林璐綜述，高勇義審校

(海南省人民醫(yī)院內分泌科，海南?？?70311)

追趕生長和代謝綜合征的相關性

林璐綜述，高勇義審校

(海南省人民醫(yī)院內分泌科，海南?？?70311)

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的病因、發(fā)病機制十分復雜，涉及與遺傳和環(huán)境因素相互作用有關的諸多因素。其中，腹型肥胖和胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）在代謝綜合征發(fā)病中的核心地位已得到廣泛認可。本文總結了近年臨床和科研工作中關于代謝綜合征發(fā)病機制的最新進展，以及探討追趕生長在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展中所起的作用。

代謝綜合征；腹型肥胖；胰島素抵抗；追趕生長

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)被認為是心血管疾病的多種代謝危險因素的集結，其臨床結局為心血管疾病的罹患率和病死率成倍增高。隨著肥胖人口在全球范圍的迅速增加，MS的患病率成倍上升，而這最終將會導致全球糖尿病及心血管疾病患病率及病死率的大幅上升。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準和明確的發(fā)病機制，MS的概念從誕生之日起就一直存在諸多爭議。國內外對MS的病因和發(fā)病機制，從基礎到臨床做了大量的研究工作，目前已取得了一定的共識。本文總結了近年來臨床和科研工作中關于代謝綜合征發(fā)病機制的最新進展，以及探討追趕生長在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展中所起的作用。

1 代謝綜合征概述

1.1 代謝綜合征概念和流行病學特點MS是指包括肥胖（特別是腹型肥胖）、糖耐量異?；騃R、血脂異常[包括高甘油三酯血癥、游離脂肪酸(Free fatty acids，F(xiàn)FAs)增多和低高密度脂蛋白血癥]和高血壓的集結，以及一些與其相關的臨床表現(xiàn)如多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)、動脈粥樣硬化、促炎癥狀態(tài)、氧化應激和非酒精性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。近年來，國內外一系列的MS流行病學調查顯示，MS的人群發(fā)病率正以驚人的速度上升。國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）估計全球約1/3的人口為MS(3rdInternational Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome，Nice，F(xiàn)rance，2009)。美國健康營養(yǎng)調查(The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)(2003-2006)20歲以上3 423人的調查結果顯示，近乎34%的成年人符合NCEP/ATPⅢ關于MS的診斷標準[1]。隨著年齡的增長，MS的患病率迅速上升。40～59歲群體的患病率接近20～39歲人群患病率的3倍。而60歲以上的人群，男性和女性的患病率分別升高至年輕人的4倍和6倍以上。一系列關于MS在歐洲的發(fā)病率的研究已相繼被報道。盡管所依據(jù)的診斷標準不同(包括NCEP/ATPⅢ、IDF和WHO的定義)，但綜合結果顯示，近乎1/4的歐洲居民患有MS[2]。在中國上海，一項包括3 175名16歲以上研究對象的橫斷面調查中，符合NCEP/ATPⅢ標準的MS為22.9%[3]。而MS在印度的流行率相對其他亞洲國家稍有偏高[4]。MS是心血管疾病多種危險因素的集結，患有MS的患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險是其他患者的兩倍，而發(fā)生糖尿病的風險則高達5倍[2，5]。大量證據(jù)顯示MS已成為一個全球性廣泛流行的重大社會衛(wèi)生問題。

1.2代謝綜合征的診斷標準迄今為止，國際上尚無統(tǒng)一的MS診斷標準。自1999年WHO發(fā)表了第一個MS的診斷標準，先后有多家研究機構或組織提出了不同的定義。但目前應用最廣泛的為WHO的定義(1999)[6]，美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第三次報告(ATPⅢ)的診斷標準[7]及國際糖尿病聯(lián)盟（2005）世界新標準[8]。表1列出了各家的診斷標準。各診斷標準之間的差異反映各側重點的不同，以及對MS認識的不同。盡管上述診斷標準有一些差別，但有其共同之處，即各標準均納入肥胖、血脂異常、高血壓及高血糖4個基本組成成分，說明在這方面，各家已達成共識。其次對腹型肥胖和胰島素抵抗在代謝綜合征的中心地位的意見，已得到廣泛認可。

