趙冰 時(shí)金艷 逄宇 夏輝 李強(qiáng) 歐喜超 宋媛媛 王玉峰 池俊英 趙雁林

·論 著 ·

基因芯片結(jié)核分枝桿菌耐多藥檢測(cè)在地市級(jí)實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用性評(píng)估

趙冰 時(shí)金艷 逄宇 夏輝 李強(qiáng) 歐喜超 宋媛媛 王玉峰 池俊英 趙雁林

目的 評(píng)估基因芯片耐多藥檢測(cè)利福平、異煙肼和耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）的效能，探討在地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用基因芯片的可行性。方法 對(duì)2011年1月1日至2012年3月31日在江蘇省連云港市涂片陽(yáng)性的745例患者痰標(biāo)本進(jìn)行基因芯片檢查，去除傳統(tǒng)培養(yǎng)和非結(jié)核分枝桿菌等原因的111例，以傳統(tǒng)藥敏為金標(biāo)準(zhǔn)，在634例患者中分析對(duì)利福平、異煙肼和MDR診斷的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。結(jié)果 評(píng)估結(jié)果表明基因芯片對(duì)于利福平檢測(cè)的敏感度和特異度為84.4%（65/77）和97.7%（544/557）；對(duì)于異煙肼的敏感度和特異度分別為80.9%（76/94）和97.4%（526/540）；對(duì)于MDR的敏感度和特異度分別為70.0%（42/60）和98.3% （564/574）?；蛐酒蛡鹘y(tǒng)藥敏檢測(cè)一例涂陽(yáng)患者的成本分別為165.65元和374.07元。結(jié)論 基因芯片檢測(cè)方法是一種在中國(guó)基層實(shí)驗(yàn)室值得推廣的更高效、快捷、安全，以及更符合成本-效益的耐藥結(jié)核病診斷方法。

分枝桿菌，結(jié)核； 抗藥性，多種，細(xì)菌； 寡核苷酸序列分析； 實(shí)驗(yàn)室，醫(yī)院； 評(píng)價(jià)研究

結(jié)核病仍然是全世界公共衛(wèi)生面臨的重大威脅［1］。耐多藥（同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼耐藥）結(jié)核病和艾滋病被認(rèn)為是結(jié)核病控制的最大難題。特別是在發(fā)展中國(guó)家，耐多藥結(jié)核病的疫情非常嚴(yán)重，全世界每年新發(fā)的44萬(wàn)例耐多藥結(jié)核病患者中，有約1/2的患者來(lái)自于印度和中國(guó)［2］。由于結(jié)核分枝桿菌的低生長(zhǎng)速率，傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)藥敏試驗(yàn)約需2～3個(gè)月才能獲得診斷結(jié)果，即便選用快速液體培養(yǎng)技術(shù)，也需要大約1～2個(gè)月時(shí)間獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果［3］。這就導(dǎo)致了診斷的延遲，同樣不利于對(duì)患者開(kāi)展有效的治療，并加速了耐藥結(jié)核病的傳播。因此，如何快速完成對(duì)結(jié)核病患者，特別是耐藥結(jié)核病患者的診斷是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題［4］。

基因芯片耐多藥檢測(cè)技術(shù)通過(guò)檢測(cè)標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌rpoB、katG和inhA基因的突變情況，從而判定對(duì)利福平和異煙肼的耐藥性［5］。早先文獻(xiàn)對(duì)其評(píng)價(jià)的結(jié)果表明，上述技術(shù)具有較理想的效能，其中對(duì)于臨床標(biāo)本利福平和異煙肼檢測(cè)的敏感度分別為94.6%和78.1%［5］。目前尚缺乏基因芯片技術(shù)在地市級(jí)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的數(shù)據(jù)，因此有必要在地（市）級(jí)結(jié)核病防治（簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防”）機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展評(píng)估，不僅彌補(bǔ)之前評(píng)估樣本的不足，同時(shí)為我國(guó)推廣該種技術(shù)提供理論依據(jù)。本研究目的為：在條件有限的地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估基因芯片檢測(cè)利福平和異煙肼耐藥性的效能，從而為其進(jìn)一步推廣提供數(shù)據(jù)。

材料和方法

一、研究設(shè)計(jì)

