龐 旭，彭秀軍

圓錐角膜是主要角膜致盲疾病之一，目前應用的治療措施均有其局限性，其中21%的圓錐角膜患者需行角膜移植［1］。相對于西方國家而言，我國一直存在角膜供體短缺的難題，許多需要角膜移植的患者由于難以得到供體角膜而致盲，因此探求取代角膜移植手術治療圓錐角膜等角膜擴張疾病的非手術療法一直是眼科領域關注的重點課題。紫外光/核黃素角膜交聯(lián)術(corneal collagen cross-linking，CCL)是近年來應用于臨床的角膜成形技術，基礎研究和臨床應用證明角膜交聯(lián)手術穩(wěn)定性好，預測性強，是一種安全有效的屈光性手術方法，有望成為替代角膜移植的非手術療法。然而，隨著角膜交聯(lián)應用的日益廣泛，學者發(fā)現(xiàn)該手術術后仍然存在一些難以克服的問題，其中最主要的是術后存在不同程度的角膜上皮下霧狀混濁(haze)，影響手術效果，部分病例發(fā)展為嚴重的角膜白斑，甚至導致患者視力障礙。因此，探究紫外光/核黃素交聯(lián)術后haze形成機制及治療方法成為亟待解決的問題。本文結合臨床實踐和相關文獻，對其作一綜述。

1 CCL的基本原理

CCL的基本原理是利用370 nm波長紫外光照射滲透到角膜基質(zhì)內(nèi)的核黃素，核黃素作為一種光敏劑，在紫外線的作用下被激發(fā)到三線態(tài)并產(chǎn)生活性氧族(oxygen free radicals，OFR)，以單線態(tài)氧為主。OFR能誘導角膜膠原纖維的氨基(團)之間發(fā)生化學交聯(lián)反應(Ⅱ型光化學反應)，這種光化學反應在瞬間改變膠原的物理學特性和組織超微結構，從而增加了膠原纖維的機械強度和抵抗角膜擴張的能力［2］，因此在臨床上用于阻止圓錐角膜、角膜擴張等角膜疾病的發(fā)展。標準CCL手術的操作方法:①機械法去除角膜表面直徑9 mm范圍內(nèi)的上皮。②在角膜表面滴加0.1%核黃素(溶解于20%右旋糖苷)，每3 min 1次，持續(xù)30 min后在裂隙燈藍光照射下，確認核黃素已經(jīng)進入前房。③用波長為(370±5)nm，光束直徑為9 mm的紫外光光束照射處理的角膜，時間為30 min，輻射度為3 mW/cm2，相當于3.4 J的總照射能量。在照射過程中，每5 min用0.1%的核黃素溶液和表面麻醉劑沖洗1次角膜表面。④照射結束后，使用抗生素眼膏涂眼，角膜表面覆蓋浸有0.3%氧氟沙星的繃帶型接觸鏡，直至角膜上皮愈合［2］。

2 CCL后haze的發(fā)病情況

臨床試驗發(fā)現(xiàn)CCL術后存在不同程度的角膜混濁，嚴重者影響角膜屈光力和術后視力。Koller等［3］觀察99例117眼不同程度圓錐角膜患者行CCL手術后效果和并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)術后1個月所有病例均出現(xiàn)臨床可見的角膜前部基質(zhì)混濁，分級為0.78±0.42、術后6個月為0.18±0.28、術后1 年為0.06±0.18。術后1年時haze發(fā)生率為7.6%，角膜中央基質(zhì)瘢痕發(fā)生率為2.8%，而且術后haze的出現(xiàn)與圓錐角膜的嚴重程度、角膜厚度及屈光度有明顯聯(lián)系。Raiskup［4］報道127例163眼1～3期圓錐角膜患者行CCL治療后，術后1年14眼出現(xiàn)明顯可見的角膜混濁，約占總數(shù)的9%，并且這種術后長期的haze應用類固醇眼液治療無明顯效果，可能是對類固醇眼液產(chǎn)生了抵抗。國內(nèi)樊鄭軍［5］觀察了10例接受紫外光/核黃素角膜交聯(lián)治療的進行性圓錐角膜患者，發(fā)現(xiàn)術后早期大多數(shù)治療眼出現(xiàn)角膜水腫和角膜輕度混濁現(xiàn)象。提示該治療除了去除角膜上皮繼發(fā)的組織反應外，可能還有光化學治療本身對角膜的作用。Mazzotta［6］報道39例40眼圓錐角膜患者行CCL后觀察6個月，有2例發(fā)生基質(zhì)混濁，雖然對視力影響不大，但不能排除長期發(fā)展成角膜瘢痕的風險。Kymionis等［7］對23例28眼進行期圓錐角膜患者實行準分子激光屈光性角膜切削術(photorefractive keratectomy，PRK)聯(lián)合CCL手術，術后觀察 1、3、6、9、12 個月;術后 1 個月發(fā)現(xiàn) 13 眼出現(xiàn)后部基質(zhì)線形混濁，約占總數(shù)的46.42%，同時共焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)這13眼的角膜基質(zhì)深度400 μm左右存在高反射區(qū)域，這種高反射區(qū)可能與角膜基質(zhì)細胞的移行、活化并合成過多的細胞外基質(zhì)、膠原的分解與沉積有關;盡管這些高反射區(qū)從角膜后部逐漸向前移動，反射系數(shù)逐漸減少，但在術后12個月檢查裂隙燈和共焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)haze并未完全消退。

