糖尿病、糖尿病的治療與心血管?。á瘢?/h1>
2013-04-24 03:21范振遷鄭少雄
中華老年多器官疾病雜志 2013年12期
范振遷，陳 雨，鄭少雄
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糖尿病、糖尿病的治療與心血管?。á瘢?/p>
范振遷，陳 雨，鄭少雄*
（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)分泌科，天津 300211）
美國心臟聯(lián)合會（AHA）1999年發(fā)表聲明提出“糖尿病就是心血管病”的論點(diǎn)，引起了心血管和內(nèi)分泌糖尿病領(lǐng)域?qū)W者們的高度關(guān)注。圍繞糖尿病和心血管病的相關(guān)研究層出不窮，結(jié)論也莫衷一是。糖尿病患者是心血管病的高危人群，約有近2/3的糖尿病患者死于心血管病，糖尿病患者其心血管死亡是非糖尿病患者的2～3倍。有關(guān)糖尿病和冠心病的關(guān)系，有很多研究證據(jù)，也有很不相同的研究結(jié)果，本文綜合具有代表性的臨床試驗(yàn)研究，從高血糖與心血管事件、糖尿病是心血管病的等危癥、糖尿病不是心血管病的等危癥3個(gè)方面討論糖尿病和心血管疾病的關(guān)系。
糖尿病；高血糖；心血管疾病；等危癥
1 高血糖與心血管事件
1.1 有關(guān)糖尿病和心血管事件相互關(guān)系的薈萃分析
20世紀(jì)90年代很多研究表明，糖尿病會增加心血管事件和心血管死亡。Coutinho（1999）等[1]1項(xiàng)薈萃分析，入選20項(xiàng)研究，95 783例患者，平均隨訪12.4年（4～19年）。其中19項(xiàng)研究報(bào)道了心血管死亡的數(shù)據(jù)。共記錄3 707個(gè)事件（3 074例心血管死亡）。18項(xiàng)研究只入組了中年男性。結(jié)果表明，空腹血糖、餐后2h血糖、餐后1h血糖和隨機(jī)血糖都不同程度地增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。無論是空腹血糖還是餐后血糖，心血管事件隨著血糖的增加而增加（圖1）。薈萃分析認(rèn)為，與血糖4.2mmol/L相比較，空腹血糖6.1mmol/L和餐后血糖7.8mmol/L心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.33（95%CI 1.06?1.67）和1.58（95%CI 1.19?2.10），空腹血糖和餐后2h血糖與心血管事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的線性關(guān)系見圖1。
薈萃102項(xiàng)研究，698 782人，隨訪849萬患者/年，研究無糖尿病患者的空腹血糖，糖尿病患者的心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)和卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，糖尿病患者與非糖尿病患者比較，冠心病（coronary heart disease，CHD）和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.00（95%CI 1.83?2.19）和2.27（95%CI 1.95?2.65）；無糖尿病者，空腹血糖在3.9～5.59mmol/L之間與血管病的風(fēng)險(xiǎn)無線性關(guān)系。血糖＜3.9mmol/L，CHD的風(fēng)險(xiǎn)為1.07（95%CI 0.97?1.18），空腹血糖在5.6～6.09mmol/L，6.10～6.99mmol/L，CHD風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11（95%CI 1.04?1.18）和1.17（95%CI 1.08?1.26；圖2）[2]。此項(xiàng)研究的結(jié)論認(rèn)為，糖尿病顯著增加心血管事件和卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）風(fēng)險(xiǎn)，無糖尿病者的空腹血糖與CVD中度相關(guān)，但是不呈線性關(guān)系。其實(shí)從圖2可以看出，空腹血糖＜3.9mmol/L，CVD風(fēng)險(xiǎn)呈增加傾向，主要的差別是分組間隔差距較大（3.9～5.59mmol/L與3.9mmol/L相比，5.6～6.1mmol/L僅僅差0.5mmol/L，而3.9和5.59mmol/L之間相差達(dá)1.69mmol/L之多），各組的例數(shù)差距也很大（前者例數(shù)9 508例，后者僅僅646例）。