從2011年1月1日至2012年3月1日，選取江蘇省連云港市作為項(xiàng)目實(shí)施地區(qū)，連續(xù)納入了項(xiàng)目地區(qū)所轄區(qū)縣發(fā)現(xiàn)的所有涂陽(yáng)肺結(jié)核患者，每例患者要求提供2～3份痰標(biāo)本，每份標(biāo)本不少于2 ml；各區(qū)縣結(jié)防機(jī)構(gòu)在收集痰標(biāo)本3 d內(nèi)將標(biāo)本送往地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室。項(xiàng)目地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室選取同一份痰標(biāo)本同時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)和基因芯片檢測(cè)。

二、患者納入

本評(píng)估項(xiàng)目總共納入了745例涂陽(yáng)肺結(jié)核患者。在所有進(jìn)行培養(yǎng)的標(biāo)本中，有61份培養(yǎng)陰性（8.2%，61/745）和5份培養(yǎng)污染（0.7%，5/745），在進(jìn)行傳統(tǒng)藥敏和菌種鑒定過(guò)程中，有17份（2.3%，17/745）菌種鑒定結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌，此外還有12份（1.6%，12/745）標(biāo)本傳統(tǒng)藥敏結(jié)果失敗，因此最后獲得可用于分析藥敏結(jié)果者650例。在進(jìn)行芯片檢測(cè)的標(biāo)本中，分別有未檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌45例，非結(jié)核分枝桿菌15例及無(wú)法判讀結(jié)果16例，分別占總檢測(cè)標(biāo)本的6.0%、2.0%和2.1%，總計(jì)獲得可用于分析基因芯片結(jié)果者669例。綜合傳統(tǒng)藥敏結(jié)果和基因芯片結(jié)果，總計(jì)有634例患者的檢測(cè)結(jié)果可用于分析基因芯片對(duì)于耐藥的檢測(cè)性能。

三、儀器和培養(yǎng)基

北京博奧生物有限公司生產(chǎn)的基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)、結(jié)核分枝桿菌耐多藥基因芯片檢測(cè)試劑盒；珠海貝索生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的羅氏培養(yǎng)基及藥敏培養(yǎng)基。

四、實(shí)驗(yàn)室方法

地市級(jí)實(shí)驗(yàn)室使用 N-乙酰半胱氨酸和氫氧化鈉溶液（NALC-NaOH）消化一份陽(yáng)性級(jí)別較高的標(biāo)本。消化液接種于改良羅氏培養(yǎng)基中，待4～8周后刮取菌落并按照文獻(xiàn)［6］的要求進(jìn)行傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)和菌種鑒定。

吸取1.2 ml消化液于1.5 ml離心管中，在離心半徑16 cm，12 000 r/min離心15 min后，使用PBS緩沖液洗滌；并再在離心半徑16 cm，12 000 r/min離心5 min后按照公司提供的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行基因芯片操作［5］。

連云港第四人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室人員經(jīng)過(guò)國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)和認(rèn)可，并且在項(xiàng)目正式實(shí)施前進(jìn)行了為期6個(gè)月的試運(yùn)行，以保證項(xiàng)目實(shí)施人員操作的熟練度。

五、成本分析

在項(xiàng)目實(shí)施期間，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［7］，采取“要素法”進(jìn)行成本分析：收集不同檢測(cè)整個(gè)過(guò)程所有直接和間接成本，各要素包括：（1）管理費(fèi)：維持實(shí)驗(yàn)室正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基本費(fèi)用，如水、電、辦公費(fèi)、清潔、廢棄物和垃圾處理、安保等。（2）建筑費(fèi)：實(shí)驗(yàn)室建筑、改造及維修費(fèi)用。（3）設(shè)備費(fèi)：儀器設(shè)備購(gòu)買(mǎi)、維修、維護(hù)費(fèi)用。（4）人員費(fèi)：從事檢測(cè)相關(guān)人員工資、福利、津貼費(fèi)用。（5）試劑費(fèi)：檢測(cè)相關(guān)試劑費(fèi)用。（6）耗材費(fèi)：耗材及個(gè)人防護(hù)相關(guān)費(fèi)用。

六、倫理學(xué)

