蒲繪華 王洪源 *

（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191）

卡培他濱治療腫瘤引起手足綜合征的Meta分析

蒲繪華 王洪源 *

（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191）

目的 對(duì)卡培他濱治療腫瘤引起手足綜合征的系統(tǒng)綜述，評(píng)估卡培他濱引起手足綜合征的發(fā)生情況。方法 根據(jù)關(guān)鍵詞檢索出文獻(xiàn)共 689 篇，納入 21 篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 針對(duì)手足綜合征，以相對(duì)危險(xiǎn)度 LnRR 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，與對(duì)照組相比，不同給藥方案的卡培他濱引起手足綜合征的風(fēng)險(xiǎn)不同，以 RD 為分析指標(biāo)與 LnRR 得到的結(jié)果相同。結(jié)論 與對(duì)照組相比，Meta 分析結(jié)果顯示卡培他濱不同給藥方案發(fā)生手足綜合征的風(fēng)險(xiǎn)不同。

卡培他濱或希羅達(dá)；手足綜合征或掌跖紅斑樣變手足皮膚反應(yīng)

臨床常用的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物有5-氟尿嘧啶（5-FU），其通過(guò)靜脈滴注或動(dòng)脈灌注給藥，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道毒性和骨髓抑制及注射部位的局部刺激性[1]，卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶類藥物，主要不良反應(yīng)為惡心，嘔吐，腹瀉，手足綜合征（HFS），口腔炎等，HFS雖不會(huì)危及生命，但易導(dǎo)致停藥或減量[2]，妨礙化療正常進(jìn)行，影響患者的生活質(zhì)量[3]。國(guó)內(nèi)外已有卡培他濱引起HFS的相關(guān)報(bào)道和防治研究，但沒(méi)有對(duì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行正式評(píng)估，因此進(jìn)行本研究，以確定卡培他濱相關(guān)的HFS的發(fā)生情況，為臨床和科研提供參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)[（1995～2012），檢索式：（Capecitabin OR Xeloda OR Xelodar） AND （Hand Foot Syndrome OR Palmar Plantar Erythrodysesthesia Syndrome or Hand Foot Skin Reaction），Cochrane圖書館，CNKI，CBMDisc，萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。采用1995年至2012年6月的文獻(xiàn)。對(duì)已檢索文獻(xiàn)的參考目錄進(jìn)行回顧，以獲取更多文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①卡培他濱單藥或聯(lián)合其他化療/靶向治療為其中一個(gè)治療組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，5-FU單藥或5-FU聯(lián)合其他化療為對(duì)照組，并有足夠的安全性數(shù)據(jù)；②適應(yīng)證為腫瘤；③數(shù)據(jù)報(bào)告包括治療組及對(duì)照組例數(shù)；④給藥方案包括治療藥物，劑量及治療周期；⑤有終點(diǎn)觀察結(jié)果：HFS的發(fā)生例數(shù)或百分比。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，保留總報(bào)告，排除分報(bào)告；連續(xù)發(fā)表的文獻(xiàn)，保留末次發(fā)表的文獻(xiàn)；②排除卡培他濱聯(lián)合其他氟尿嘧啶類藥物或聯(lián)合其他已證實(shí)易導(dǎo)致HFS的藥物（多柔比星，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春瑞濱和多西他賽）或聯(lián)合其他已證實(shí)易導(dǎo)致手足皮膚反應(yīng)的藥物（索拉非尼和舒尼替尼）的文獻(xiàn)；③排除治療期間針對(duì)HFS進(jìn)行干預(yù)的文獻(xiàn)，如涂抹尿素霜等；④排除聯(lián)合放療，免疫治療，中醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用改良后的Jadad評(píng)價(jià)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用質(zhì)量指數(shù)（Quality Index，又稱Downs & Black清單）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。摘錄內(nèi)容包括：給藥方案，給藥時(shí)間和腫瘤類型，受試者中位年齡，體能狀況評(píng)分，HFS發(fā)生例數(shù)或發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

用STATA 12.0完成統(tǒng)計(jì)分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為Meta分析的效應(yīng)指標(biāo)。①計(jì)算各研究的效應(yīng)值，效應(yīng)值的方差及權(quán)重；②采用DerSimonian and Laird法對(duì)效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗(yàn)；③根據(jù)齊性檢驗(yàn)的結(jié)果，不存在異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型；如存在異質(zhì)性，探討異質(zhì)性來(lái)源：以腫瘤類型和給藥方案為指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，以患者中位年齡，區(qū)域，腫瘤類型，給藥方案和治療時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行Meta回歸；如仍無(wú)法解決異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型。④采用Begg’s test 和繪制漏斗圖的方法考察發(fā)表偏性；⑤當(dāng)存在發(fā)表偏性時(shí)采用Trim and Fill法對(duì)合并效應(yīng)值進(jìn)行估計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)概況

共檢索到689篇，初篩出41篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文精讀，按照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除不合格文獻(xiàn)14篇，最終納入meta分析的共21篇文獻(xiàn)，包括18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，見(jiàn)表1。

2.2 數(shù)據(jù)分析

2.2.1 效應(yīng)值齊性檢驗(yàn)

