余帆 韓聚方 鈕含春

【摘 要】成人斯蒂爾病臨床誤診漏診率較高。本文對目前較常用的診斷標準、鑒別診斷及治療方法做一總結(jié)分析，以期提高臨床確診率及規(guī)范化治療。

【關(guān)鍵詞】 成人斯蒂爾??；診斷；鑒別診斷；治療；綜述

成人斯蒂爾?。╝dult's onset still disease，AOSD）

是一組發(fā)病原因、發(fā)病機制不明確的自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為高熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹，體格檢查可見肝脾淋巴結(jié)腫大，可伴有白細胞（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）升高等化驗檢查異常。由于本病缺乏特異性檢查結(jié)果，因此臨床誤診漏診率較高。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是目前治療本病的主要藥物，但是部分患者常規(guī)藥物治療效果不理想，病情難以控制。為了提高臨床確診率，探討本病的規(guī)范化治療，本文對目前成人斯蒂爾病臨床診斷和治療的研究進展綜述如下。

1 診斷標準

目前，國內(nèi)大多數(shù)研究主要采用1992年Yamaguchi診斷標準（日本標準），參考1987年Reginato診斷標準（ARA標準）以及1987年Cush診斷標準。雖然有Calabro診斷標準、Goldman診斷標準和Kahn診斷標準，但是由于在國內(nèi)外的研究顯示出相對較高的漏診率和誤診率，故目前使用較少。趙綿松等[1]對140例AOSD患者回顧性隊列研究后認為，6種標準中診斷特異性以ARA標準最高，可達100%（敏感度57.90%），診斷的敏感性和特異性以日本標準最高（敏感度86.50%，特異度87.90%）。部分學者提出可以將日本標準作為初診標準，ARA標準作為確診標準。但是這兩種標準均存在排除性診斷所以確診周期較長，容易造成醫(yī)療資源的浪費。

Fautrel Bruno等2002年提出一種新的診斷標準（Bruno本人驗證為敏感度80.60%，特異度98.50%）。Bruno診斷標準（部分文獻也稱之為Fautrel診斷標準）省略了日本標準的排除性診斷，操作起來較為容易。Bruno對本病的皮疹劃分為典型皮疹和不典型皮疹。典型皮疹為橙色、肉色、淡紅色的斑丘疹，通常不癢；多與發(fā)熱相伴，而呈一過性；機械刺激可誘發(fā)（Koebners Phenomenon）。不典型的皮疹可以是固定的、瘙癢性的、慢性蕁麻疹樣的皮損。Bruno將咽炎作為主要指標是有臨床依據(jù)的，葉玉津等[2]對于112例AOSD患者的臨床分析中提到咽痛可占69%，其他若干國內(nèi)較大樣本研究均提示本病咽痛可占到70%左右。李玲等[3]對48例AOSD患者經(jīng)過排除診斷確診的患者進行回顧性分析，對Bruno標準進行了驗證，結(jié)果47例在病初可診斷，1例半年后確診為SLE。但是目前多數(shù)學者認為AOSD尚不能省略排除性診斷，特別是以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的患者。

現(xiàn)將較常用的3種診斷標準以及Bruno診斷標準匯總?cè)缦隆?/p>

1.1 日本標準 主要條件：①發(fā)熱≥39 ℃并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)2周以上；③特異皮疹；④WBC≥15×109·L-1。次要條件：①咽痛；②淋巴結(jié)或者脾腫大；③肝功能異常；④RF和ANA陰性。此標準需要排除感染性疾病、惡性腫瘤和其他風濕性疾病。符合上述5項或者更多的條件（至少滿足兩項主要條件）方可確診。

1.2 Cush 標準 必要條件：①發(fā)熱≥39℃；②關(guān)節(jié)疼痛，或者關(guān)節(jié)炎；③RF<1∶80；④ANA<

1∶100。另外需要具備以下4項中的2項：①皮疹；②血白細胞≥15×109·L-1；③胸膜炎或者心包炎；④肝腫大或者脾腫大或者淋巴結(jié)腫大。

1.3 ARA標準 主要條件：①持續(xù)或間斷發(fā)熱；②易消失的橙紅色皮疹或者斑丘疹；③多或者少關(guān)節(jié)炎；④白細胞或者中性粒細胞增加。次要條件：①咽痛；②肝功能損傷；③淋巴結(jié)腫大；④肝脾腫大；⑤其他器官受累。4項主要條件均具備即可確診。疑診：需具備發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎1項主要條件，1項以上次要條件。同時排除感染性疾病腫瘤及其他風濕性疾病。