薈萃97項(xiàng)前瞻性研究，82萬人群123 205例死亡的空腹血糖與死亡原因風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果見圖3。將基線血糖分為＜4.0mmol/L，4.0～＜4.5mmol/L，4.5～＜5.0mmol/L，5.0～＜5.5mmol/L，5.5～＜6.0mmol/L，6.0～＜6.5mmol/L，6.5～＜7.0mmol/L，7.0～＜7.5mmol/L和≥7.5mmol/L共9組。基線已有糖尿病組為紅色線表示。校正年齡、性別、吸煙和體質(zhì)量指數(shù)等影響因素后，糖尿病與非糖尿病相比，所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.80（95%CI 1.71?1.90）；腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.25（95%CI 1.19?1.31）；血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為2.32（95%CI 2.11?2.56）；其他原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.73（95%CI 1.62?1.85）。亞族分析，與血糖相關(guān)最密切的腫瘤包括肝臟、胰腺、卵巢、結(jié)腸和膀胱（風(fēng)險(xiǎn)比均＞1.4）。血管以外其他原因的死亡的亞族分析，與糖尿病相關(guān)最顯著的是腎臟疾病、感染性疾病、肝臟疾病、其他消化系統(tǒng)疾病和精神障礙性疾?。L(fēng)險(xiǎn)比均＞1.6）。圖3為空腹血糖與腫瘤死亡，血管相關(guān)死亡，非血管、非腫瘤死亡的關(guān)系。沒有糖尿病的人群，空腹血糖＞5.6mmol/L，隨著空腹血糖的增加，血管相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)有逐漸增加的傾向。這些結(jié)果表明，無論有無糖尿病，空腹血糖增加會增加腫瘤、血管和其他原因所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。
兩項(xiàng)大型薈萃分析所獲結(jié)果有差別，與分組有關(guān)。Ray等[2]是想用不正常的血糖值和正常人的血糖比較對心血管的影響，但是要想明確正常范圍血糖對于心血管的影響。應(yīng)該等間隔等例數(shù)（至少很相近）的血糖對心血管風(fēng)險(xiǎn)的長期評估[3]。
1.2 關(guān)于糖尿病和CVD相關(guān)的大型研究
1.2.1 NAVIGARTOR研究篩查數(shù)據(jù) NAVIGATOR（Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research）研究，共納入40個(gè)國家，806個(gè)中心，篩選43 502例有心血管疾病或者CVD風(fēng)險(xiǎn)的受試者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oralglucose tolerance test，OGTT）篩選，是一項(xiàng)大規(guī)模有關(guān)心腦血管病和糖尿病、糖調(diào)節(jié)受損相互關(guān)系的研究。2004年9月歐洲心臟學(xué)協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲糖尿病研究聯(lián)合協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）在會議上發(fā)布了初篩結(jié)果。OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損達(dá)62.5%，其中空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG），葡萄糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）和糖尿病分別為12.2%，28.3%和22.0%；對合并任一心血管疾病9 125例患者，OGTT的結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)65.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.3%，29.4%和24.0%；伴有急性冠脈綜合征史6 641例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)65.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.7%，29.3%和23.9%；接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療的2 830例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)67.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.7%，29.4%和25.6%；合并周圍血管疾病史的496例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)66.3%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為11.2%，29.0%和23.1%。
圖1 薈萃20項(xiàng)研究, 95 783例平均隨訪12年, 空腹血糖(A)和餐后2h血糖(B)與心血管事件的關(guān)系(Coutinho, 1999)
Figure 1 The relationship between fastingblood glucose(A), 2h postprandial blood glucose(B) and cardiolvascular events (meta-analysis of 20 studies, 95 783 patients with a mean follow-up of 12 years) FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2h postprandial blood glucose
