位方（YTⅡ）益氣活血，能刺激血管內(nèi)皮細胞增殖遷移和管腔結(jié)構(gòu)形成不同環(huán)節(jié)，促進缺血肌的血管生成。楊景柯等[9]探討了巴戟天糖鏈(MOO ) 對急性心肌梗死( AM I) 大鼠缺血心肌治療性血管生成的影響及其機制中發(fā)現(xiàn)模型組大鼠缺血心肌 VEGF、bFGF蛋白的表達較假手術(shù)組明顯增多，說明MOO可促進 AM I后大鼠缺血心肌的血管生成,其機制可能與上調(diào)缺血心肌VEGF、bFGF蛋白的表達有關(guān)。范冀湘等[10]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能也能促進心肌缺血大鼠冠狀動脈側(cè)支血管的生成，對缺血心肌具有保護作用。

與此同時單味藥對心腦缺血性疾病也等到廣泛認可，如黃芩，有研究發(fā)現(xiàn)黃芩的活躍成分多糖P4能上調(diào)FLT-1和FLT-1mRNA，減少VRI誘導(dǎo)對斑馬魚血管損傷，證實了黃芩的多糖成分是治療缺血性疾病的有效成分之一[11]。丹參提取物丹參酮IIA(Tan IIA)也有明顯保護心肌和減少心肌梗死面積的作用，通過MI大鼠實驗發(fā)現(xiàn)其機制是通過增強缺氧導(dǎo)致的1-amRNA表達促進血管生成和上調(diào)VEGF的表達[12]。地黃提取物也被證實有改善左心室功能，減少梗死面積，在心梗慢性期可降低血清心肌肌鈣蛋白T和腦鈉肽的濃度，上調(diào)血管生成相關(guān)配體的表達，包括CD133, VEGFR2、SDF-1α/CXCR4，促進梗死心肌的內(nèi)皮祖細胞增殖、遷移、血管生成[13]。

肝能調(diào)氣機，暢血脈，周學(xué)?！蹲x醫(yī)隨筆》謂：“肝者，貫陰陽，統(tǒng)氣血”，《素問?六節(jié)臟象論》中曰“肝者，魂之居也， ……以生血氣”，與“氣血相生”中醫(yī)理論的契和可能是從肝治心促血管新生機制所在。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)“從肝治心”的治法，可增加冠脈血流量，改善心功能，對缺血心肌具有較好的保護作用[14~15]。劉小雨等[16]在之前的研究上用經(jīng)胸超聲心動圖進一步驗證從肝治心方對心肌梗死大鼠確切療效的同時，在從肝治心方（白參、 柴胡、姜黃、白芍、白芥子、九香蟲、熊膽）明顯促進雞胚尿囊膜模型血管生成和促進大鼠缺血心肌微血管新生基礎(chǔ)上，用免疫組化和Western-blot 方法，從蛋白水平初步觀察從肝治心方對大鼠缺血心肌血管內(nèi)皮生長因子、表達的影響。發(fā)現(xiàn)從肝治心方有較好的促血管生成作用，并能明顯減弱實驗性心肌梗死的左心室惡性重構(gòu)，改善心臟功能，通過上調(diào)缺血心肌血管內(nèi)皮生長因子、Ang1蛋白的表達可能是其重要作用機制。

2.2 促進腦出血損傷區(qū)血管新生、成熟和神經(jīng)功能的恢復(fù)

有研究表明補陽還五湯具有營養(yǎng)促進神經(jīng)干細胞生長的作用，可能是因為Ang-1通過PI3/Akt和抑制Caspase-3裂解的途徑，發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡，保護神經(jīng)的作用[17~18]。近年來儲利勝等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)補陽還五湯能促進腦缺血后缺血周邊區(qū)VEGF表達,表明補陽還五湯促進腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)可能與其上調(diào)VEGF表達促進缺血周邊區(qū)血管生成有關(guān)。

陽鶴鵬等[20]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥可能通過使腦出血血腫周圍腦組織Ang- 1的表達增強，而促進腦出血損傷區(qū)血管新生和成熟，并促進腦出血大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)。但益氣活血中藥在腦出血中應(yīng)用的安全時間窗有待進一步研究。

蛻皮甾酮是一種昆蟲蛻皮活性的天然甾體化合物, 在動植物界廣泛存在, 是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥材牛膝的活性成分[21]，具有多種藥理活性。有研究表明腦缺血后予以蛻皮甾酮干預(yù)能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性VEGF表達增加, 促進血管生成, 顯著改善腦缺血后大鼠神經(jīng)功能損傷, 有效地發(fā)揮治療作用[22]。疏血通（水蛭、地龍）在治療顱腦創(chuàng)傷也有良好效果，其機制在于在通過VEGF/VEGFR-2 途徑，促進病變部位的內(nèi)皮細胞增生[23]。