1.4 Bruno標準（Fautrel標準） 主要標準：①峰熱≥39 ℃；②關(guān)節(jié)痛；③一過性紅斑；④咽炎；⑤多核白細胞比例≥80%；⑥糖化鐵蛋白≤20%。次要標準：①斑丘疹；②WBC≥10×109·L-1。符合上述主要標準4條或者4條以上，或者符合3條主要標準并且符合2條次要標準即可診斷。

2 鑒別診斷

由于目前對于省略排除診斷還存在爭議，因此，特別是對于不能通過較為常見的檢查明確的疾病，鑒別診斷十分重要。李紅霞等[4]在對235例AOSD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，81.30%的患者發(fā)熱為首發(fā)癥狀，近幾年多個100例以上的較大樣本研究都支持本病首發(fā)癥狀以發(fā)熱為主（80%以上）。其中69%～100%的患者體溫可> 39 ℃，弛張熱可占到80%～100%。而Knockaert等[5]對不明原因發(fā)熱（fever of unkonw origin，F(xiàn)UO）研究發(fā)現(xiàn)AOSD占5%左右，這意味著AOSD應當從FUO角度進行鑒別診斷。

1999年全國發(fā)熱性疾病學術(shù)研討會上對FUO的定義是：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫持續(xù)在38.5 ℃

以上，經(jīng)過詳細的詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍然不能確診者[6]，F(xiàn)UO主要包括感染性疾病、非感染性疾病。

在感染性疾病中首先要排除感染性疾病，特別是引起FUO最常見的細菌感染——結(jié)核桿菌感染，以及引起FUO的最常見的病毒感染——巨細胞病毒感染（cytomegalovirus，CMV），CMV引起的感染也可以有發(fā)熱、咽痛、肝脾淋巴結(jié)腫大。這也與非洲淋巴瘤病毒（EBV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的癥狀相似。但是持續(xù)發(fā)熱還是要考慮CMV感染，CMV有反應性淋巴細胞增多，和一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，通過特異抗體（CMV-IgM）和血清中分離出來病毒可以和AOSD相鑒別。真菌感染在FUO中所占比例不高，但是，近年來隨著免疫抑制劑的使用和HIV的增多有上升趨勢，因此，特別是應用了免疫抑制藥物的AOSD患者要鑒別本病引起的發(fā)熱和真菌感染引起的發(fā)熱。

在非感染性因素引起的FUO中，主要包括腫瘤類疾病、風濕類疾病和其他原因（比如藥物熱）。在腫瘤性疾病中引起FUO中，主要包括白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病?？梢酝ㄟ^骨髓活檢或者淋巴結(jié)活檢與AOSD鑒別診斷。風濕類疾病中AOSD要和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、白塞氏病等結(jié)締組織病、血管炎以及血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病相互鑒別。

近年來，又有許多新認識的發(fā)熱性疾病，進一步增加了AOSD鑒別診斷的難度。如Schnitzler綜合征[7]，表現(xiàn)為慢性蕁麻疹樣皮疹伴IgM型M蛋白，有間歇性發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛或骨痛（X線可有骨硬化），肝脾淋巴結(jié)腫大，也存在白細胞、紅細胞沉降率的增高，本病15%在20年中可演變?yōu)榱馨拖到y(tǒng)腫瘤。再如Sweet綜合征（即急性發(fā)熱性中性粒細胞性皮?。┡R床特征為急性的高出皮面的痛性紅斑、結(jié)節(jié)，分布于肢體、面部、頸、軀干，有發(fā)熱和外周血中性粒細胞增加，真皮大量中性粒細胞浸潤而無血管炎證據(jù)，20%有自限性的急性多關(guān)節(jié)炎。國外報道可有CRP、ESR升高，毛玉潔等[7]對69例Sweet綜合征的回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩者增高占30%和40%，未表現(xiàn)明顯特異性，使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和激素有效。另有一類被稱為自身炎癥反應性疾?。╝utoinflammatory disorders），其中以腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期熱綜合征（TNF receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）為代表[8]。TRAPS在1999年首先被發(fā)現(xiàn)，迄今全世界共報道140余例。以反復發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、胸腹部疼痛、結(jié)膜炎、眶周水腫等為主要表現(xiàn)，白細胞、ESR、CRP、SF等急性時相反應指標均增高。淀粉樣變是主要預后不良 的并發(fā)癥，激素、NSAIDs有效，但不改變預后，秋水仙堿無效。上述疾病的臨床表現(xiàn)不易與AOSD區(qū)分，值得警惕。