表1 代謝綜合征診斷標準比較

1.3 代謝綜合征的發(fā)病機制當美國學者Reaven首次提出“X綜合征”的概念時，他并未將任何評價肥胖的指標納入他的描述當中；Reaven注意到臨床上許多患者同時伴有糖耐量異常、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥和高血壓等癥狀，這些危險因素共同促進了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，他認為IR是MS多種異常的共同病理基礎[9]。在隨后的幾十年研究中發(fā)現(xiàn)，除了IR外，還有其他因素如慢性促炎癥狀態(tài)和血栓傾向亦加盟MS，使得MS的范圍加以擴大和延伸。而肥胖，特別是腹型肥胖在MS發(fā)生發(fā)展中的核心作用得到了學者們的廣泛認可[10-11]。2004年AHH/NHLBI/ADA聯(lián)合會議的報告[12]將MS的發(fā)病機制歸為主要3類因素：1）肥胖和脂肪組織的疾病；2）胰島素抵抗；3）一組相關的獨立危險因素（包括肝、血管及免疫源性的各種分子）。

1.3.1 腹型肥胖肥胖是指由于遺傳和環(huán)境等因素共同作用，導致機體能量代謝失衡，熱量攝入大于消耗，過剩的能量以脂肪的形式儲存下來，導致體重增加，從而危害機體健康的一種疾病。近年來全球人口肥胖率在迅速增加，同時引發(fā)MS的患病率亦在急劇上升[4]。許多證據(jù)表明，不僅總脂量與MS相關，而且脂肪組織的局部分布與MS有關，最引人注目的是腹部脂肪堆積在MS發(fā)生發(fā)展中所起的重要作用。一些前瞻性研究提示，MS與腹部脂肪的相關程度明顯超過人體總脂量[13-14]。與皮下脂肪組織相較，腹部脂肪組織更多表現(xiàn)為一個功能高度活躍的內分泌器官，其內分泌功能與胰島素敏感性密切相關[15]。而兩者的脂肪細胞亦具有不同的組織形態(tài)學和生理功能。皮下脂肪組織的脂肪細胞體積較小，且對胰島素作用敏感，其主要功能是儲存中性脂肪（脂庫）及供給能量。脂肪組織除脂肪細胞外不含有血管基質和細胞浸潤。而內臟脂肪組織的脂肪細胞體積較大，更具有胰島素抗拒性，含有高度發(fā)達的脈管系統(tǒng)及大量炎癥細胞浸潤。由于胰島素抗拒性增高，這類體積大的脂肪細胞更易發(fā)生脂解而引起極低密度脂蛋白（Very-low-density lipoprotein，VLDL）和低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）在肝臟的合成增加，從而促使血脂異常的發(fā)生。越來越多的研究提示，脂肪組織中的炎癥細胞通過脂肪細胞因子產(chǎn)生的促炎癥作用和致血栓形成作用來調節(jié)脂肪細胞的生理功能。這些細胞因子包括瘦素、抵抗素、TNF-α、白介素6（IL-6）、C反應蛋白、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制因子1（Plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的水平，通常在肥胖個體和糖尿病患者身上出現(xiàn)增高[15-17]。然而脂肪細胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素（Adiponectin）被認為是心血管疾?。–VD）的保護因子。但在腹部脂肪組織中脂聯(lián)素水平卻處于一種相對缺乏的狀態(tài)。

1.3.2 胰島素抵抗IR的定義是正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)[18-19]。眾所周知，胰島素的生理效應很廣泛，除了能夠調節(jié)糖、脂肪和蛋白代謝，還具有促有絲分裂及細胞增殖（大劑量時）和調節(jié)內皮功能的作用。也因此使得MS在臨床上呈現(xiàn)明顯的異質性[10]。胰島素抵抗機制十分復雜，涉及多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用。除了少數(shù)是因為胰島素抗體的形成和胰島素受體基因突變，MS中胰島素抵抗的主要原因是胰島素[10]。全過程十分復雜，其中許多環(huán)節(jié)尚不清楚。目前大家主要關注于以下三個方面：⑴胰島素受體底物（Insulin receptor substrate，IRS）家族異常；⑵P13-激酶(P13K)/PKB信號通路異常；⑶葡萄糖載體蛋白(Glut)的異常。

1.3.3 其他相關的獨立危險因素除了肥胖和IR這兩個因素之外，其他相關危險因素可能在一定程度上對MS的發(fā)生發(fā)展亦產(chǎn)生一定影響。但這些相關危險因素,如血脂異常、血壓等，均受到各自獨立的基因和環(huán)境因素的調節(jié)，且它們所產(chǎn)生作用的大小還因種族不同而不同[20-21]，從而導致MS不同的臨床表現(xiàn)。

2 追趕生長

2.1 追趕生長概念1963年Leitch[22]總結提出追趕生長的概念，饑荒、飲食不當或某些引起生長發(fā)育受限的疾病如腹部疾病、腎病、生長激素缺乏、宮內生長遲緩等都可繼發(fā)出現(xiàn)追趕生長[23-24]。追趕生長(Catch-up growth)在機體主要表現(xiàn)為一過性的生長抑制后出現(xiàn)的快速生長現(xiàn)象[23]。這原本是機體從發(fā)育遲滯或生長受限的病理狀態(tài)中加速恢復的過程，是機體自我保護和代償?shù)纳頇C制。

