張 威，徐春生，朱一芳綜述 李傳富審校

（1.安徽中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥230038；2.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230031）

針刺作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種重要治療方法，其治療作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但針刺的作用機(jī)制尚不完全清楚［1］，f MRI近年來被廣泛應(yīng)用于針刺作用機(jī)制的研究中。國內(nèi)外學(xué)者在針刺腦功能成像方面做了大量的研究并取得了一些成果，但研究結(jié)果差異很大［2］，如 Cho［3］首次報(bào)道了針刺視覺相關(guān)的穴位可以引起大腦視覺皮層的激活，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能很好地被后來的研究所重復(fù)，因此，Cho［4］于2006年撤回了發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》雜志上的文章。針刺腦功能成像作為一門新興而且復(fù)雜的技術(shù)，研究結(jié)果受數(shù)據(jù)采集、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理及個(gè)體差異等多種因素的影響，而這些影響因素在以往的針刺腦功能成像相關(guān)研究中并未引起足夠重視，因此全面了解針刺腦功能成像的相關(guān)影響因素具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 f MRI數(shù)據(jù)采集相關(guān)參數(shù)對針刺腦功能成像的影響

針刺腦功能成像數(shù)據(jù)采集過程涉及到各種參數(shù)選擇，包括設(shè)備場強(qiáng)和回波時(shí)間等，這些參數(shù)的差異均可能影響研究結(jié)果。MRI信號強(qiáng)度與設(shè)備的主磁場強(qiáng)度成正比，場強(qiáng)越大，MR圖像的SNR越高。超高場強(qiáng)MRI以其較高的磁敏感效應(yīng)及較高的分辨力倍受關(guān)注，但某些研究［5］報(bào)道了磁敏感效應(yīng)的增加也在顱底增加了相應(yīng)的偽影。目前f MRI研究大多數(shù)都是在1.5～3.0 T的 MR掃描儀器上完成的，但關(guān)于設(shè)備場強(qiáng)是否對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的研究目前尚未見報(bào)道。針刺腦功能成像采用的掃描序列包括GRE序列和EPI序列，以EPI序列最為常用，但不同學(xué)者對掃描序列具體參數(shù)的選擇如重復(fù)時(shí)間、TE、掃描層厚等有所差異。其中TE的選擇對圖像質(zhì)量的影響最為重要。TE是一個(gè)決定磁敏感的重要參數(shù)并影響著激活信號的對比度，同時(shí)還決定著相位編碼的獲取速度，也是成像速度的重要影響因素。張海等［6］研究了不同TE對腦功能成像的影響，結(jié)果表明不同TE對功能激活區(qū)結(jié)果有不同的影響，其中以TE為50 ms時(shí)得到的激活信號更強(qiáng)。因此，在f MRI研究中應(yīng)該綜合考慮到各種數(shù)據(jù)采集參數(shù)對研究結(jié)果的影響，不斷優(yōu)化數(shù)據(jù)采集掃描參數(shù)，以提高針刺腦功能成像結(jié)果的可靠性。

2 實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)對針刺腦功能成像的影響

利用f MRI研究針刺作用機(jī)制過程中，最基本也是最重要的一個(gè)方面就是實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的各個(gè)方面均存在明顯差異，深入了解實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對研究結(jié)果的影響具有重要的意義。針刺腦功能成像實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)大體上可以分為任務(wù)態(tài)f MRI和靜息態(tài)f MRI，任務(wù)態(tài)f MRI是通過設(shè)計(jì)不同的刺激任務(wù)，觀察針刺過程中不同任務(wù)狀態(tài)下哪些腦區(qū)被激活，分析針刺的即刻效應(yīng)；而靜息態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠通過不同的數(shù)據(jù)處理方法，了解不同狀態(tài)下如針刺前和針刺后的腦功能變化情況，在針刺研究中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

