陳 澎 高延娥 王 鴻

2 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所 250001

阿奇霉素為目前世界上唯一已上市的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅霉素合成而來，在眼科，阿奇霉素口服作為世界衛(wèi)生組織推薦的治療沙眼的策略有藥;而基于阿奇霉素的廣譜抗菌活性，外用制劑有望治療細(xì)菌性化膿性結(jié)膜炎。［1］現(xiàn)檢索阿奇霉素眼水內(nèi)外文獻(xiàn)，綜述如下。

1.阿奇霉素眼水的概述

1.1 阿奇霉素藥理學(xué)研究

1.1.1 一般藥理學(xué):阿奇霉素為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過與50s核糖體的亞單位結(jié)合及阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成;其結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，但在內(nèi)酯環(huán)的9a位上雜入一個(gè)甲氨基，將內(nèi)酯環(huán)擴(kuò)展成15元環(huán)，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，使藥物有較好的抗菌特性及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征。阿奇霉素組織選擇性高，組織半衰期長(zhǎng)(約41小時(shí)，每日只需給藥1次)，在重要的機(jī)體組織和體液中比在血清中濃度高，維持的時(shí)間長(zhǎng)。

1.1.2 體內(nèi)外藥效學(xué):阿奇霉素不僅對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌有作用，對(duì)流感嗜血桿菌、淋球菌、衣原體、支原體等也有較好的抗菌作用，抗菌活性明顯優(yōu)于紅霉素。Terrence等開展了從結(jié)膜炎患者分離致病菌的體外分析，研究表明阿奇霉素對(duì)表皮葡萄球菌、嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌莫西沙星、加替沙星敏感性相同［2］。

1.2 眼水制備藥物緩釋傳輸技術(shù)DuraSite

阿奇霉素水溶性較差，難以配置成普通水溶液應(yīng)用。新專利DuraSite藥物緩釋傳輸技術(shù)是含有高聚物黏附性的藥物傳輸系統(tǒng)。采用DuraSite技術(shù)的1%阿奇霉素滴眼液類似凝膠，能形成穩(wěn)定的粘膜粘著劑基質(zhì)以支持其與結(jié)膜相連并且在若干小時(shí)內(nèi)釋放活性藥物，眼表停留時(shí)間更長(zhǎng)，克服了其他滴眼液需頻繁給藥的缺點(diǎn)，Durasite技術(shù)制備的阿奇霉素滴眼液使得組織濃度是非黏附性制劑的5～18倍，高于常見細(xì)菌性結(jié)膜炎病原體最低抑菌濃度(MIC)的15～40倍(結(jié)膜、角膜、眼瞼的藥物濃度分別為MIC的15倍、30倍、40倍)，并且能夠在組織中維持6天［3］。其用藥次數(shù)和用藥量較目前用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的其他抗生素制劑明顯減少。此外，研究表明DuraSite藥物傳輸系統(tǒng)不引起視力模糊，超過96%的受試者治療期間視敏度沒有變化［4］。

2.阿奇霉素眼水的臨床應(yīng)用

2.1 阿奇霉素眼水在細(xì)菌性結(jié)膜炎的應(yīng)用

細(xì)菌性結(jié)膜炎是最常見的一種感染，具有自愈性，但抗感染治療可縮短疾病進(jìn)程、防止傳染、減少并發(fā)癥發(fā)生。革蘭氏陽性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌是最常見的病原體。

在一項(xiàng)1%阿奇霉素滴眼液治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的隨機(jī)、雙盲、平行、多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，共計(jì)279例患者參與試驗(yàn)，其中阿奇霉素組130例，安慰劑組149例，阿奇霉素組眼科學(xué)方面的臨床緩解率與安慰劑組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.03)，體外試驗(yàn)阿奇霉素對(duì)細(xì)菌的清除率為88.5%(P＜0.001)，其中包括一些對(duì)阿奇霉素耐藥的細(xì)菌。在終點(diǎn)，阿奇霉素組和對(duì)照組 G－的清除率分別為91.4%和78.6%，G+的清除率為89.4%和60.6%，G+中金黃色葡萄球菌的清除率分別為82.6%和40.9%、肺炎鏈球菌的清除分別為94.4%和77.8%;G中流感嗜血桿菌的清除率分別為92.3%和76.3%。1%阿奇霉素組在流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌的清除率超過90%。治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相似［5］。在一項(xiàng)阿奇霉素滴眼液與妥布霉素在化膿性細(xì)菌性結(jié)膜炎治療的試驗(yàn)中，使用阿奇霉素3次/日，0～3日和使用0.3%妥布霉素1次/2小時(shí)，0～2日，1次/6小時(shí)，3～7日的治療效果和安全性相當(dāng)，總療程共計(jì)6滴/患眼(阿奇霉素)較44滴/患眼(妥布霉素)極大的方便了患者的使用，尤其是對(duì)兒童患者［6］。

