西安消防支隊衛(wèi)生隊 （西安710068） 董 娜 牛抒宇

膝骨關節(jié)炎（Osteoart hritis，OA）傳統(tǒng)采用非甾體類抗炎藥治療和手術治療，研究證實手術治療對術后近期有一定的療效，但遠期效果則不能肯定，非甾體類抗炎藥療效較好，但胃腸副作用較大，且因膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者常同時需要服用低劑量的阿司匹林［1］，而非甾體類抗炎藥并不推薦與阿司匹林聯(lián)用，因此具有明顯的局限性。而塞來昔布（西樂葆）是特異性環(huán)氧化酶（COX－2）抑制劑，在對關節(jié)炎具有良好治療作用的同時還可顯著減少胃腸道等不良反應［2～4］。考慮到長期持續(xù)用藥可能帶來的不良事件風險，有研究者建議間斷給藥，僅于OA急性發(fā)作時每天服藥。但對于兩種給藥方案的安全性及有效性目前在世界范圍內尚存在爭議［5，6］。因此，我院對2011年3月～2012年12月收治的骨關節(jié)炎患者進行了持續(xù)或間斷口服塞來昔布（西樂葆）的治療比較，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2011年3月～2012年2月期間我院收洽的膝骨關節(jié)炎確診患者116例，均通過典型X線征象及關節(jié)局部腫脹、壓痛等檢查，排除其他肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。男51例，女65例，年齡35～80歲，平均年齡57．3歲，平均病程4．5年。全部患者治療前無活動性或復發(fā)性潰瘍病史和同類藥物過敏史，6個月內未進行膝關節(jié)手術或其它介入性治療?；颊咴谶^去的1個月里正在使用非甾體抗炎藥物。

2 研究方法 在停用非甾體類抗炎藥物2周的觀察期內，觀察到至少有一次OA復發(fā)，經過給予每日口服塞來昔布200 mg病情緩解，并且在2周內未再次復發(fā)的患者入選本研究。

本研究采用隨機雙盲方式，將入選患者隨機分為持續(xù)服用組和間斷服用組，兩組患者的性別、年齡、病程、臨床分期等資料均無明顯差異（P＞0．05），具有可比性。每組患者在20周的臨床治療中，每日服用A瓶中藥物1片，當OA復發(fā)時電話聯(lián)系研究醫(yī)生，經確認后醫(yī)囑每日加服B瓶中藥物1片。持續(xù)服用組給予A瓶藥物為塞來昔布（200 mg/d），B瓶藥物為安慰劑；間斷服用組給予A瓶藥物為安慰劑，B瓶藥物為塞來昔布（200 mg/d）。塞來昔布（西樂葆）由輝瑞制藥有限公司提供。

3 關節(jié)炎評估指標

3．1 疼痛程度評估：關節(jié)炎疼痛評定采用視覺模擬評分法（VAS）。

3．2 療效判斷標準：主要評估終點為每個患者的平均每月OA復發(fā)次數(shù)。次要評估終點為疼痛程度評分。對休息痛、壓痛、腫脹及活動時疼痛四項指標進觀察統(tǒng)計有效率（顯效加有效例數(shù)占總例數(shù)百分比）。

3．3 安全性評價評價：通過病人自述、體格檢查、實驗室檢驗確認不良事件。

4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS12．0軟件進行統(tǒng)計學處理和分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

入選患者116例，27例（23．3%）未能完成20周的治療期。其中，失訪患者5例（4．3%），因治療無效退出研究的患者12例（10．3%），因不良事件退出研究的患者10例（8．6%）。

1 治療前后關節(jié)炎疼痛VAS值的評估：兩組患者經塞來昔布治療后VAS均有明顯改善，兩組間無顯著性差異（P＞0．05），見表1。

表1 治療前后膝關節(jié)炎疼痛VAS值比較（）

表1 治療前后膝關節(jié)炎疼痛VAS值比較（）

組 別 n 治療前 治療后持續(xù)服用組50 6．75±1．63 1．27±1．47間斷服用組51 6．63±1．57 1．34±1．34

2 有效率比較：因治療無效退出研究的患者記為無效，其余未完成20周研究的患者不納入統(tǒng)計。持續(xù)服用組有效率為90．9%，間斷服用組有效率為87．9%，無顯著性差異（P＞0．05）。

3 OA復發(fā)次數(shù)比較：對完成20周研究的89例患者進行統(tǒng)計，持續(xù)服用組平均每月OA復發(fā)次數(shù)為0．49，間斷服用組平均每月OA復發(fā)次數(shù)為0．87，持續(xù)服用組比間斷服用組OA復發(fā)次數(shù)減少43．7%，具有顯著性差異（P＜0．01）。

4 安全性研究：不良反應發(fā)生率在兩組間無顯著性差異，持續(xù)服用組為32．8%，間斷服用組為30．8%。在兩組中，頭痛都是發(fā)生率最高的不良反應，其次是胃腸道相關不良反應，研究過程中未發(fā)生嚴重不良事件，見表2。

