蔣蘭蘭 曾邵宇

摘要：遺傳學(xué)研究表明，糖尿病發(fā)病率在血統(tǒng)親屬中與非血統(tǒng)親屬中有顯著差異，前者較后者高出5倍。本文主要從人類(lèi)遺傳學(xué)角度，通過(guò)對(duì)多個(gè)最新研究事例的概括，對(duì)糖尿病的致病原因、遺傳方式等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要地綜合論述。

關(guān)鍵詞：糖尿病 基因 遺傳

糖尿病是一種常見(jiàn)多發(fā)的與遺傳因素和環(huán)境因素等有關(guān)的代謝性疾病，其患病人數(shù)正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步而迅速增加。如今糖尿病是世界上第五位主要死亡原因，在發(fā)達(dá)國(guó)家更是繼心血管疾病和惡性腫瘤的第三大非傳染性疾病，成為一個(gè)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。

一、糖尿病的兩種類(lèi)型

糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。其共同點(diǎn)為：都是由于各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)。

但兩者也存在明顯不同：

（1） 年齡上：1型糖尿病絕大多數(shù)20歲以下的青少年及兒童，大多數(shù)40歲以下發(fā)病，僅極少數(shù)例外；2型糖尿病大多數(shù)為40歲以上的中老年。

（2）起病時(shí)體重：發(fā)生糖尿病時(shí)明顯超重或肥胖者大多數(shù)為2型糖尿病，越肥胖越易患??；1型糖尿病人在起病前體重多屬正?；蚱?。無(wú)論是1型或2型糖尿病，在發(fā)病之后體重均可有不同程度降低，而1型糖尿病往往明顯消瘦。

（3）臨床癥狀：1型糖尿病均有明顯的臨床癥狀如多飲、多尿、多食等，即“三多”；2型糖尿病常無(wú)典型的“三多”癥狀。

（4）急慢性并發(fā)癥區(qū)別：1型與2型糖尿病均可發(fā)生各種急慢性并發(fā)癥，但在并發(fā)癥的類(lèi)型上有些差別。就急性并發(fā)癥而言，1型糖尿病容易發(fā)生酮癥酸中毒，2型糖尿病較少發(fā)生，但年齡較大者易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷；就慢性并發(fā)癥而言，1型糖尿病容易并發(fā)眼底視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變，發(fā)生心、腦、腎或肢體血管動(dòng)脈硬化性病變則不多見(jiàn)，而這些病變?cè)?型糖尿病都較多見(jiàn)。

（5）臨床治療區(qū)別：1型糖尿病只有注射胰島素才可控制高血糖，穩(wěn)定病情，口服降糖藥一般無(wú)效；2型糖尿病通過(guò)合理的飲食控制和適當(dāng)?shù)目诜堤撬幹委?，便可獲得一定的效果，當(dāng)然當(dāng)口服降糖藥治療失敗、胰島B細(xì)胞功能趨于衰竭或出現(xiàn)嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥時(shí)，也是胰島素的適應(yīng)癥。

二、關(guān)于1型糖尿病和2型糖尿病

1型糖尿病

1型糖尿病又叫青年發(fā)病型糖尿病，依賴(lài)胰島素治療，病友從發(fā)病開(kāi)始就需使用并且終身使用。原因在于1型糖尿病病友體內(nèi)胰腺產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞已經(jīng)徹底損壞，從而完全失去了產(chǎn)生胰島素的功能。在體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏的情況下，就會(huì)引起血糖水平持續(xù)升高，出現(xiàn)糖尿病。

從基因角度看，不同的基因型會(huì)使相同疾病出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。青春期前發(fā)病的1型糖尿病患者多表現(xiàn)為DRB1*0301/DRB1*0401基因型，起病急驟并伴β細(xì)胞的廣泛破壞，而青春期后發(fā)病的患者多表現(xiàn)為β細(xì)胞的緩慢破壞，C肽水平較高且有較長(zhǎng)時(shí)間的緩解趨勢(shì)。后者往往存在低到中度水平的人白細(xì)胞抗原（HLA）易感基因型。多項(xiàng)研究證實(shí)，PTPN22基因C1858T多態(tài)性（Arg620Trp）與多種人群的糖尿病發(fā)病相關(guān)。烏克蘭學(xué)者季哈諾夫等研究了烏克蘭人群中的PTPN22基因C1858T多態(tài)性與成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）發(fā)病的關(guān)系。結(jié)果顯示，PTPN22基因C1858T多態(tài)性與LADA的相關(guān)性強(qiáng)于1型糖尿病，其在LADA基因遺傳易感性中發(fā)揮了重要作用。