2.2 追趕生長與代謝綜合征的相關性越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，追趕生長本身會對機體造成長期的不利影響，導致成年后MS等一系列肥胖相關代謝性疾病的發(fā)生[25-27]。在芬蘭最近的一項回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)出生時個體較小且隨后發(fā)生了追趕生長的個體，發(fā)生胰島素抵抗相關的心血管事件的風險較高[27]。這些升高的風險值與兒童期體重增長的速度密切相關而非任何年齡所達到的MS值，這一結果強調了追趕生長本身對隨后發(fā)生IR和心血管事件風險的重要作用。同樣有證據(jù)顯示，那些早產(chǎn)的個體在生命早期出現(xiàn)追趕生長同樣增加了日后發(fā)生胰島素抵抗的風險。最后，需要強調的是生命早期的追趕生長所致的發(fā)生肥胖和IR相關疾病的風險增高并不僅限于早產(chǎn)或小于胎齡兒（Small for gestational age，SGA）的人群。同樣有研究報道，在出生時體重相對較輕或身長較短的正常胎齡兒（Appropriate for gestational age，AGA），同樣可能因為輕微的宮內生長受限而在出生后出現(xiàn)追趕生長[28]。那么，我們所關注的是追趕生長是如何導致肥胖和胰島素抵抗相關疾病發(fā)生風險的增高。

3 追趕生長發(fā)生代謝綜合征的機制

3.1 發(fā)育程序化和節(jié)儉表型最為人們所接受的假說即“代謝的程序化”或“代謝印記”。該假說強調在個體生長發(fā)育的關鍵階段，食物短缺、營養(yǎng)不良或其他任何損傷都會引起機體組織結構和功能的永久性變化，而在神經(jīng)內分泌系統(tǒng)則涉及能量代謝和體重調節(jié)的改變[29-30]?！按x程序化”在用來解釋生命早期營養(yǎng)和生長模式對日后發(fā)生肥胖和相關疾病時，經(jīng)常被理解為生命早期適應性反應形成的“節(jié)儉表型”對日后的不適應。這一“節(jié)儉表型假說”(Thrifty phenotype hypothesis)最早由Baker和Hales于1992年提出[31]。該假說強調了生命早期環(huán)境因素的影響，認為胎兒在宮內對營養(yǎng)不良環(huán)境的反應和適應，引起機體的器官和組織結構、生理和代謝的一系列永久的程序性變化，這種變化對個體會產(chǎn)生終身的影響，使其在成年后易于發(fā)生IR、MS、糖尿病及心血管疾病等成年期慢性疾病。在大腦生長發(fā)育期瘦素分泌的紊亂是胎兒和新生兒發(fā)生程序性變化從而導致肥胖和MS發(fā)生的機制之一。瘦素在發(fā)育程序化中的重要性已被越來越多的實驗所證實。營養(yǎng)不良或低蛋白飲食的妊娠大鼠，出生的后代給予高脂飲食會引起幼鼠肥胖或IR的發(fā)生，但若在母鼠妊娠期間或哺乳期給予瘦素能夠避免這一現(xiàn)象的發(fā)生。生命早期瘦素水平在個體發(fā)育過程中的作用亦在臨床觀察中被證實。由于瘦素能夠進入母乳，而相較于人工喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)被發(fā)現(xiàn)能夠降低個體日后發(fā)生肥胖的風險[32-33]。此外，發(fā)生追趕生長的SGA[34]或從輕度蛋白質-能量營養(yǎng)不良中恢復的兒童[35]，其體內血清瘦素水平增高說明高瘦素血癥和瘦素抵抗可能參與追趕生長的發(fā)病機制。發(fā)生于生命早期的追趕生長，高胰島素血癥通過誘導下丘腦形態(tài)學和交感腎上腺系統(tǒng)的功能狀態(tài)的改變，從而引起日后肥胖的發(fā)生[29]。關于發(fā)生追趕生長的SGA個體糖負荷后胰島素反應增高的現(xiàn)象早已被人們報道，近期許多國家的研究相繼證實，嬰兒期較為瘦弱的個體在兒童期的追趕生長中出現(xiàn)胰島素水平的升高[36-37]。這些研究均強調，IR和高胰島素血癥的發(fā)生發(fā)展是追趕生長導致成年后一系列疾病發(fā)生的機制之一。