3 CCL后haze的發(fā)病機制

3.1 角膜創(chuàng)傷愈合機制 角膜交聯(lián)術后haze形成與角膜組織創(chuàng)傷后愈合修復反應有關。正常情況下，角膜上皮細胞為5～6層，基質(zhì)纖維排列規(guī)則，角膜處于平衡的水合狀態(tài)，保持其透明性。當角膜損傷后，會引起創(chuàng)傷后愈合修復反應，這個過程非常復雜，包括細胞移行、細胞激活增生和細胞外基質(zhì)的合成和重構，是由細胞因子、生長因子、趨化因子介導的非常復雜的級聯(lián)反應。角膜分為5層結構，其中角膜上皮細胞和角膜基質(zhì)中的成纖維細胞均可合成分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，是主要的基質(zhì)降解酶，能降解角膜內(nèi)的主要膠原［8］。在炎癥或損傷發(fā)生時，活化的MMPs參與傷口收縮、細胞遷移、壞死組織的清除等傷口愈合過程，對機體起到了保護和修復的作用［9］。組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metallo-proteinases，TIMP)是MMPs特異抑制物，正常也存在于角膜組織微環(huán)境中，與MMPs共同參加角膜膠原的溶解和組織重構。正常的生理狀態(tài)下，MMPs、TIMP與膠原在角膜基質(zhì)內(nèi)保持動態(tài)平衡;當角膜基質(zhì)細胞出現(xiàn)異常凋亡時，破壞了MMPs和TIMP的平衡。當角膜的損傷修復起主要作用時，MMPs表達不足，激活的角膜細胞合成過多膠原纖維和細胞外基質(zhì)，不能被TIMP完全清除，結果導致角膜上皮下霧狀混濁、屈光回退和角膜透明度下降［10］。為了觀察CCL術后角膜損傷愈合過程，Wollensak等［11］對8只金吉拉大白兔的右眼給予標準CCL治療，左眼為對照組，術后3 d、7 d、4周和6周分別選取2只動物取角膜作常規(guī)病理和α-肌動蛋白免疫組化染色，結果發(fā)現(xiàn)去除的角膜上皮在術后2 d基本愈合，術后早期兔眼角膜即出現(xiàn)基質(zhì)水腫和明顯haze，角膜厚度增加到(850±66)μm，與術前角膜厚度(332±43)μm相比差異具有統(tǒng)計學意義。術后3 d在照射區(qū)即可觀察到角膜內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞的凋亡，并且在照射區(qū)周圍的淺層基質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)明顯的炎癥反應，并可見大量巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞浸潤。術后7 d，基質(zhì)的水腫開始逐漸消退，角膜內(nèi)皮層恢復完整，在后1/2基質(zhì)內(nèi)可見基質(zhì)細胞的有絲分裂，在照射區(qū)臨近的基質(zhì)內(nèi)可見許多巨大的紡垂形成纖維細胞聚集。術后4周基質(zhì)細胞遷移至照射區(qū)并增生，出現(xiàn)α-肌動蛋白陽性的細胞，但細胞密度仍小于術前，前部基質(zhì)還存在零散的基質(zhì)細胞缺乏區(qū)域。術后6周，角膜基質(zhì)重建，基本恢復正常，未見明顯haze。

