傅鑫偉

【摘要】酮基布洛芬是一種非甾體消炎、鎮(zhèn)痛藥物，為了提高藥物生產(chǎn)的安全性和有效性，必須對原有的生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)。下面本文就對酮基布洛芬生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究，并對其優(yōu)化和改進(jìn)措施進(jìn)行了分析。

【關(guān)鍵詞】酮基布洛芬 生產(chǎn)工藝 改進(jìn)措施

酮基布洛芬是一種非甾體類藥物，就有消炎、鎮(zhèn)痛以及解熱的功效，并且具有高效低毒、口服吸收快以及消除快的優(yōu)點(diǎn)。為能夠提高藥物的安全性以及有效性，就需要對之前的生產(chǎn)工藝不斷進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)。

1 原有的生產(chǎn)工藝

改進(jìn)之前的工藝流程如圖一所示。其技術(shù)指標(biāo)為：甲基化反應(yīng)收率為50%～55%，其中間產(chǎn)物即3-氰乙基苯甲酸甲酯的純度為93%～94.5%；?；?傅克反應(yīng)其收率為75%～80%，這一反應(yīng)的中間產(chǎn)物，也就是3-苯甲?；?α-甲基苯乙腈的純度要>93.4%；脂水解反應(yīng)的收率要>94%，其中間產(chǎn)物，也就是3-氰乙基苯甲酸的純度為95%～96%；氰水解反應(yīng)的收率為83%～87%，其產(chǎn)物酮洛芬的純度即為98.39%～99.4%（如圖1所示）。

2 存在的問題

采用以上生產(chǎn)工藝生產(chǎn)酮基布洛芬，如果采用的是間氰甲基苯甲酸甲酯作為原料進(jìn)行生產(chǎn)，在經(jīng)過了一系列的反應(yīng)之后，其酮基布洛芬的收率僅為32%～39%。經(jīng)過分析，出現(xiàn)這一問題的原因主要是在甲基化反應(yīng)以及酰化-傅克反應(yīng)上，主要是因?yàn)檫@兩個環(huán)節(jié)的反應(yīng)收率比較低引起的。其中在甲基化反應(yīng)中，其單甲基化試劑采用的是硫酸二甲酯，那么就會造成雙甲基化產(chǎn)物的出現(xiàn)，從而對單甲基化的選擇率產(chǎn)生影響；另外在酰化-傅克反應(yīng)環(huán)節(jié)的問題主要是因?yàn)轷Ｂ任镏械腟OCl2沒有蒸餾完畢，因而造成了二苯亞砜副產(chǎn)物的產(chǎn)生。所以對于原有生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，改進(jìn)重點(diǎn)應(yīng)該放在對這兩個反應(yīng)環(huán)節(jié)上。

3 改進(jìn)措施

（1）對于甲基化反應(yīng)的改進(jìn)和優(yōu)化。如果是在強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑共同存在下，采用（CH3）2SO2作為甲基化的試劑，然后在芳基乙腈的側(cè)鏈-CH2CN上把甲基和α-單甲基化的時候，會有雙甲基化副產(chǎn)物的出現(xiàn)，并且很難和雙甲基化進(jìn)行純化分離。如果采用質(zhì)譜儀對原生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的甲基化產(chǎn)物進(jìn)行分析，就會發(fā)現(xiàn)之中含有5%～10%的雙甲基化產(chǎn)物，所以對于這一反應(yīng)環(huán)節(jié)改進(jìn)，主要就是提高單甲基化的選擇性。其中（CH3O）2CO就是一種提高的單甲基化選擇性的一種試劑，因此可以通過把（CH3）2SO2用（CH3O）2CO進(jìn)行替代，來對單甲基化的選擇性進(jìn)行提高。并且通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用（CH3O）2CO來替代（CH3）2SO2作為反應(yīng)過程中的試劑，大大提高了單甲基化的高選擇性，采用質(zhì)譜分析儀進(jìn)行監(jiān)測，并沒有發(fā)現(xiàn)單甲基化副產(chǎn)物的出現(xiàn)，產(chǎn)物粗品的純度也得到了大大的提高，出現(xiàn)重結(jié)晶的次數(shù)也越來越少，還大大降低了生產(chǎn)成本。

（2）對于?；?傅克反應(yīng)的改進(jìn)和優(yōu)化。之前生產(chǎn)工藝中的傅克反應(yīng)生產(chǎn)的產(chǎn)物，采用質(zhì)譜分析儀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)之中含有一定的二苯亞砜。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)在AlCl3催化下，苯和SOCl2共同反應(yīng)機(jī)會產(chǎn)生二苯亞砜。所以說在此反應(yīng)中，所產(chǎn)生的副產(chǎn)物也就主要是因?yàn)橹械腟OCl2沒有蒸餾完畢導(dǎo)致的，對于這一反應(yīng)環(huán)節(jié)的改進(jìn)和優(yōu)化，主要就是要把之中的SOCl2消除掉。其改進(jìn)措施是采用苯和SOCl2所形成的共沸物來對之中所含的SOCl2進(jìn)行消除。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果在?；磻?yīng)中的SOCl2的蒸發(fā)回收快要結(jié)束的時候，添加適量的苯，那么就可以實(shí)現(xiàn)苯和SOCl2的共沸，就可以有效的把產(chǎn)物之中的SOCl2消除掉。并且采用這種方法，?；?傅克反應(yīng)的總收率可以達(dá)到90%，大大提高了其總收率。

（3）酮基布洛芬合成方法的改進(jìn)。酮基布洛芬的合成方法很多，但是大部分方法的線路都比較長，并且產(chǎn)率比較低，因此如果想要使其更適應(yīng)于工業(yè)生產(chǎn)的要求，就需要對其進(jìn)行改進(jìn)。其中有一種改進(jìn)措施經(jīng)常被使用，那就是把苯胺作為起始原料，來制酮基布洛芬。這種方法的步驟有酰胺化、芐基化、水解以及脫氨基、氧化等，步驟短，并且條件也非常適合應(yīng)用在工業(yè)化生產(chǎn)中。如果通過以下改進(jìn)，更有助于提高其應(yīng)用率：（1）在對3-甲基-2-吲哚酮進(jìn)行生產(chǎn)的過程中，把2-溴丙酰采用2-溴丙酰溴進(jìn)行替代，把碳酸氨鈉采用氫氧化鈉進(jìn)行替代，把甲苯采用二氯甲烷進(jìn)行替代作為溶劑，這樣不但可以大大的提高其吸收效果，還可以是整個反應(yīng)過程更加平穩(wěn)，更便于進(jìn)行控制。

4 結(jié)語

酮基布洛芬生產(chǎn)工藝的改進(jìn)措施的關(guān)鍵，就是在對甲基化反應(yīng)以及?；?傅克反應(yīng)的改進(jìn)上，通過以上一系列的改進(jìn)和優(yōu)化，即可有效的提高其生產(chǎn)工藝的總收率，可以達(dá)到64.2%之上，這樣也就比之前的生產(chǎn)工藝總收率提高了28%，有助于提高酮基布洛芬的生產(chǎn)有效性。