本研究經(jīng)過(guò)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心和美國(guó)帕斯適宜衛(wèi)生科技組織倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并且所有納入項(xiàng)目的患者須在納入項(xiàng)目前簽署知情同意書(shū)。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有原始數(shù)據(jù)在經(jīng)過(guò)國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室復(fù)核后，錄入到SPSS 15.0中作為數(shù)據(jù)庫(kù)，并用SPSS 15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)選用趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，僅當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基因芯片檢測(cè)利福平耐藥性效能分析

基因芯片能夠同時(shí)完成對(duì)結(jié)核分枝桿菌利福平和異煙肼耐藥性的檢測(cè)。對(duì)于利福平耐藥性檢測(cè)而言，在檢測(cè)的634例患者中，有609例患者的傳統(tǒng)藥敏結(jié)果與基因芯片結(jié)果一致，一致率為96.1%；其中在利福平傳統(tǒng)藥敏耐藥的77例患者中，基因芯片檢測(cè)到65例，敏感度為84.4%；在利福平表型敏感的557例中，基因芯片檢測(cè)到544例，特異度為97.7%；此外，基因芯片檢測(cè)利福平耐藥性的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為83.3%（65/78）和97.8% （544/556）（表1）。

表1 基因芯片對(duì)結(jié)核分枝桿菌利福平耐藥性診斷效能的分析（例）

二、基因芯片檢測(cè)異煙肼耐藥性的效能分析

在同時(shí)具有傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)和基因芯片檢測(cè)的634例患者中，有602例患者的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)和基因芯片檢測(cè)對(duì)異煙肼耐藥性的診斷結(jié)果相同，一致率為95.0%；其中，對(duì)于94例傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)異煙肼耐藥的患者而言，基因芯片檢測(cè)正確診斷出76例，其相應(yīng)的敏感度為80.9%；此外，在傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)異煙肼敏感的540例患者中，基因芯片檢測(cè)成功檢出526例，其檢測(cè)特異度為97.4%。在檢測(cè)的634例患者中，基因芯片檢測(cè)異煙肼耐藥性的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為84.4%（76/90）和96.7% （526/544）（表2）。

表2 基因芯片對(duì)結(jié)核分枝桿菌異煙肼耐藥性診斷效能的分析（例）

三、基因芯片檢測(cè)耐多藥結(jié)核病分析

綜合基因芯片檢測(cè)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對(duì)患者利福平和異煙肼診斷的結(jié)果，筆者統(tǒng)計(jì)了基因芯片檢測(cè)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對(duì)耐多藥結(jié)核病診斷的效果，結(jié)果如表3所示。其中，有606例（95.6%）患者基因芯片檢測(cè)與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)診斷結(jié)果一致。在傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)診斷的60例耐多藥結(jié)核病患者中，基因芯片檢測(cè)成功檢出了42例，敏感度為70.0%；在傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)診斷的574例非耐多藥結(jié)核病患者中，基因芯片檢測(cè)成功檢出了564例，特異度為98.3%。本評(píng)估結(jié)果中，基因芯片檢測(cè)耐多藥結(jié)核病患者的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為80.8%（42/52）和96.9%（564/582）。

表3 基因芯片對(duì)耐多藥結(jié)核分枝桿菌診斷效能的分析（例）

四、標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性級(jí)別對(duì)基因芯片結(jié)果影響

標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性級(jí)別（簡(jiǎn)稱(chēng)“陽(yáng)性級(jí)別”）表示標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌濃度的水平，可能對(duì)基因芯片的結(jié)果產(chǎn)生影響。為此，筆者統(tǒng)計(jì)了不同陽(yáng)性級(jí)別標(biāo)本中檢測(cè)結(jié)果為無(wú)法判讀和無(wú)分枝桿菌的比率，結(jié)果表明，隨著標(biāo)本陽(yáng)性級(jí)別的提高，無(wú)結(jié)果比率不斷降低，其中實(shí)際條數(shù)和“++++”標(biāo)本中無(wú)結(jié)果比率分別為20.5%和2.1%，標(biāo)本的陽(yáng)性級(jí)別與無(wú)結(jié)果比率呈現(xiàn)出較高的相關(guān)性（χ2=18.919，P＜0.01）（表4）。