3.2 凋亡機制 既往研究表明，繼角膜上皮損傷后較早發(fā)生的改變就是在角膜基質(zhì)中出現(xiàn)基質(zhì)細胞的凋亡［12］，在準分子激光原位角膜磨鑲術(laser in situ keratomileusis，LASIK)和PRK手術后，可以看到術后早期角膜基質(zhì)凋亡細胞的數(shù)量與角膜愈合反應的程度呈正相關［13］，這種細胞凋亡的反應在一定程度上導致haze形成。角膜細胞的凋亡是角膜創(chuàng)傷修復愈合的啟動因素，被激活的角膜基質(zhì)細胞分泌多種細胞因子，通過角膜上皮-基質(zhì)細胞間的相互作用，參與角膜基質(zhì)細胞凋亡的調(diào)控;基質(zhì)中被激活的成纖維細胞合成細胞骨架成分，分泌黏附分子，導致多種膠原纖維混亂排列，可能是haze形成的機制。Wollensak等［14］研究了CCL對角膜基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的損傷作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過CCL治療的兔眼，在術后24 h出現(xiàn)細胞凋亡，凋亡的部位主要在深達300 μm的角膜基質(zhì)中，而且細胞凋亡的深度與輻射的強度呈正相關。與PRK后引起的haze僅存在于上皮下不同，角膜交聯(lián)引起的haze深度可達到60%角膜基質(zhì)，即300 μm左右，與細胞凋亡出現(xiàn)的位置一致，說明haze形成可能與基質(zhì)細胞凋亡有關［6］。

3.3 氧化-還原機制 抗氧化酶和具有還原能力的化合物組成正常角膜組織內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，前者主要包括超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)和硫氧還原酶，集中在上皮細胞層和內(nèi)皮細胞層，是角膜組織中主要的抗氧化酶;后者主要包括抗壞血酸、谷胱甘肽等。在這些主動和被動的抗氧化體系作用下，角膜細胞可以維持氧化-還原狀態(tài)的平衡，使線粒體穩(wěn)定地供能，并且維持活力。隨著各種原因?qū)е录毎麅?nèi)氧自由基升高，將會啟動細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)來對抗這種持續(xù)升高，如果自由基大量生成超過SOD及GPx的清除能力時，細胞內(nèi)的不飽和脂肪酸就發(fā)生脂質(zhì)過氧化，導致細胞組織的損傷，細胞凋亡機制將被機體啟動，目的是清除過度受傷的細胞，從而保證組織和器官發(fā)揮正常的生理功能。因此，細胞凋亡與細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)密切關聯(lián)，氧化還原狀態(tài)的改變促進了氧自由基的產(chǎn)生，激活凋亡誘導因子，致使細胞凋亡;凋亡細胞數(shù)量的變化同時又加劇細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變，這種改變伴隨細胞凋亡的不同階段［15］。標準的CCL治療需要去除角膜上皮，在角膜局部滴加光敏劑核黃素并應用370 nm長波紫外線照射30 min。既往研究表明，單純的機械性角膜上皮清創(chuàng)術引起的細胞凋亡主要出現(xiàn)在50 μm以內(nèi)的前部基質(zhì)，并且在術后4 h即可表現(xiàn)［16］;而CCL引起的細胞凋亡主要出現(xiàn)在術后24 h［14］，這是由于CCL造成的細胞凋亡主要是由于紫外光照射產(chǎn)生的自由基對細胞的毒性作用。紫外光照射核黃素不僅釋放單線態(tài)氧誘導膠原纖維的氨基(團)之間發(fā)生化學交聯(lián)反應，從而增加了膠原纖維的機械強度和抵抗角膜擴張的能力;另一方面，紫外線照射以及術后炎癥反應浸潤聚集的多形白細胞也會釋放大量超氧陰離子自由基，損傷角膜組織，加重組織水腫，降解角膜膠原，可能促進了影響手術效果的角膜haze形成。當炎癥反應減輕，角膜基質(zhì)內(nèi)釋放的自由基逐漸減少，能夠被組織自身的抗氧化系統(tǒng)清除，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物逐漸代謝，角膜基質(zhì)組織達到新的氧化-還原平衡，角膜恢復透明。這種自由基損傷是慢性過程，與臨床上Greenstein等［17］觀察44例50眼圓錐角膜或LASIK術后角膜擴張患者行CCL術后haze的變化規(guī)律是haze在術后1個月最明顯，術后3個月趨于穩(wěn)定，而在3～12個月逐漸消退相吻合。