圖2 薈萃102項(xiàng)研究，糖尿病患者及基線無糖尿病患者的不同空腹血糖水平的CHD風(fēng)險(xiǎn)比較
Figure 2 Comparison of risk of coronary heart disease between diabetic patients and non-diabetic patients with different baseline fasting blood glucose levels (meta-analysis of 102 studies)
圖3 薈萃97項(xiàng)研究、820 900例受試者、123 205死亡例數(shù)，基線水平的空腹血糖與腫瘤死亡、血管性死亡和非血管性死亡相對風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
Figure 3 Relationship between baseline fasting blood glucose and tumor death, vascular death, non vascular mortality relative risk (meta-analysis of 97 studies, 820 900 subjects, and 123 205 deaths)
在NAVIGATOR研究中，上述5種情況都不約而同地出現(xiàn)了大約2/3（62.5%～67.7%）的糖調(diào)節(jié)受損患者，包括IFG，IGT和糖尿病。其中糖尿病患者約占1/4（22.0%～25.6%），平均23.7%；IFG占的比例較小，平均12.2%；IGT比例較大，約1/3（28.3%～29.4%），平均29.1%。這些結(jié)果充分說明，在心血管疾病的高危人群或患者中，有2/3左右的患者有不同程度的糖調(diào)節(jié)受損，其中1/4就是糖尿病患者。NAVIGATOR研究分別采用空腹血糖6.1mmol/L和5.6mmol/L為正常血糖上限的診斷截點(diǎn)，再分析CHD患者數(shù)據(jù)，獲得令學(xué)者們震驚的結(jié)果。采用空腹血糖6.1mmol/L作為診斷截點(diǎn)，將會漏診64%的高血糖；采用空腹血糖5.6mmol/L作為診斷截點(diǎn)，將會漏診48%的高血糖，這充分說明了糖尿病和心血管疾病的不可分割的關(guān)系。
1.2.2 AusDiab研究 AusDiab（the Australian Diabetes，Obesity，and Lifestyle）中，對10 026例澳大利亞無糖尿病25歲人群隨訪7年，觀察空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）等指標(biāo)與心血管疾病死亡及所有死亡之間的關(guān)系。結(jié)果表明，餐后2h血糖和HbA1c與心血管疾病死亡和所有原因的死亡稱直線相關(guān)，而空腹血糖與心血管疾病和所有原因的死亡呈J型相關(guān)。餐后2h血糖，每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比1.2（95%CI 1.1?1.3），HbA1c與所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.1（95%CI 1.0?1.2）；空腹血糖在＜5.1mmol/L，每減少1個(gè)SD，所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為2.0（95%CI 1.3?3.0），≥5.1mmol/L，每增加1個(gè)SD，與所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.1（95%CI 1.0?1.2；表1）[4]。
1.3 歐洲心臟調(diào)查（The Euro Heart Survey）和中國心臟調(diào)查
1.3.1 歐洲心臟調(diào)查 歐洲心臟調(diào)查的目的旨在研究患有粥樣硬化性的冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）葡萄糖調(diào)節(jié)異常的發(fā)生率。歐洲25個(gè)國家，110個(gè)中心共計(jì)4 196例入選，其中2 107例因急診入選，2 854例選擇性門診入選。31%的患者有糖尿病，1 920例無糖尿病史的患者做OGTT試驗(yàn)，其中923例急性CAD，997例有穩(wěn)定CAD表現(xiàn)。急性CAD患者中，36%患有糖調(diào)節(jié)受損，22%新發(fā)現(xiàn)糖尿??；穩(wěn)定型CAD組，37%患有糖調(diào)節(jié)受損，14%新發(fā)現(xiàn)糖尿病。這一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CAD患者，糖調(diào)節(jié)異常發(fā)生率比正常人群大幅增加，糖耐量低減的比例增加顯著（圖4）。
表1 AusDiab研究:空腹血糖, 餐后2h血糖及糖化血紅蛋白和所有原因死亡和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
2hPBG: 2h postprandial blood glucose; HbA1c: glycated hemoglobin A1c; FPG: fasting plasma glucose; CVD: cardiovascular disease; SD: standard deviation; HR: hazard ratio; CI: confidence interval
