陳海英

(廣東省中山市人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 廣東 中山 528400)

脂肪肝屬于一種常見的彌散性肝病，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)增長，人們生活水平的提高，生活方式也在改變，再加上人口老齡化的原因，脂肪肝及相關(guān)疾病的患病率將持續(xù)增長，人類的健康水平受到嚴(yán)重的威脅[1]。脂肪肝可分為非酒精性和酒精性脂肪肝，在我國以非酒精性脂肪肝最為常見。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)屬慢性肝臟疾病，臨床上常合并肥胖及肥胖相關(guān)性疾病如糖尿病、高血壓等。脂聯(lián)素能抑制氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)，在NAFLD的形成和進(jìn)展中具有抑制作用。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種屬于肥胖基因編碼的分泌型激素，同樣與NAFLD密切相關(guān)。本研究旨在探討脂聯(lián)素、瘦素及胰島素抵抗與NAFLD的關(guān)系，以了解NAFLD發(fā)病危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)理?；仡櫡治?008年1月至2010年8月我院門診及住院患者的臨床病歷資料，結(jié)果現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇診斷明確的非酒精性脂肪肝患者60例，男性32例，女性28例，平均年齡48.61±13.51歲;酒精性脂肪肝患者60例，男性31例，女性29例，平均年齡49.53±11.62歲;另擇60例健康人作為正常對(duì)照，男性29例，女性31例，平均年齡(48.49±16.75)歲。同時(shí)各病例組內(nèi)按生化、影像或病理結(jié)果分為單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組。所有病例均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法:研究對(duì)象禁食12 h后，次晨采靜脈血，分離血漿，保存于-20℃低溫冰箱。檢測(cè)血清脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子水平。同時(shí)檢測(cè)肝功、血脂等生化指標(biāo)、胰島素抵抗指數(shù)等。血清脂聯(lián)素水平采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè);血清瘦素測(cè)定采用放射免疫分析法，試劑盒購自解放軍總醫(yī)院放射免疫研究所，按說明書操作。血清胰島素(FINS)用化學(xué)熒光法檢測(cè);空腹血糖(FBG)使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG(mmoL/L)×FINS(mU/L)/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于正態(tài)分布的資料用(±s)表示。不同組間各測(cè)量指標(biāo)的差異采用t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析各測(cè)量指標(biāo)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組之間指標(biāo)比較:病例組、對(duì)照組血清脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子水平比較，非酒精性脂肪肝組的脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素指標(biāo)的水平均高于正常對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異具有顯著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝組的脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素指標(biāo)的水平均高于正常對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異具有顯著性，P＜0.05。非酒精性脂肪肝組與酒精性脂肪肝組的各指標(biāo)水平差異不具有顯著性，P＜0.05。結(jié)果見表1。

表1 病例組和對(duì)照組各指標(biāo)比較

2.2 單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組比較:病例組內(nèi)單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組各脂肪細(xì)胞因子水平比較，非酒精性脂肪肝組中，單純性脂肪肝亞組的脂聯(lián)素水平高于脂肪性肝炎亞組，差異具有顯著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝組中，單純性脂肪肝亞組的脂聯(lián)素水平高于脂肪性肝炎亞組，差異具有顯著性，P＜0.05。結(jié)果見表2。

表2 單純性脂肪肝亞和脂肪性肝炎亞組各指標(biāo)比較

2.3 各指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性:脂聯(lián)素與抵抗素、HOMAIR具有相關(guān)性，P＜0.05。瘦素與抵抗素、HOMA-IR具有相關(guān)性，P＜0.05。內(nèi)脂素與抵抗素、HOMA-IR具有相關(guān)性，P＜0.05。結(jié)果見表3。

表3 各指標(biāo)之間關(guān)系性相關(guān)

3 討論

脂肪肝可分為酒精性和非酒精性脂肪肝兩種，NAFLD是以纖維化和炎癥為特征，屬于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪貯積和細(xì)胞變性并非過量飲酒史所致的疾病[2]。NAFLD包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化、肝癌等。據(jù)報(bào)道，肝內(nèi)脂肪過度積聚在成人中的比例約為20.0%-30.0%，其中非酒精性脂肪肝約占10%。近年來，NAFLD是肝病的研究熱點(diǎn)，呈現(xiàn)發(fā)病年齡低齡化的趨勢(shì)，且患病率高，慢性進(jìn)展。由于是隱源肝硬化的主要成因，可發(fā)展為終末期肝病，肝細(xì)胞癌的發(fā)生可能與其都有一定的相關(guān)性。研究指出2型糖尿病、高脂血癥、肥胖癥是引發(fā)NAFLD的重要危險(xiǎn)因素。