3 常規(guī)治療

目前，對AOSD尚未形成統(tǒng)一的治療方案，較為常用的藥物包括NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風濕藥（DMARDs）等，且由于AOSD發(fā)病程度不同，往往合并有不同的臟器損傷，所以治療要根據(jù)病情的進展程度、緩解現(xiàn)有癥狀、預防復發(fā)和并發(fā)癥作為主要治療原則。

NSAIDs對AOSD往往效果不明顯，阿司匹林一般無效[9]，吲哚美辛也只對少數(shù)患者有效。國內(nèi)報道，單純用NSAIDs達到控制本病的臨床病例很少見，多個100例以上的樣本研究顯示所占比例不足10%，是否作為本病的輔助用藥尚未有統(tǒng)一結(jié)論[10]。

關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素和DMARDs的治療方案中，單純使用激素還是聯(lián)合DMARDs治療，國內(nèi)100例以上的臨床分析結(jié)果差距比較大。何夏秀等[11]

對于109例AOSD患者進行回顧性分析表明，單純激素治療占66.06%，激素聯(lián)合DMARDs治療占20.18%。李紅霞等[4]對235例AOSD的分析顯示，單純激素治療占17.90%，激素聯(lián)合DMARDs占73.20%。葉玉津等[12]對112例AOSD的分析顯示單純激素治療占9%，激素聯(lián)合DMARDs治療占84%。由此可見，本病的治療方案存在較大的不確定性。從上述數(shù)據(jù)也可看出，糖皮質(zhì)激素應該是本病治療的基礎(chǔ)用藥。大多數(shù)患者應當早期使用糖皮質(zhì)激素控制本病。陳琳潔等[13]認為，本病在DMARDs中的首選藥物是甲氨蝶呤（MTX）。但是國外也有人認為，MTX對AOSD雖然有效，但是起效較慢，較為常用的DMARDs還包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、雷公藤多苷等，還可以靜脈注射丙種球蛋白。對一種DMARDs療效欠佳的患者，可以選用2種及2種以上的藥物。柳氮磺砒啶對AOSD不但無效而且副作用較大，青霉胺、金制劑一般不用于本病的治療。

4 難治性AOSD的治療

臨床上有時會把經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素，以及常規(guī)聯(lián)合使用了MTX、來氟米特、硫唑嘌呤等慢作用藥物聯(lián)合運用，患者仍然發(fā)熱不退或者病情反復，白細胞、ESR、CRP、SF等炎性指標持續(xù)升高，或者下降后再次升高，病情難以控制，一般這種常規(guī)治療無效的AOSD稱之為難治性AOSD。韓永梅等[14]采用沖擊劑量環(huán)磷酰胺治療11例難治性AOSD取得了較為滿意療效，且未見明顯不良反應。有文獻報道，使用大劑量免疫球蛋白，2次血漿置換，可取得較好療效。

近年來，在國內(nèi)外采用生物制劑治療難治性AOSD，取得了一定的成果。目前，主要使用腫瘤壞死因子α（TNF-α）阻滯劑治療難治性AOSD。常用的抗腫瘤壞死因子制劑包括英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗等。Fautrel B等[15]對20例使用糖皮質(zhì)激素與MTX療效不佳而使用抗TNF-α治療的AOSD患者的研究結(jié)果顯示，在平均13個月的隨訪期中，20 例中有5 例完全緩解，其中1例應用依那西普治療，4例應用英夫利西治療。20例中有4 例治療失敗，提示抗TNF-α的治療可能有助于部分AOSD 患者恢復。Ramos-Casals M等16]在2008 年西班牙自身免疫疾病研究組主持的BIOGEAS 項目中，有118 例AOSD 患者使用了生物制劑，其中使用依那西普35 例，研究結(jié)果提示， 抗TNF-α對AOSD 治療效。2010 年Franchini 等[17]對45 例AOSD采用傳統(tǒng)藥物與生物制劑療效對比的研究結(jié)果顯示，對激素和DMARDs耐藥AOSD 患者，生物制劑是高度有效的治療藥物。國內(nèi)對于生物制劑治療難治性AOSD的研究尚在小樣本或者個案的研究階段。殷寒秋等[18]對4例難治性AOSD患者進行了依那西普配合激素以及DMARDs的治療，取得了較好的療效。沈凌汛等[19]報道1 例難治性AOSD、徐惠萍等[20]報道1例伴有慢性丙型肝炎的AOSD患者使用依那西普治療，2 例患者的病情均得到控制。