表2 兩組不良反應比較（%）

討 論

膝骨關節(jié)炎的病理基礎是關節(jié)透明軟骨的退行性和相應滑膜的炎性病變［7］所引起的慢性病理過程，同時累及骨、滑膜及關節(jié)周圍支架結構［8］。隨著年齡的增長病理變化漸漸加重，極大限制患者的運動功能，影響患者生活質量。有研究報道［9，10］，祖國傳統(tǒng)中藥中采用獨活寄生湯加減內服外用，以及骨炎消顆粒內服配合透明質酸鈉注射液等治療膝骨關節(jié)炎可收到良好療效。近年來，塞來昔布在臨床上的廣泛應用極大地緩解了患者膝骨關節(jié)炎的癥狀，提高了患者生活質量。但是，對于塞來昔布的最佳給藥方案，目前仍然是值得研究的重要問題。

本研究通過對116例膝骨關節(jié)炎患者隨機分組進行比較研究，持續(xù)服用塞來昔布組的OA復發(fā)次數(shù)（平均0．49次/月）要明顯少于間斷服用組（平均0．87次/月），OA復發(fā)次數(shù)減少43．7%。提示我們塞來昔布持續(xù)服用能夠更好地控制OA復發(fā)，減輕患者痛苦，這一結論與Vibeke Strand等學者報道的結果能夠相互印證。同時，持續(xù)服用和間斷服用塞來昔布均能有效控制每次OA復發(fā)時的疼痛，服用塞來昔布治療后，兩組VAS評分與治療前相比，均有顯著性差異。兩組治療有效率分別為：持續(xù)服用組90．9%，間斷服用組87．9%，進一步肯定了塞來昔布應用于膝骨關節(jié)炎的良好療效，與之前大量研究資料的結果相一致。但是兩組間的VAS評分及有效率并沒有顯著差異，而在Vibeke Strand等學者報道的結果中，通過0－10數(shù)字分級法（NRS），患者整體評價（PGA）評估及醫(yī)生整體評價（MDGA），結果都顯示，持續(xù)服用組患者體驗要優(yōu)于間斷服用組。這可能與選擇的評估方法差異有關，也可能與患者的配合程度有關。選擇更全面可靠的疼痛評估方法是未來的研究工作中應該考慮的重要內容。

本研究結果統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)持續(xù)服用塞來昔布組與間斷服用組相比，不良事件發(fā)生率及程度無顯著差異，不良事件類型主要為頭痛及消化道相關不良事件，停藥或經治療后患者均好轉，整個研究過程中未發(fā)生嚴重不良事件。進一步肯定了塞來昔布應用的安全性，同時證明持續(xù)服用塞來昔布并不會更易導致不良事件發(fā)生。綜合持續(xù)服用組能夠更有效控制OA復發(fā)的結論，塞來昔布應用于OA治療時，應考慮優(yōu)選持續(xù)給藥方案。

［1］Strand V．Are COX－2 inhibitors preferable to non－selective non－steroidal anti－inflammatory drugs in patients with risk of car diovascular events taking low－dose aspirin［J］．Lancet，2007，370：2138－51．

［2］Deeks JJ，Smith LA，Bradley MD．Efficacy，tolerability，and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treat ment of osteoarthritis and rheu matoid art hritis：systematic review of rando mized controlled trials［J］BMJ，2002，325：619－26．

［3］Moore RA，Derry S，Makinson GT，et al．Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis：systematic review and meta－analysis of infor mation fro m co mpany clinical trial reports［J］．Art hritis Res Ther，2005，7：R644－R665．

［4］徐思越，賀西京，李浩鵬，等．塞來昔布治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的臨床效果及安全性觀察［J］．陜西醫(yī)學雜志 ，2003，32：1118－20．

［5］Strand V．Treat ment of osteoarthritis with continuous versus inter mittent celecoxib［J］．J Rheu matol，2011，38（12）：2625－34．

［6］Luyten FP，Geusens P，Malaise M，et al．A prospective rando mised multicentre study co mparing continuous and inter mittent treat ment wit h celecoxib in patients wit h osteoarthritis of the knee or hip ［J］．Ann Rheum Dis，2007，66：99－106．

［7］吳海山．老年性退變膝臨床分級［J］．中華老年醫(yī)學雜志，1994，6：332．

［8］翁習生．任玉珠．骨性關節(jié)炎病因研究進展［J］．中華骨科雜志，1996，16：60．

［9］李振榮，呂長青．獨活寄生湯加減內服外用治療膝骨關節(jié)炎36例［J］．陜西中醫(yī)，2011，32（9）：1168－1169．

［10］楊開洋，楊 崢，張曉霞．骨炎消顆粒內服配合透明質酸鈉注射液治療膝骨關節(jié)炎80例［J］．陜西中醫(yī)，2011，32（9）：1165－1167．