歐洲心臟調(diào)查的結(jié)果表明，對于已有CVD史的患者，如果使用空腹血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選糖尿病，就會有2/3的患者漏診，對于急癥入院的患者，就會有70%～80%的糖尿病患者漏診。此項(xiàng)研究說明，從CAD患者中篩選糖尿病，使用OGTT有非常重要的價(jià)值[5]。
1.3.2 中國心臟調(diào)查 中國心臟調(diào)查旨在了解中國CHD患者中糖代謝的狀況，系一項(xiàng)多中心研究，共入選因CHD而住院的患者3 513例，其中35.1%為急診入院，64.9%為擇期住院。入選時(shí)，1 153例為已知2型糖尿病患者，97例為根據(jù)FPG＞7mmol/L新診斷的糖尿病患者。對剩下的患者進(jìn)行OGTT，發(fā)現(xiàn)26.9%是糖尿病患者，37.3%為糖調(diào)節(jié)受損。無論急診入院還是擇期入院，異常的糖調(diào)節(jié)受損發(fā)病率相似?；颊咛悄虿〉谋壤苫€的32.8%增加到OGTT后的52.9%。如果不進(jìn)行OGTT，將有87.4%的糖調(diào)節(jié)受損以及80.5%的糖尿病被漏診（圖5）[6]。
該項(xiàng)研究的結(jié)論認(rèn)為，葡萄糖耐量異常在CHD患者中非常普遍。單行空腹血糖檢查將低估葡萄糖耐量異常的患病率。OGTT應(yīng)被常規(guī)作為CHD患者血糖代謝評價(jià)的方法，對于血糖調(diào)節(jié)受損者，應(yīng)該定期隨訪并給予生活方式的指導(dǎo)。被確診的2型糖尿病患者應(yīng)接受糖尿病的藥物治療，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。
2 糖尿病是CVD的等危癥？
2.1 美國心臟學(xué)會聲明
美國心臟聯(lián)合會（American Heart Association，AHA）1999年發(fā)布聲明指出，“糖尿病就是CVD”（diabetes is a cardiovascular disease）[7]。這一論斷引發(fā)了心血管領(lǐng)域和內(nèi)分泌糖尿病領(lǐng)域的激烈反應(yīng)。美國內(nèi)分泌學(xué)會在次年發(fā)表綜述，提出心臟是最大的內(nèi)分泌器官。AHA論點(diǎn)的主要依據(jù)是美國學(xué)者Haffner和芬蘭學(xué)者Laakso的臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果和Lotufo的部分研究結(jié)果。
Haffner和Laakso等[8]在1998年發(fā)表1項(xiàng)糖尿病和CVD相互關(guān)系的重要文章，揭開了糖尿病就是CVD這一論斷的序幕。他們從芬蘭人群為基礎(chǔ)的研究中納入了1 373例沒有糖尿病和1 059例有糖尿病的患者進(jìn)行了為期7年的研究。以前沒有糖尿病，有心肌梗死和沒有心肌梗死的患者7年發(fā)生心肌梗死的病例分別為18.8%和3.5%（＜0.001），糖尿病組，原有心肌梗死和無心肌梗死7年發(fā)生心肌梗死的病例分別為45%和20%（＜0.001）。校正性別和年齡，有糖尿病無心肌梗死和無糖尿病有心肌梗死的病例7年間有相似的心肌梗死的發(fā)生率。換句話，就是糖尿病就是心肌梗死的等危癥（圖6）。
圖4 采用空腹血糖和OGTT兩種方法評價(jià)葡萄糖代謝情況比較(受試者在檢測前無糖尿病史)
Figure 4 Comparison of glucometabolic characterization by means of FPG and OGTT (patients without previously known diabetes before detection) OGTT: oral glucose tolerance test; FPG: fasting plasma glucose;IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; DM: diabetes mellitus
圖5 由OGTT及FPG試驗(yàn)評價(jià)葡萄糖代謝狀況的比較
Figure 5 Comparison of glucometabolic state determined by OGTT (OGTT 0 min and 2 h values) and FPG test (OGTT 0 min values only) NGT: normal glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; IGT: impaired glucose tolerance
圖6 1 059例2型糖尿病患者和之前伴有和不伴有心肌梗死的1378例非糖尿病患者CHD死亡的Kaplan–Meier曲線[8]
Figure 6 Kaplan–Meier estimates of the probability of death from coronary heart disease in 1 059 subjects with type 2 diabetes and 1 378 nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction[8]MI: myocardial infarction. I bars indicate 95 percent confidence intervals