4 CCL后haze的治療進展及前景

4.1 類固醇滴眼液應用 由于目前臨床上主要應用糖皮質(zhì)激素預防或減少準分子激光術后haze形成，其作用機制主要是減少角膜細胞DNA合成，降低角膜細胞活性及透明質(zhì)酸含量，抑制成纖維細胞增生，減少膠原合成等特點［18］。此外，還有人認為皮質(zhì)類固醇激素強大的抗炎作用使得屈光手術損傷的角膜組織中多種炎性介質(zhì)如白介素、腫瘤壞死因子、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、NO以及黏附因子的致炎作用減弱，從而減少角膜上皮的增生和角膜中透明質(zhì)酸的含量，減少成纖維細胞的支架構成、起到減輕haze的作用［19］。因此，借鑒準分子激光術后預防haze形成的經(jīng)驗，學者也應用類固醇滴眼液預防和治療CCL術后haze形成，一般是在角膜上皮愈合后局部應用 1～3 周［4，20］;大部分 CCL 術后出現(xiàn)haze的病例在術后6～12個月可以痊愈;但也有一部分病例形成頑固的角膜瘢痕，嚴重影響視力;有少數(shù)病例對類固醇滴眼液治療產(chǎn)生抵抗。長期應用糖皮質(zhì)激素有引起激素性高眼壓的危險，糖皮質(zhì)激素應用于CCL術后haze的確切機制尚不清楚，對其應用仍存在爭議，需要開發(fā)更安全有效的治療手段。

4.2 改進手術方式 標準的CCL手術方法需要去除角膜上皮，破壞上皮細胞間的緊密連接，有利于核黃素在角膜基質(zhì)內(nèi)的滲透。但這種對角膜上皮的損傷可能會誘發(fā)角膜的創(chuàng)傷－愈合反應，破壞角膜滋生合成-分解平衡，使角膜基質(zhì)重建，新生膠原粗大且排列紊亂，空泡內(nèi)容物不均勻，造成光線的散射，形成haze。因此，研究人員采取各種措施改進傳統(tǒng)的CCL手術方法，不去除角膜上皮，借以減輕haze的程度，已取得較大的進展。Filippello等［21］將20例雙眼進展期圓錐角膜患者分為試驗組和對照組，每例患者1眼給予經(jīng)上皮紫外光/核黃素角膜交聯(lián)方法，即不去除角膜上皮，核黃素濃度不變，但溶液里添加乙二胺乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)作為助滲劑;該例患者另1眼為自身對照。術后發(fā)現(xiàn)試驗組內(nèi)40%出現(xiàn)短暫充血和異物感，但術后24 h即恢復。與對照組相比，試驗組在術后18個月的視力、最佳矯正視力、角膜地形圖都有明顯改善，未出現(xiàn)haze;而對照組病變普遍呈惡化趨勢，兩者差異具有統(tǒng)計學意義。研究結果說明這種改進的經(jīng)上皮CCL手術方法是安全有效的，能控制圓錐角膜病變的進展，同時避免傳統(tǒng)CCL手術的并發(fā)癥。Kanellopoulos［20］報道對10例早期圓錐角膜的患者進行改良的CCL治療，術者首先利用飛秒激光在患者角膜基質(zhì)內(nèi)建立環(huán)形隧道，然后通過導管向隧道內(nèi)灌注1 g/L的核黃素溶液0.1 ml，2 min后用7 mW/cm2的波長為370 nm紫外光照射15 min。該方法不需去除角膜上皮，核黃素不會聚集在角膜表面，避免紫外光能量被角膜外的核黃素過多吸收。術后隨訪所有患者均未發(fā)現(xiàn)角膜上皮缺損和haze，觀察26個月，患者平均裸眼視力均有不同程度的提高，角膜最大曲率平均下降0.8 D，表明這種改進的角膜交聯(lián)方法是安全有效的。