急性細(xì)菌性結(jié)膜炎屬兒童常見眼表感染，臨床治療在兒童治療上抗生素可選余地較小，常規(guī)選擇僅妥布霉素一種。臨床上雖然有多個(gè)抗感染制劑，但多不推薦用于嬰兒和小于1歲的兒童，其中美國(guó)兒科學(xué)會(huì)明確建議氟喹諾酮類的應(yīng)用應(yīng)受到限制［4］。阿奇霉素口服制劑已在6個(gè)月～16歲兒童中進(jìn)行多年處方，安全性可靠。1%阿奇霉素滴眼液的三期臨床的安全性試驗(yàn)是與0.3%妥布霉素滴眼液進(jìn)行了治療兒童和成人細(xì)菌性結(jié)膜炎的對(duì)比，研究入組年齡范圍為1～93歲。而以上兩組試驗(yàn)均涉及1歲以上兒童，三個(gè)試驗(yàn)中1%阿奇霉素組較安慰劑、0.3%妥布霉素滴眼液均表現(xiàn)出良好的耐受性，且1%阿奇霉素滴眼液5天的給藥方案共計(jì)6滴/眼，針對(duì)兒童患者應(yīng)用更簡(jiǎn)單方便，顯著提高了患者的依從性。以上幾個(gè)試驗(yàn)結(jié)論中明確表述1%阿奇霉素眼水為兒童治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的首選。

2.2 阿奇霉素眼水在沙眼的應(yīng)用

沙眼是一種由沙眼衣原體感染所致的傳染性角結(jié)膜炎，是世界上導(dǎo)致傳染性盲目的主要原因。WHO建立了2020年全球消滅沙眼聯(lián)盟，并呼吁成員國(guó)通過實(shí)行推薦的SAFE戰(zhàn)略，采取措施以達(dá)到2020年消滅可致盲性沙眼。沙眼在發(fā)展中國(guó)家仍然有著很高的發(fā)病率，我國(guó)衛(wèi)生部“十一五”防盲規(guī)劃己將其列入推廣計(jì)劃，2013年將在全國(guó)進(jìn)行大規(guī)模沙眼普查及治療［7］。WHO針對(duì)沙眼的臨床特征，提出了有效控制的4要素，即“SAFE”戰(zhàn)略。包括:S(Surgey)，即手術(shù)矯正沙眼性倒睫;A(Antibioties)，即抗生素治療活動(dòng)性沙眼感染人群;F(Facial Cleanliness)，即面部清潔和清潔眼部;E(Environmental improvements)，改善環(huán)境，通過改進(jìn)水的供應(yīng)、衛(wèi)生和居住環(huán)境以預(yù)防沙眼。

單劑口服阿奇霉素可有效地治療沙眼，特別是群體發(fā)放阿奇霉素，對(duì)于社區(qū)水平特別是兒童沙眼的防治具有重要意義。阿奇霉素眼水局部應(yīng)用能夠有效避免口服藥品代來的全身副反應(yīng)。在一項(xiàng)幾內(nèi)亞和巴基斯坦進(jìn)行的關(guān)于兒童活動(dòng)期沙眼阿奇霉素短期滴眼、口服的療效與安全性隨機(jī)、可控、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，阿奇霉素滴眼2次/日，3次/日，使用3天和20mg/kg口服，60天時(shí)治愈率分別為93.0%，96.3%和96.6%，三種給藥方法治愈率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿奇霉素滴眼2～3次/天與WHO推薦口服用藥療效相當(dāng)［8］。另一項(xiàng)在喀麥隆進(jìn)行的大規(guī)模集體治療沙眼的可行性、耐受性、療效的研究中，表明在1～10歲沙眼兒童患者采用阿奇霉素滴眼液治療，3次/日，使用3天，1年后的活動(dòng)期沙眼從治療前31.5%下降到6.3%，該項(xiàng)研究將繼續(xù)跟進(jìn)期限為3年的活動(dòng)期沙眼情況，以便和口服阿奇霉素做同期對(duì)比?，F(xiàn)有結(jié)論為，局部點(diǎn)眼是具有可行性且療效良好、耐受性良好，無全身副反應(yīng)的方案［9］。

在眼表疾病治療上，國(guó)內(nèi)專家普遍認(rèn)可局部點(diǎn)眼的方便、安全、易受，阿奇霉素眼水將成為臨床沙眼治療替代口服藥物的更有利選擇。

3.總結(jié)

DuraSite藥物緩釋傳輸新技術(shù)的應(yīng)用，將難溶于水的阿奇霉素成功制備為滴眼劑，并將阿奇霉素長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn)在眼用制劑得到充分發(fā)揮。阿奇霉素滴眼劑使用方便，療程滴眼次數(shù)總量較少，對(duì)淚膜、眼表影響較其他抗生素少，臨床利益明顯。特別是對(duì)兒童患者，成為臨床應(yīng)用中新方案，對(duì)患者治療的方便性大大提高了依從性。在治療沙眼、包涵體結(jié)膜炎方面，較WHO推薦口服用藥，局部應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更加明顯。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，阿奇霉素良好的抗菌譜更將是眼表感染的一項(xiàng)合理選擇。在檢索文獻(xiàn)時(shí)，還發(fā)現(xiàn)阿奇霉素還具有獨(dú)特的抗炎機(jī)制，表現(xiàn)為抑制促炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的分泌、抑制基底金屬蛋白酶2、9的生成、抑制核轉(zhuǎn)錄因子kB生成、促進(jìn)抗炎因子白介素10分泌、抑制炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生移動(dòng)［10］。2011年新明確的瞼板腺功能障礙(MGD)概念，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)，自2級(jí)起，局部應(yīng)用抗生素單用可選僅阿奇霉素，無需連用糖皮質(zhì)激素。這也提示我們阿奇霉素在新領(lǐng)域MGD以及MGD導(dǎo)致的干眼癥患者，成為聯(lián)合人工淚液的新首選方案［11］。作為大環(huán)內(nèi)酯類的代表藥物，阿奇霉素在眼部局部的應(yīng)用，填補(bǔ)了抗生素該類多年來無產(chǎn)品選擇的狀況，期待其成為臨床合理應(yīng)用抗生素的新選擇。

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