5 預 后

多數(shù)患者預后較好，約1/2～2/3的患者治療后可以完全緩解，約1/3的患者經(jīng)過1次或者幾次復發(fā)后也可以徹底緩解。本病的病死率為4%左右。國外文獻報道，本病80%可以周期性發(fā)作。近年來，隨著對本病認識的深入，不斷有AOSD合并嚴重臟器損傷的報道，如本病合并急性呼吸窘迫綜合征，肝衰竭[21]、腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[22]、甲狀腺危象[23]等。雖然發(fā)病率較低（5%以下），但是一旦出現(xiàn)將會使本病的治療難度加大。

6 結(jié) 語

從診斷標準來說，隨著對本病認識的深入，Bruno將糖化鐵蛋白檢查手段引入確診主要條件，提高了本病確診的特異性。但是受限于各地技術(shù)發(fā)展水平，采用診斷標準不一致，以及關(guān)于本項檢查臨界值的設定仍存在爭議等原因，糖化鐵蛋白或者血清鐵蛋白尚未成為確診本病的必查項目。另一方面，劉毅等從上世紀90年代初開始對本病診斷標準探討時就明確指出，國內(nèi)患者關(guān)節(jié)病變中關(guān)節(jié)炎發(fā)生率低而關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高，有別于當時流行的ARA診斷標準。但是總體來說目前國內(nèi)大多數(shù)大樣本研究主要是對國外指標進行驗證，尚未根據(jù)我國的實際發(fā)病情況提出經(jīng)多方驗證的、成熟的診斷標準。

在鑒別診斷上，及時歸納AOSD與其他臨床表現(xiàn)接近的發(fā)熱性疾病的臨床資料，意義重大。隨著技術(shù)進步，更多類似糖化鐵蛋白的特異性較強的可以定量的實驗室檢查手段會增加，把握好檢查的假陽性和干擾因素，對于鑒別本病和其他疾病尤為重要。

在AOSD的治療方面，雖然沒有特效藥物，但是對于本病基礎(chǔ)用藥基本已形成共識。糖皮質(zhì)激素是本病最有效的基礎(chǔ)性藥物，根據(jù)患者病情的發(fā)展情況來選用一種或多種DMARDs。本病預后雖然致殘率較低，但是復發(fā)率較高。如何根據(jù)患者首次就診情況進行綜合評估，判斷復發(fā)的概率，如何在中長期的治療方面進行有效調(diào)整和監(jiān)控，如何篩選出對于本病進展最有預測意義的觀測標準，對降低本病的復發(fā)率極具價值，應該作為臨床醫(yī)生積極研究的方向。在生物制劑治療本病方面受限于經(jīng)濟成本較大，難以有較大規(guī)模的治療研究，但是從國內(nèi)多個小樣本研究看，對于常規(guī)藥物治療無效或者復發(fā)頻繁的患者不失為一種后備選擇。國內(nèi)在生物制劑的選用和副作用等方面研究尚比較模糊，由于較高的治療成本，一旦治療失敗對患者治療積極性打擊較大，所以在選擇此類藥物治療時需要非常謹慎。

考慮到本病發(fā)病可以出現(xiàn)嚴重的臟器損傷，疾病發(fā)病率低而且損傷機制不清，大多數(shù)研究均為假說階段（如Domingues對于神經(jīng)損傷提出的凝血功能異常和血栓栓塞性微血管病假說），這對臨床醫(yī)生提出了較高挑戰(zhàn)。除了積極控制原發(fā)病，還要針對受損臟器展開各種治療措施，如機械通氣、血漿置換等。如果臨床醫(yī)生能積極報道這種極少見的病例，不僅有助于難治性AOSD治療經(jīng)驗的積累，而且對于探索本病的發(fā)病機制和發(fā)展規(guī)律，尋找特異性抗體都會有重大的臨床和科研意義。

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