1型糖尿病作為一種自身免疫性疾病，被認(rèn)為是多種易感基因與環(huán)境因素共同作用下的多因素疾病。雖然導(dǎo)致β細(xì)胞免疫耐受遭破壞的啟動(dòng)機(jī)制仍然撲朔迷離，但隨著遺傳學(xué)研究的不斷深入，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)部分基因突變、單核苷酸多態(tài)性（SNP）與其之間的關(guān)系。

2型糖尿病的研究

2型糖尿病的遺傳因素是2型糖尿病發(fā)生的重要因素。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院翁建平教授的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了我國(guó)大陸首例特殊類(lèi)型糖尿病MODY2家系，并在遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)了新的突變位點(diǎn)。研究報(bào)道了中國(guó)大陸首個(gè)青少年中的成年起病型糖尿病II型（MODY2）家系，該家系表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，所有患者均存在空腹高血糖，且基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素分泌減少?；驕y(cè)序提示該家系高血糖患者均存在一個(gè)新的葡萄糖激酶（GCK）基因突變-E339K（谷氨酸→賴(lài)氨酸），突變與高血糖共分離。為明確突變與高血糖的因果關(guān)系，該研究進(jìn)行了進(jìn)一步的突變基因功能學(xué)研究，結(jié)果表明突變?cè)斐傻腉CK酶活性與熱穩(wěn)定性顯著下降可能是其引起高血糖的具體機(jī)制。

三、與糖尿病相關(guān)的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

1.孤獨(dú)癥或其它發(fā)育障礙與母體肥胖和糖尿病相關(guān)

研究證實(shí)患有肥胖癥的母親生下患有孤獨(dú)癥兒童的幾率是那些沒(méi)有糖尿病或高血壓的正常體重的母親的1-2/3倍，而且她們的孩子患有其它發(fā)育障礙疾病的可能性是健康人的2倍多。

他們發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的母親產(chǎn)下患有發(fā)育延遲的兒童的幾率是健康母親的2-1/3 倍。然而，盡管患有糖尿病的母親產(chǎn)下患有孤獨(dú)癥兒童的比例比健康母親要高，但這個(gè)結(jié)果并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病母親產(chǎn)下的孤獨(dú)癥兒童比健康母親產(chǎn)下的孤獨(dú)癥兒童表現(xiàn)出更弱的能力——他們?cè)谡Z(yǔ)言的理解和創(chuàng)造以及適應(yīng)性交流上都有更大的缺陷。

2.伴糖尿病遺傳綜合征

伴糖尿病遺傳綜合征是一種罕見(jiàn)的家族遺傳性毛囊性病變。常伴有糖尿病、肝腎病變和維生素A代謝異常。主要組織學(xué)特征為一高度角化和部分角化不全的角栓，凹入表皮內(nèi)，穿過(guò)表皮進(jìn)入真皮，在真皮內(nèi)引起炎癥細(xì)胞反應(yīng)。表皮細(xì)胞增生，真皮有肉芽腫形成輕度膠原變性。最早1例22歲女性白人，出現(xiàn)無(wú)癥狀的泛發(fā)性丘疹損害，命名為真皮穿通性毛囊及毛囊旁過(guò)度角化病。

主要見(jiàn)于20歲以后的成人，皮膚呈特征性的毛囊角化病變，常伴糖尿病等可確診。目前尚無(wú)有效療法。有人提可能與維生素缺乏有關(guān)，故給予大劑量維生素A、維生素E。局部可試用角質(zhì)剝脫劑，伴糖尿病者應(yīng)積極控制，同時(shí)保護(hù)好肝腎功能。

全球范圍內(nèi)的糖尿病流行情況仍在持續(xù)迅速惡化，糖尿病風(fēng)暴正席卷全球，演變?yōu)?1世紀(jì)人類(lèi)健康的最大災(zāi)難。人類(lèi)如果無(wú)法改變糖尿病，糖尿病則必將改變?nèi)祟?lèi)。對(duì)于糖尿病這一迫在眉睫的威脅，如果我們無(wú)法控制其開(kāi)始，我們應(yīng)該努力控制其結(jié)局；如果我們無(wú)法改變其結(jié)局，我們應(yīng)該努力改變其進(jìn)程；如果我們能夠改變其進(jìn)程，我們應(yīng)該努力盡早行動(dòng)。

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