4.3 抗氧化劑應用 生物體內(nèi)相應的活性氧自由基清除系統(tǒng)主要有:一是抗氧化酶，如SOD、GPx等;二是抗氧化劑，如維生素C、維生素E等。當自身的抗自由基系統(tǒng)不能清除過多的自由基時，需要從外界獲得自由基清除劑以減輕自由基對組織細胞的損傷。維生素C和維生素E均是脂質(zhì)過氧化鏈式反應的阻斷劑。其中，維生素C作為清除活性氧自由基的非酶途徑的抗氧化劑，其清除自由基的作用非常廣泛，不僅參與體內(nèi)的氧化還原反應保持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，還能參與體內(nèi)多種羥化反應促進膠原蛋白合成。維生素E是天然捕捉劑，能抑制不飽和脂肪酸氧化成過氧化物的過程，特別是它對線粒體、微粒體和漿膜的磷脂有特殊的親合力，能夠預防或阻止誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用，從而維持生物膜的正常結構。房城伯等［22］應用抗氧化劑維生素C、維生素E治療PRK后haze，研究發(fā)現(xiàn)PRK后早期在角膜內(nèi)存在著脂質(zhì)過氧化形式介導的自由基性的組織損傷，促進角膜細胞凋亡;局部應用抗氧化劑維生素C、維生素E能早期減輕PRK后炎性反應，降低角膜過氧化損傷，阻止術后細胞凋亡，減輕角膜基質(zhì)反應性過度增生，降低術后屈光回退和haze形成。目前，臨床上還沒有應用抗氧化劑治療CCL術后haze的研究，但借鑒抗氧化劑預防或治療準分子激光術后haze形成的經(jīng)驗，可能為治療CCL術后haze提供新的方向。

4.4 阻斷或減少角膜細胞凋亡 角膜細胞的凋亡參與創(chuàng)傷愈合的啟動、調(diào)節(jié)和終止過程，凋亡平衡對于角膜的透光性、屈光性至關重要，阻斷或減少角膜細胞凋亡，可能有助于haze的防治。Kuo等［23］發(fā)現(xiàn)鋅缺乏的動物組織及體外培養(yǎng)去除鋅的細胞極易凋亡，加入鋅后，則結果逆轉，這一現(xiàn)象支持了鋅可抑制凋亡的論斷?？跌P英等［24］比較糖皮質(zhì)激素、絲裂霉素和鋅制劑3種藥物對準分子激光術后haze防治的效果，結果發(fā)現(xiàn)硫酸鋅治療haze的效果最佳，不僅能顯著減弱術后haze的形成，而且影響正常角膜細胞的功能。因此，鋅制劑將有望為臨床降低CCL術后haze的形成提供一條經(jīng)濟、便捷的解決途徑，但尚需要大量研究加以證實。

4.5 細胞因子調(diào)控 大量眼科實驗表明，在角膜傷口愈合及修復過程，有多種細胞因子包括表皮生長因子、轉化生長因子-α(transforming growth factor，TGF-α)、TGF-β 和一些蛋白水解酶起重要作用。角膜損傷后激活這些細胞因子的相應受體，進而促進上皮、基質(zhì)細胞的增生移行和分化，增加膠原和纖維連結蛋白的合成及活性，控制細胞外基質(zhì)的合成及修飾［25］。張明昌等［26］用干擾素 α-2b 治療準分子術后haze，結果發(fā)現(xiàn)能有效減輕haze的形成，其效果與1 g/L地塞米松眼液相似，卻沒有地塞米松的不良反應，但其成本較高、價格較貴，配制后常溫下藥效衰減較快，有待于臨床上進一步解決。

綜上所述，借鑒準分子激光術后預防或減少haze形成的經(jīng)驗，并針對CCL術后haze的發(fā)病機制，探討多種安全有效的治療措施，致力于開發(fā)研究外源性細胞因子及其受體的中和抗體、抑制劑，以及特殊設計與修飾的生長因子等來抑制介導凋亡的細胞因子功能，將為減少CCL術后haze的形成提供廣闊的前景，使CCL不斷完善和發(fā)展。

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