五、基因芯片檢測(cè)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)成本分析

使用基因芯片檢測(cè)完成1例涂陽(yáng)患者的成本為165.65元，而使用傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)完成1例的成本為374.07元，傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)檢測(cè)成本為基因芯片的2.26倍。其中基因芯片檢測(cè)成本中試劑費(fèi)最高，占總成本的56.5%，其次為耗材費(fèi)和管理費(fèi)，分別占總成本的17.8%和17.1%。在傳統(tǒng)藥敏檢測(cè)成本中，試劑費(fèi)、管理費(fèi)和耗材費(fèi)在總成本中所占比重較高，分別占36.9%，24.1%和22.2%（表5）。

表4 標(biāo)本陽(yáng)性級(jí)別對(duì)基因芯片檢測(cè)結(jié)果的影響

表5 基因芯片檢測(cè)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)成本比較 （元，人民幣）

討 論

一、基因芯片診斷耐藥結(jié)核病的效能評(píng)價(jià)

基因芯片耐多藥檢測(cè)試劑盒是一種可以應(yīng)用于結(jié)核分枝桿菌耐藥性檢測(cè)的方法，特別是它可以直接應(yīng)用于痰及其他臨床標(biāo)本的檢測(cè)［5］。但是，到目前為止，罕有關(guān)于其在地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室基于臨床痰標(biāo)本的大規(guī)模評(píng)估，特別是在耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)進(jìn)行的評(píng)估［9］。近期一項(xiàng)在地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室對(duì)基因芯片的評(píng)估結(jié)果表明，其檢測(cè)利福平耐藥性的敏感度和特異度分別為90.5%～91.2%和91.5%～98.4%；檢測(cè)異煙肼耐藥性的敏感度和特異度分別為69.0%～92.6%和87.0%～93.7%［7］。本研究結(jié)果與其結(jié)果比較接近，暗示在中國(guó)基層實(shí)驗(yàn)室中，這種檢測(cè)方法在檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性時(shí)具有較好的敏感度和特異度。

二、基因芯片與同類(lèi)檢測(cè)方法的比較

基因芯片和線性探針技術(shù)同屬于利用反向雜交檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌耐藥相關(guān)基因的檢測(cè)技術(shù)，因此，從理論上講兩者具有較類(lèi)似的性能。先前研究中對(duì)線性探針技術(shù)進(jìn)行了大量的評(píng)估，一篇 Meta分析結(jié)果表明［10］，線性探針檢測(cè)利福平的總敏感度和特異度分別為98.4%和98.9%，異煙肼為88.7%和99.2%，均高于本研究中的結(jié)果。而另一篇在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的對(duì)線性探針的評(píng)估結(jié)果與本研究結(jié)果相似［11］。導(dǎo)致這種差異的主要原因可能包括以下幾方面：首先，用于Meta分析的評(píng)估結(jié)果均源自于較高級(jí)別參比實(shí)驗(yàn)室，而本研究中的實(shí)驗(yàn)室均為基層地（市）級(jí)實(shí)驗(yàn)室，因此，實(shí)驗(yàn)室條件的限制以及實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的不足可能影響評(píng)估結(jié)果；其次，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)大量檢測(cè)樣品中基因型和表型結(jié)果不一致的情況，這可能與本評(píng)估中選用固體藥敏試驗(yàn)，而非之前文獻(xiàn)主要采用的更敏感的液體藥敏試驗(yàn)有一定關(guān)系。

三、基因芯片診斷耐藥結(jié)核病的優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)藥敏方法相比，基因芯片具有諸多優(yōu)點(diǎn)。首先，基因芯片檢測(cè)更快捷，能夠在6 h內(nèi)完成整個(gè)檢測(cè)過(guò)程，因此可以為臨床制定有效的化療方案節(jié)省時(shí)間；其次，本方法是基于結(jié)核分枝桿菌核酸的檢測(cè)，而非針對(duì)大量結(jié)核分枝桿菌的操作，因此，基因芯片比傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)更安全；再次，基因芯片的通量較高，可以節(jié)省實(shí)驗(yàn)室工作人員的時(shí)間。