2.1 基于任務(wù)態(tài)f MRI的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

2.1.1 針刺刺激方案設(shè)計(jì)對腦功能成像的影響在任務(wù)態(tài)f MRI刺激方案設(shè)計(jì)中，組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)是2種最常見的類型。組塊設(shè)計(jì)是基于認(rèn)知相減原理的最經(jīng)典設(shè)計(jì)模式，以組塊的形式交替呈現(xiàn)刺激任務(wù)及靜息任務(wù)，主要用于腦功能區(qū)的定位。其缺點(diǎn)在于容易引起被試者的期待反應(yīng)，不能很好地模擬臨床治療的過程［7］。且近年來f MRI研究表明［8］針刺具有明顯的持續(xù)效應(yīng)，在針刺刺激作用完成后可能會(huì)保留針刺效果，導(dǎo)致大腦的活動(dòng)狀態(tài)并沒有恢復(fù)到刺激前的平穩(wěn)狀態(tài)，使得基于組塊設(shè)計(jì)的基線水平發(fā)生了變化。Dhond等［9］發(fā)現(xiàn)針刺的這種持續(xù)性效應(yīng)在刺激結(jié)束后依然可以改變大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)以及感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。Qin等［10］基于針刺持續(xù)性效應(yīng)首次提出了非重復(fù)事件相關(guān)設(shè)計(jì)模式，即單組塊后長時(shí)間靜息的設(shè)計(jì)模式，這種方法可在一定程度上克服傳統(tǒng)組塊設(shè)計(jì)用于針刺研究的不足。

事件相關(guān)設(shè)計(jì)關(guān)注的是單次刺激或行為事件所引發(fā)的血氧反應(yīng)，主要用于認(rèn)知領(lǐng)域的研究。這種設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在刺激順序以及刺激時(shí)間間隔的隨機(jī)性，可以減輕被試者的期待反應(yīng)。也有學(xué)者對組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)進(jìn)行了比較研究，如傅悅等［11］對13例健康志愿者進(jìn)行不同任務(wù)模式下右手簡單對指運(yùn)動(dòng)f MRI實(shí)驗(yàn)，研究這2種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在方法學(xué)上的差異及其適用范圍，結(jié)果顯示2種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均可激活對側(cè)初級運(yùn)動(dòng)區(qū)及雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，以組塊設(shè)計(jì)激活作用更強(qiáng)、范圍更大，有利于功能區(qū)的檢出；事件相關(guān)設(shè)計(jì)激活作用較弱，有利于研究各功能區(qū)之間的相互聯(lián)系。而無論是組塊設(shè)計(jì)還是事件相關(guān)設(shè)計(jì)，國內(nèi)外學(xué)者在刺激時(shí)間和重復(fù)次數(shù)上均存在著明顯的不同，如何構(gòu)建一套符合針刺特點(diǎn)的科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化的刺激方案有待研究者努力。

2.1.2 對照組的選擇對針刺腦功能成像的影響從針刺引起腦功能活動(dòng)的特異性角度來說，對照組的選取是必需的，而國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于對照組的選擇存在著明顯的不同。目前f MRI研究對照方法主要包括假針刺對照和安慰劑針對照，假針刺對照包括非穴位對照和非治療穴位對照2種；安慰劑針包括簡單的皮表針對照法和“Streitberger”針／皮表套迭式鈍頭針對照法［12］。也有學(xué)者針對真假穴位引起腦功能激活區(qū)做了對比研究，曾統(tǒng)軍等［13］比較了針刺外關(guān)穴和非穴引起的腦功能激活區(qū)差異，發(fā)現(xiàn)針刺外關(guān)穴相對于非穴能較為特異性地激活中央后回和左側(cè)小腦等區(qū)域，為其療效特異性的中樞機(jī)制之一。但Fang等［14］發(fā)現(xiàn)在針刺真穴和假穴時(shí)兩者激活區(qū)域存在著明顯的重疊，大腦激活區(qū)域無明顯差異?？梢钥闯觯瑖鴥?nèi)外學(xué)者在關(guān)于穴位特異性問題上還存在著爭議，這可能與f MRI研究缺乏統(tǒng)一的對照組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。理想的安慰針刺對照應(yīng)該符合如下標(biāo)準(zhǔn)：安慰針刺沒有或幾乎沒有特定治療作用，并且要針刺沒有治療作用的部位，受試者還不能察覺安慰針刺與治療針刺的差別［15］。要使對照組的安慰針刺完全符合上述要求面臨著很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)獒槾痰木唧w作用機(jī)制尚不明確。目前國內(nèi)學(xué)者［16］較為認(rèn)可的非穴位針刺點(diǎn)選取方法包括：①傳統(tǒng)穴位旁開一定距離，避開經(jīng)絡(luò)循行路線，或鄰近穴位之間的中點(diǎn)；②遠(yuǎn)離穴位的部位，且與穴位不在同一神經(jīng)節(jié)段和解剖組織（如肌肉）上。在今后的研究中，根據(jù)研究目的和所治療疾病選取相對合理可行的針刺對照方法，制定統(tǒng)一的非穴位對照標(biāo)準(zhǔn)，才能提高穴位特異性的研究結(jié)果的科學(xué)性。