2.3 增加卵巢血管數(shù)目，改善子宮內(nèi)膜厚度

05年張樹成等[24]提出“補腎生脈”的實驗理論，段恒等[25]選用補腎名方左歸丸研究對幼齡大鼠卵泡發(fā)育與卵巢血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)“補腎填精益血”的左歸丸可以促進幼齡大鼠卵泡發(fā)育，其作用與提高雌激素水平和增加雌激素樣效應(yīng)，以及增加卵巢血管數(shù)目有關(guān)。其中浸膏較丸劑作用更明顯。

孟慧玲等[26]研究中成藥暖宮孕子膠囊（熟地黃、香附、當(dāng)歸、川芎、白芍等）對雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響，顯示暖宮孕子膠囊對雞胚絨毛尿囊膜血管生成有促進作用，可以推斷暖宮孕子膠囊可能是通過促進血管生成而改善促排卵過程中的子宮內(nèi)膜厚，進而改善克羅米芬促排卵導(dǎo)致的高排卵率、低妊娠率。

2.4 促進骨斷端血管新生重建

中醫(yī)認為股骨頭壞死是氣滯血瘀所致，血液循環(huán)障礙、缺血、血栓皆“瘀”的范疇。傳統(tǒng)活血化瘀中藥有去瘀生新、改善微循環(huán)、促進骨組織康復(fù)的作用。王維佳等[27]用家兔骨折模型發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥可縮短血腫機化時間，促進局部血管內(nèi)皮細胞增生及毛細血管再生，從而使骨折愈合過程縮短。有學(xué)者在研究刺老苞根皮水提物對骨折愈合相關(guān)因子受體表達時發(fā)現(xiàn)，有激活血管內(nèi)皮生長因子受體1，促進血管生成的作用[28]。

云南白藥由名貴藥材制成，具有化瘀止血、活血止痛、抗炎愈傷之功效，問世百年來，云南白藥以其獨特神奇的功效被譽為“中華瑰寶，傷科圣藥”。楊慶秋等[29]觀察云南白藥主要成分對兔骨折愈合過程中血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)白藥原藥成分在骨折愈合的早、中期，具有提高骨折后骨痂組織VEGF及 CD31基因表達的作用，從而加速斷端微血管新生重建，改善骨折肢體的血液循環(huán)，促進骨折愈合。

2.5 其他

朱凌宇等[30]發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥三七提取物能增高VEGF、FLT-1、KDR/ FLK-1、HIF-1的表達, 進而促進血管增生，促進了潰瘍愈合，這在治療UC上有一定的應(yīng)用前景。闕華發(fā)等[31]探討益氣化瘀中藥對糖尿病皮膚潰瘍氣虛血瘀證大鼠缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的影響時，發(fā)現(xiàn)益氣化瘀中藥能明顯促進糖尿病皮膚潰瘍氣虛血瘀證大鼠的創(chuàng)面愈合，其機制與下調(diào)HIF-1α水平、上調(diào)VEGF的表達水平和改善局部缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)。Gao D等[32]使用血府逐瘀湯治療用白芨栓塞的缺血后肢大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以改善缺血區(qū)域NO的水平，促進內(nèi)皮祖細胞的遷移和血管的生成，減少肌肉萎縮。

此外針灸對血管生成的影響也有文獻報道，例如針刺內(nèi)關(guān)對心肌缺血區(qū)VEGF 合成及VEGFmRNA的表達具有促進作用, 且使VEGF較快地向血管內(nèi)皮趨化[33]；以及近期報道電針刺激大腸子午線和手厥陰心包經(jīng)可以起調(diào)節(jié)腦缺血大鼠的血清VEGF、腦VEGF表達和微血管數(shù)量，改善中風(fēng)[34]。在溫和灸對肛瘺大鼠術(shù)后傷口血管生成和微循環(huán)的影響實驗中，發(fā)現(xiàn)其有很好的調(diào)節(jié)傷口表面的血流，CD34，促近肉芽組織VEGF的表達，調(diào)節(jié)傷口的微循環(huán)，促進傷口愈合[35]。

3 問題與展望

目前，西醫(yī)在采用的基因重組堿性成纖維細胞生長因子( bFGF)、血管內(nèi)皮細胞生長因子( VEGF)蛋白在缺血性模型實驗研究中，已被證實具有促進缺血心肌側(cè)支循環(huán)形成和血管新生作用，但是可能引起諸如致命性低血壓、促進腫瘤生長等副作用。近年來，對中醫(yī)藥的開發(fā)研制發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療缺血性疾病中有明顯的療效，且副作用少，特別是在治療心腦缺血性疾病得到了廣泛認可。然而中醫(yī)藥對血管生成的影響是眾多原藥成分中某種藥物起主要作用，還是多種藥物共同起作用的，各原藥成分之間是否存在多層面的相互作用和影響，以及影響血管生成的量效關(guān)系均有待以后作深入的研究，以便更好的運用于臨床治療中。

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