計(jì)算效應(yīng)值LnRR，效應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)誤和權(quán)重，經(jīng)齊性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)χ2=107.38，P＜0.001，存在異質(zhì)性。按腫瘤類型，分乳腺癌組，結(jié)直腸癌組和胃癌組，齊性檢驗(yàn)結(jié)果分別為χ2=0.80，P=0.671； χ2=78.26，P＜0.001；χ2=2.81，P=0.422；結(jié)直腸癌組P＜0.05，仍存在異質(zhì)性；按給藥方案，分為單藥和聯(lián)合方案組，結(jié)果分別為χ2＝10.66，P＝0.059和χ2＝29.26，P＝0.010；聯(lián)合方案組P＜0.05，仍存在異質(zhì)性。

表1 納入Meta分析的文獻(xiàn)特征

2.2.2 合并效應(yīng)值

腫瘤類型分組時(shí)方差不齊，仍存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。胃癌組LnRR為10.586，95% CI（4.553，24.615）；結(jié)直腸癌組LnRR為3.364，95%CI（2.458，4.605）；乳腺癌組LnRR為20.603，95%CI（8.660，49.015）。經(jīng)u檢驗(yàn)，三組P值均＜0.05，說(shuō)明卡培他濱治療胃癌，結(jié)直腸癌或乳腺癌時(shí)引起HFS的發(fā)生率與對(duì)照組的差異有顯著性。

給藥方案分組時(shí)方差不齊，仍存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，卡培他濱聯(lián)合方案LnRR為2.949，95% CI（2.309，3.765）；單藥方案LnRR為8.919，95%CI（5.542，14.353）。經(jīng)u檢驗(yàn)，兩組P均＜0.05，說(shuō)明卡培他濱采用聯(lián)合或單藥方案引起HFS的發(fā)生率與對(duì)照組的差異有顯著性。

發(fā)表偏性檢驗(yàn)，繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性較好，并采用Begg’s檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行出版偏性的檢驗(yàn)，Z＝1.54（continuity corrected），Pr＞|z|＝0.124 （continuity corrected），說(shuō)明收集的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏性，見(jiàn)圖1。

圖1 卡培他濱治療腫瘤引起手足綜合征的漏斗圖

2.2.3 Meta回歸的分析結(jié)果

以效應(yīng)值LnRR為因變量，將患者中位年齡，區(qū)域，腫瘤類型，給藥方案和給藥時(shí)間拆分為啞變量進(jìn)行Meta回歸，在不同患者中位年齡，不同腫瘤類型和不同給藥時(shí)間，卡培他濱治療腫瘤引起HFS的LnRR在各組之間，差異無(wú)顯著性，P值分別為：0.597，0.708和0.383，均＞0.05；在不同給藥方案之間，與對(duì)照組相比較，卡培他濱引起HFS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同（P=0.002）。

3 討 論

因卡培他濱最早于1998年上市，故檢索采用上市前3年至今的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索較全面；分析評(píng)價(jià)的指標(biāo)是不良反應(yīng)，但不是最被關(guān)注的致命不良反應(yīng)，被隱蔽的機(jī)會(huì)少。本研究?jī)H針對(duì)中文及英文文獻(xiàn)，非英語(yǔ)及非中文文獻(xiàn)未收錄可能造成因收錄不全引起的結(jié)果偏倚；本研究針對(duì)腫瘤的治療涉及一線，二線，新輔助和輔助治療多種情況，腫瘤的類型也較多，各組合缺乏一定數(shù)量的原始文獻(xiàn)，無(wú)法進(jìn)行細(xì)分；本研究從試驗(yàn)所在區(qū)域進(jìn)行分析，但納入的亞洲區(qū)域的文獻(xiàn)均來(lái)自中國(guó)，且僅有3篇，數(shù)量有限，因此不同區(qū)域?qū)ㄅ嗨麨I引起HFS的風(fēng)險(xiǎn)是否有顯著差異，有待于進(jìn)一步的研究。

4 結(jié) 論

不同給藥方案發(fā)生HFS的風(fēng)險(xiǎn)不同。

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Capecitabine-Induced Hand Foot Syndrome: A Meta-analysis

PU Hui-hua, WANG Hong-yuan (Peking University School of Public Health, Beijing 100191, China)

ObjectiveThe purpose of the study was to conduct a Meta-analysis to focus on hand-foot syndrome (HFS) for Capecitabine in treatments of cancers.MethodsA comprehensive literature search identified 689 articles published from 1995 to 2012 with key words. Total 21 eligible articles entered the meta-analysis.ResultThe risks of HFS induced by capecitabine in different treatment regimens were different.The result by RD was the’ same. Among different tumors,median ages and treatment duration,HFS induced by capecitabine was not significantly different.ConclusionCompared with controlled arm,different capecitabine containing regimens had different potential to induce HFS.

Capecitabine OR Xeloda OR Xelodar; Hand Foot Syndrome OR Palmar Plantar Erythrodysesthesia Syndrome or Hand Foot Skin Reaction

R73

：B

：1671-8194（2013）05-0031-03

*通訊作者：