胰島素抵抗作為糖尿病、脂肪肝及心血管病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮基礎(chǔ)的作用，NAFLD病情進(jìn)展情況與胰島素抵抗水平密切相關(guān)[3]。胰島素抵抗依靠高胰島素血癥和高脂血癥在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積脂肪，形成一個(gè)胰島素抵抗與脂肪儲(chǔ)積的惡性循環(huán)。胰島素抵抗是貫穿多種代謝相關(guān)疾病的主線，其作為脂肪性肝病形成的“初次打擊”被廣泛接受。

脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)是脂肪組織所表達(dá)和分泌的多種產(chǎn)物中與胰島素抵抗關(guān)系最緊密的一個(gè)特異性細(xì)胞因子，是胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的保護(hù)因子。其可以減輕非酒精性脂肪肝患者的胰島素抵抗，抑制肝臟脂肪合成、促進(jìn)脂肪氧化分解、減輕餐后血清游離脂肪酸(FFA)的升高，增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而阻斷非酒精性脂肪肝的形成與進(jìn)展。Masc等[4]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與肝臟脂肪變性程度、炎癥和纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。各種原因造成的低脂聯(lián)素血癥或脂聯(lián)素生物活性下降都能導(dǎo)致肝臟代謝障礙甚至肝病。低脂聯(lián)素血癥是NAFLD發(fā)生的早期事件，也是導(dǎo)致肝臟脂肪蓄積甚至肝纖維化的原因。Hui等[5]認(rèn)為低脂聯(lián)素水平是NAFLD肝臟脂肪變性以及炎癥的獨(dú)立影響因素。低脂聯(lián)素水平還可能直接引起肝細(xì)胞代謝功能障礙，而導(dǎo)致肝臟炎癥及纖維化。

瘦素以結(jié)合瘦素和游離瘦素兩種形式存在。前者與可溶性瘦素受體(sOB-R)結(jié)合失去了生物學(xué)效應(yīng)，后者還具有生物學(xué)活性。sOB-R水平升高，瘦素水平就會(huì)降低[6]。瘦素可以抑制食欲，抑制脂肪合成以及促進(jìn)外周脂肪分解等一系列方式調(diào)節(jié)體脂肪的穩(wěn)定。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩組血清中瘦素水平均高于對(duì)照組，差異具有顯著性，P＜0.05。血清瘦素可預(yù)示肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度，無法預(yù)示肝臟纖維化或炎癥的嚴(yán)重度。目前不能明確瘦素抵抗機(jī)制，高瘦素水平可能不僅無法幫助肥胖患者控制體重，還可能促進(jìn)胰島素抵抗，游離脂肪酸因胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常而在肝細(xì)胞中堆積。兩組脂聯(lián)素水平均低于對(duì)照組，差異具有顯著性，P＜0.05。脂聯(lián)素分泌隨脂肪容量增大而減少，不同于其他脂肪細(xì)胞因子。脂聯(lián)素水平與HOMA-IR密切相關(guān)，可屬胰島素促泌劑，在一定程度上依賴于糖濃度。在高糖情況下促進(jìn)胰島素分泌，在低糖時(shí)抑制胰島素分泌，起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。如果脂聯(lián)素表達(dá)缺失，就會(huì)降低于肌肉中的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋-1mRNA水平，減弱由IRS-1介導(dǎo)的胰島素信號(hào)，以至于引起嚴(yán)重的HOMA-IR;而脂聯(lián)素表達(dá)增加時(shí)，可通過促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白2、解偶聯(lián)蛋白3和脂肪酸氧化酶的表達(dá)實(shí)現(xiàn)改善HOMA-IR[7]。兩組的內(nèi)脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均高于對(duì)照組，內(nèi)脂素使用葡萄糖和脂肪庫快速合成三酰甘油，導(dǎo)致存在于前脂肪細(xì)胞中的三酰甘油的富集。正常人的脂肪代謝能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)并保持平衡狀態(tài)，而出現(xiàn)HOMA-IR時(shí)，引發(fā)激素敏感性脂肪酶活躍，脂肪組織大量運(yùn)作。實(shí)驗(yàn)顯示非酒精性脂肪肝組和酒精性脂肪肝組脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均無明顯差異，而單純性脂肪肝亞組與脂肪性肝炎亞組的脂聯(lián)素水平有顯著性差異，P＜0.05。瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素有差異，但不具有顯著性。

[1]李琪，王曉峰.非酒精性脂肪肝血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗及鐵代謝的相關(guān)性[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，29(3):322-325.

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