四、標(biāo)本陽(yáng)性級(jí)別對(duì)基因芯片結(jié)果的影響分析

痰標(biāo)本的陽(yáng)性級(jí)別是表明痰標(biāo)本中分枝桿菌含量的一個(gè)有效指標(biāo)，由于基因芯片檢測(cè)方法基于對(duì)標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌相關(guān)耐藥基因的擴(kuò)增，因此不同陽(yáng)性級(jí)別的標(biāo)本可能對(duì)其結(jié)果產(chǎn)生影響，本研究發(fā)現(xiàn)隨著陽(yáng)性級(jí)別不斷提高，無(wú)結(jié)果比例顯著降低，特別是在“實(shí)際條數(shù)”樣本中，無(wú)結(jié)果比率高達(dá)20.5%，這也就暗示大家基因芯片檢測(cè)對(duì)于實(shí)際條數(shù)級(jí)別標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果可能在實(shí)際臨床使用過(guò)程中需要慎重考慮。同時(shí)筆者也在部分高陽(yáng)性級(jí)別的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)無(wú)檢測(cè)結(jié)果的情況，其中陽(yáng)性級(jí)別為“++++”的標(biāo)本中檢測(cè)無(wú)結(jié)果比率為2.1%，這主要可能是由于部分標(biāo)本為血痰或干酪樣痰，其中蛋白含量較高，可抑制基因芯片的擴(kuò)增反應(yīng)，從而影響了結(jié)果的可讀性。然而，標(biāo)本的陽(yáng)性級(jí)別對(duì)診斷結(jié)果的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值方面影響不大，表明基因芯片檢測(cè)所獲得結(jié)果具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究評(píng)估結(jié)果表明，在基層實(shí)驗(yàn)室中基因芯片檢測(cè)對(duì)于利福平和異煙肼耐藥性診斷方面具有較高的敏感度和特異度，并且成本更低，是一種值得在中國(guó)基層實(shí)驗(yàn)室推廣的更高效、更快捷、更安全，以及更符合成本-效益的耐藥結(jié)核病的診斷方法。

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Evaluation of genechip in detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in the prefectural-level laborato-ry

ZHAO Bing*，SHI Jin-yan*，PANG Yu，XIA Hui，LI Qiang，OU Xi-chao，SONG Yuan-yuan，WANG Yufeng，CHI Jun-ying，ZHAO Yan-lin.*National Center for Tuberculosis Control and Prevention，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China

ZHAO Yan-lin，Email：zhaoyanlin@chinatb.org

Objective To evaluate the performance of genechip in detecting rifampicin resistant，isoniazid resistant and multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB），and to analyze the feasibility of genechip application in the prefectural-level TB laboratory.Methods The sputum samples collected from 745 smear positive TB patients detected in Lianyungang city from January 1st 2011 to March 31st 2012 were applied by both genechip and conventional drug susceptibility testing（DST）.Out of 745 TB patients，111 were excluded due to negative culture result and non-tuberculous Mycobacteria.The conventional DST results were served as the gold standard，the sensitivity，specificity，positive predictive value（PPV）and negative predictive value（NPV）were analyzed among 634 TB patients.Results The results showed that the sensitivity and specificity of genechip were 84.4%（65/77）and 97.7%（544/557）for rifampicin resistance，80.9%（76/94）and 97.4%（526/540）for isoniazid resistance and 70.0%（42/60）and 98.3%（564/574）for MDR respectively.The costs of genechip and conventional DST for detecting one smear positive TB patient were 165.65 yuan and 374.07 yuan，respectively.Conclusion Genechip is a more effectient，rapid，safer and more cost-effective diagnosis tool for drug-resistant tuberculosis in Chinese primary laboratories.

Mycobacterium tuberculosis； Drug resistance，multiple； Oligonucleotide array sequence analysis； Laboratories，hospital； Evaluation studies

2013-07-08）

（本文編輯：薛愛(ài)華）

中國(guó)衛(wèi)生部與比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)結(jié)核病防治項(xiàng)目（2009-04-01）

102206北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心（趙冰、逄宇、夏輝、李強(qiáng)、歐喜超、宋媛媛、王玉峰、池俊英、趙雁林）；連云港市第四人民醫(yī)院（時(shí)金艷）

趙雁林，Email：zhaoyanlin@chinatb.org

注：趙冰和時(shí)金艷為并列第一作者