2.1.3 不同針刺方法對針刺腦功能成像的影響針刺方法主要包括針刺的種類、針刺深度、針刺強(qiáng)度（針刺頻率、持續(xù)時(shí)間等），而不同的針刺方法引起腦功能變化可能是不同的。近年來有學(xué)者研究了電針和手針對腦部激活區(qū)域的影響，Kong等［17］對11例健康志愿者的合谷穴進(jìn)行電針和手針f MRI對照研究，發(fā)現(xiàn)電針可以引起中央前回、中央后回、頂下小葉、殼核和島葉信號的增高，相比較手針可以引起后扣帶回、顳上回、殼核和島葉信號的減低，提示電針和手針刺激有不同的腦網(wǎng)絡(luò)參與。也有學(xué)者研究了不同進(jìn)針深度對腦激活區(qū)的影響，如Mac Pherson等［18］觀察了手針深刺和淺刺合谷穴對腦功能成像的影響，結(jié)果表明深刺和淺刺引起的腦激活區(qū)無明顯差異。也有學(xué)者針對不同穴位頻率電刺激人腦反應(yīng)作了研究，如 Napadow 等［19］分別采用2 Hz、100 Hz電針刺激健康志愿者的足三里穴，發(fā)現(xiàn)2 Hz電針激活腦干的區(qū)域廣于100 Hz。綜合以上報(bào)道可以看出，采用不同的針刺方法都可能會(huì)對針刺腦功能成像產(chǎn)生影響，而多數(shù)學(xué)者在針刺方法的具體內(nèi)容上并不統(tǒng)一，這種針刺方法的差異很可能影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，在今后的研究中應(yīng)深入開展針刺方法方面的研究，如統(tǒng)一采用電針并規(guī)定針刺的深度、角度，控制電針的頻率、波形等參數(shù)，盡量在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中由同一醫(yī)師負(fù)責(zé)針刺工作，使每一位受試者產(chǎn)生得氣感等，以減少針刺方法的差異對f MRI實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。

總之，任務(wù)態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于某種特定的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，研究任務(wù)刺激在腦內(nèi)的激活區(qū)，國內(nèi)外學(xué)者在這方面得出了許多有意義的結(jié)果。但是任務(wù)態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是早期研究應(yīng)用較多的方式，其不足之處在于很難模擬臨床治療過程及難以避免針刺持續(xù)性效應(yīng)的影響，而靜息態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)彌補(bǔ)了任務(wù)態(tài)f MRI在這方面的不足。

2.2 基于靜息態(tài)f MRI的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 靜息態(tài)一般指受試者清醒、閉眼、平靜呼吸、安靜平臥、最大限度減少身體主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)動(dòng)并且盡量不做任何思維活動(dòng)的狀態(tài)。Biswal［20］最早證實(shí)了在靜息狀態(tài)下左右大腦半球感覺運(yùn)動(dòng)皮層的BOLD信號存在低頻漲落并保持著很高的相關(guān)性，暗示了在靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)之間可能存在著復(fù)雜的功能連接。2001年Raichle等［21］發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下后扣帶回等一些腦區(qū)有穩(wěn)定的負(fù)激活現(xiàn)象存在，這些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下功能比較活躍，他們將這些功能上較活躍的腦區(qū)定義為默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)。隨著研究的深入，許多學(xué)者［22］發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下大腦存在各種網(wǎng)絡(luò)，包括運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)等，這些網(wǎng)絡(luò)由一些解剖位置分離但功能相關(guān)的腦區(qū)組成。近年來靜息態(tài)已被應(yīng)用于多種疾病的研究中，如Buckner［23］發(fā)現(xiàn)默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)被一些疾病中斷，包括阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥和孤獨(dú)癥等。

靜息態(tài)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相對于任務(wù)態(tài)摒棄了復(fù)雜的任務(wù)刺激，可以了解特定狀態(tài)下的腦功能情況，并且能夠通過不同的數(shù)據(jù)處理方法包括基于種子點(diǎn)的功能連接分析、圖論分析、小世界模型分析等，從不同側(cè)面了解腦功能狀態(tài)。因此，利用靜息態(tài)可以設(shè)計(jì)出更能體現(xiàn)針刺效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，也可以通過不同的方法得出更多有意義的結(jié)果。劉波等［24］利用靜息態(tài)f MRI研究針刺后效應(yīng)對腦功能連接的影響，他們以雙側(cè)后扣帶回作為種子點(diǎn)對全腦皮層進(jìn)行功能連接分析，通過分析針刺前及拔針后25 min的靜息態(tài)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)針刺后雙側(cè)后扣帶回與腦部廣泛區(qū)域存在著功能連接，且針刺后原有大部分腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。Liu等［25］采用圖論分析方法研究針刺治療后靜息狀態(tài)下的大腦網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明刺激真穴位能使腦干的聯(lián)系不斷加強(qiáng)，在此過程中前島葉在聯(lián)系大腦各個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起到很大作用。同樣在靜息態(tài)的研究中也會(huì)涉及到針刺對照組和針刺方法的選擇，這些在上文已有提及?？傊?，靜息態(tài)為全面探索大腦內(nèi)部活動(dòng)機(jī)制提供了新的思路和方法，已成為腦功能成像領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