3.2 脂肪的追趕生長現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪的優(yōu)先或過度生長與胰島素抵抗和糖代謝紊亂之間存在密切聯(lián)系。早在30多年前就有學者發(fā)現(xiàn)，從嚴重營養(yǎng)不良中恢復的兒童在達到理想的體重升高比時，體脂含量高達25%～37%，明顯高于同期營養(yǎng)水平較好的兒童。關于脂肪的優(yōu)先追趕生長的更直接的證據(jù)來自于西班牙近期的一項追蹤研究，該研究對2～5歲的出生時為SGA的兒童運用DEXA進行追蹤觀察[38]。對相關研究數(shù)據(jù)的再分析[39]顯示從2～4.5歲，在相近的體重增長和BMI的情況下，出生時低體重的兒童與正常兒童相比較總體脂較非脂肪組織增長明顯，因而顯著提高脂肪組織/非脂肪組織之比。大約4歲時，那些低出生體重的兒童肥胖和腹型肥胖的發(fā)生率明顯高于正常出生體重者[38]。綜上，這些研究進一步強調在嬰幼兒的追趕生長中出現(xiàn)脂肪的優(yōu)先生長伴有非脂肪組織生長滯后，是其日后發(fā)生IR的誘因。芬蘭[40]和英國[41]的研究顯示，這些與糖耐量受損相關的身體組成的改變將持續(xù)至成年。在進行了年齡和BMI的匹配之后，健康老年個體中低出生體重者較正常出生體重者非脂肪組織減少3～5 kg，但脂肪組織含量和腹部脂肪堆積明顯增高。目前對上述現(xiàn)象的發(fā)生機制尚不十分清楚。有研究顯示追趕生長早期骨骼肌產(chǎn)熱抑制，骨骼肌葡萄糖攝取能力下降進而導致葡萄糖利用重新分布，骨骼肌選擇性IR，使機體節(jié)約能量優(yōu)先供應脂肪的合成[42]。無論怎樣，這些在低出生體重者不同年齡段的研究指出早期但長期持續(xù)存在的糖代謝受損和身體組成改變與追趕生長發(fā)生時脂肪組織的優(yōu)先或過度生長密切相關。

3.3 細胞損傷的積聚也有學者認為，敏感靶器官組織中細胞損傷——氧化應激增加，蛋白質周轉減少，端粒酶縮短的積聚是原因之一[43]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生追趕生長的動物模型肝臟組織存在明顯的內質網(wǎng)應激。這種細胞損傷可能是因為機體能量優(yōu)先供應細胞生長，而抗氧化應激的酶由于能量不足而表達減少，細胞尤易收到攻擊。

4 總結

流行病學和臨床研究提示發(fā)生追趕生長的嬰幼兒和兒童，在成年后易于發(fā)生IR、MS、2型糖尿病和心血管疾病等成年期慢性病。追趕生長引起這些疾病發(fā)生風險增高的發(fā)病機制尚未明了，但大量研究證據(jù)顯示追趕生長自身的動態(tài)過程是以IR的形成和脂肪組織的優(yōu)先和過度生長為特點的。本文先是總結了近年臨床和科研工作中關于代謝綜合征發(fā)病機制的最新進展，接著著眼于追趕生長這一廣泛存在于自然界的機體自我代償和保護現(xiàn)象，介紹了其與MS發(fā)病危險性的關系。追趕生長發(fā)生時脂肪的優(yōu)先生長可能是日后肥胖和胰島素抵抗相關疾病的高危因素。對胎兒生長受限（IUGR）模型的研究顯示，在出生后追趕生長時期給予合理的營養(yǎng)干預和（或）藥物干預，可以防止或減輕MS等代謝疾病的發(fā)生[44-45]。追趕生長在當今社會普遍存在，因此從這一現(xiàn)象著手研究肥胖和胰島素抵抗相關疾病并尋找干預手段為遏制全球MS等一系列成年期慢性代謝性疾病流行趨勢帶來新的希望。

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Correlation between catch-up growth and metabolic syndrome

LIN Lu,GAO Yong-yi.Department of Endocrinolo- gy,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 57031l,Hainan,CHINA

The etiology and pathogenesis of the metabolic syndrome(MS)is very complicated.The disease arises from the complex interplay of heredity and environmental risk factors.Visceral obesity and insulin resistance (IR)have been recognized as the most important pathogenic factors.This article reviews the recent progress in pathogenesis of MS,and the effects of catch-up growth on development of the MS.

Metabolic syndrome;Visceral obesity;Insulin resistance;Catch-up growth

R442.8

A

1003—6350（2013）06—0899—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.06.0384

2012-10-28）

林璐。E-mail：elainelin615@yahoo.com.cn