3 數(shù)據(jù)處理方法對針刺腦功能成像的影響

目前f MRI數(shù)據(jù)處理方法主要分為兩類：模型驅(qū)動(dòng)分析法和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析法［26］。應(yīng)用較多的數(shù)據(jù)處 理 軟 件 有 SPM（statistical para metric mapping）、AFNI（analasis of f unctional neur oI mages）和 FSL（f MRIB soft ware library），其 中 SPM 和AFNI是基于模型驅(qū)動(dòng)的數(shù)據(jù)處理方法。但是這幾種程序都會(huì)涉及到大量、復(fù)雜的參數(shù)選擇，包括統(tǒng)計(jì)模型的選擇、閾值校正方法的選擇等，其中任何一項(xiàng)都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而且不同的軟件后處理結(jié)果也可能存在不同［27］。而數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法由于不需要預(yù)先假設(shè)大腦響應(yīng)的時(shí)間曲線形式，相對于模型驅(qū)動(dòng)方法具有更好的適應(yīng)性。目前已有的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法有主成分分析、獨(dú)立成分分析和聚類分析等?？赡苁遣煌瑢W(xué)者在數(shù)據(jù)后處理方面選擇了不同的程序和參數(shù)，這也是導(dǎo)致多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因之一［28］。但是相對于其他影響因素，數(shù)據(jù)處理方法相對受質(zhì)疑較少，因?yàn)槊恳环N數(shù)據(jù)處理方法都有其科學(xué)性，很難在同一水平上比較其優(yōu)劣，主要還是看大家普遍采用和廣泛認(rèn)同的數(shù)據(jù)處理方法，也可以互相取長補(bǔ)短，多種方法聯(lián)合使用。

4 個(gè)體差異對針刺腦功能成像的影響

不同個(gè)體對相同穴位的針刺反應(yīng)差異很大，徐春生等［29－30］通過采用相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集參數(shù)及數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行f MRI個(gè)體差異研究，結(jié)果顯示針刺研究的被試樣本量大小不同、樣本量相同的不同被試分組之間而呈現(xiàn)出巨大的差別。且新近的研究表明心率變異（heart rate variability，HRV）也存在著個(gè)體差異，深入了解個(gè)體差異的大小對科學(xué)地判斷針刺研究的結(jié)果具有重要的價(jià)值。HRV是指逐次心跳周期差異的變化情況，HRV與許多疾病的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，針刺可以調(diào)節(jié)HRV，可能是通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能來治療疾?。?1］。個(gè)體差異與很多因素相關(guān)，不同個(gè)體對針刺感覺的差異及其療效的認(rèn)知程度，隨之而產(chǎn)生的心理預(yù)期可能是受試者產(chǎn)生個(gè)體差異的重要因素［32］。個(gè)體差異可能也會(huì)與HRV相關(guān)，在未來的研究中將針刺與HRV相結(jié)合將進(jìn)一步促進(jìn)個(gè)體差異的研究［33］。

5 結(jié)語

f MRI為我們提供了一種可以無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、活體地反映針刺過程中腦功能變化的方法，已成為研究針刺作用機(jī)制的最重要工具之一，在腦的基礎(chǔ)研究和臨床神經(jīng)科學(xué)等方面顯示出廣闊的發(fā)展前景。但f MRI作為一種新興而且復(fù)雜的研究手段，研究結(jié)果受到多種因素的影響，如序列參數(shù)的選擇、實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)后處理方法的選擇與個(gè)體差異等。目前對針刺腦功能成像各種影響因素的研究還不夠深入，為得出可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，下一步有必要對其進(jìn)行系統(tǒng)化、規(guī)范化研究?？傊?，應(yīng)用f MRI研究針刺的作用機(jī)制需要不斷完善研究手段，建立一套相對統(tǒng)一和規(guī)范化的方法學(xué)。

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