Juutilainen和Laakso等（2005）[9]，是前1項(xiàng)7年研究的繼續(xù)。對納入1 373例沒有糖尿病和1 059例糖尿病患者進(jìn)行了為期18年的研究（圖7）。結(jié)果表明，糖尿病患者以前沒有心肌梗死與沒有糖尿病而以前有心肌梗死的患者相比，發(fā)生CHD死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.9（95%CI 0.6?1.5），男性為0.9（95%CI 0.5?1.4），女性為1.9（95%CI 0.6?6.1）。糖尿病患者，無任何CHD的證據(jù)（心肌梗死，缺血心電圖改變或心絞痛）與無糖尿病但有CHD的證據(jù)的患者相比，CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.9（95%CI 1.4?2.6），男性1.5（95%CI 1.0?2.2），女性3.5（95%CI 1.8?6.8；圖7），女性比男性患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2 美國男性內(nèi)科醫(yī)師健康研究（The US Male Physicians Health Study，PHS）
Lotufo等[10]的1項(xiàng)前瞻對列研究中，對91 285例40～84歲男性內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行了為期6年的研究，結(jié)果見圖8。將受試者分為無糖尿病無CHD（82 247例），有糖尿病無CHD（2 317例），有CHD無糖尿?。? 609例）和有CHD有糖尿?。?15例）4組。5年隨訪共有3 627例死亡，其中CHD死亡1 242例。與無糖尿病無冠心病的受試者相比，有糖尿病無CHD者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.3（95%CI 2.0?2.6）；無糖尿病有CHD者為2.2（95%CI 2.0?2.4）；有糖尿病有CHD者為4.7（95%CI 4.0?5.4）。有糖尿病無CHD者和無糖尿病有CHD者有很相近的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖8左），在全因死亡這一點(diǎn)上，糖尿病可以說是CHD的等危癥。但是對于CHD的死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖8右），與無糖尿病無CHD者相比較，有糖尿病無CHD的風(fēng)險(xiǎn)比為3.3（95%CI 2.6?4.1），無糖尿病有CHD者的風(fēng)險(xiǎn)比為5.6（95%CI 4.9?6.3），有糖尿病有CHD者風(fēng)險(xiǎn)比為為12.0（95%CI 9.4?12.6）。CHD的死亡風(fēng)險(xiǎn)，單有糖尿病組顯著低于單有CHD組。在這一點(diǎn)上，糖尿病不等于CHD。作者的結(jié)論認(rèn)為，此項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病顯著增加所有原因的死亡和CHD的死亡，對于CHD的死亡，原有CHD史者比糖尿病者更能預(yù)測CHD的死亡。既有糖尿病又有CHD是風(fēng)險(xiǎn)更大的人群。
圖7 CHD死亡率。根據(jù)糖尿?。―M）的情況和以前CHD的證據(jù)隨訪18年，使用Kaplan-Meier估測CHD的死亡[9]
Figure 7 CHD mortality. Kaplan-Meier estimates of CHD death during an 18-year follow-up according to the status of diabetes (DM) and prior evidence of CHD Prior myocardial infarction (MI) is presented in the left-hand panel and prior CHD, defined as Whitehall changes of ECG, typical anginapectoris by the Rose classification, or prior MI, in the right-hand panel in combination with the status of diabetes in men (=1 219), in women (=1 213), and in all[9]
91 285例隨訪6年，所有原因死亡（圖8左）和CHD死亡（圖8右）在不同人群的變化。圖8中縱坐標(biāo)為生存概率。以上研究強(qiáng)烈提示，糖尿病是CVD的等危證，但如圖8左，有糖尿病無CHD與有CHD無糖尿病的患者的CHD的死亡曲線明顯分離，提示糖尿病是CVD的等危證并不完全如此。
3 糖尿病不是CVD的等危癥
3.1 美國全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查Ⅱ（National Health and Nutrition Examination Survey Ⅱ，NHANES Ⅱ）的隨訪研究
6 255例各種不同基礎(chǔ)狀態(tài)的人群，將患者分為6組，無糖尿病無代謝綜合征（最左側(cè)柱），有代謝綜合征無糖尿?。ㄗ髠?cè)第二柱），有糖尿病有代謝綜合征（黑色柱），只有糖尿?。ㄗ髠?cè)第四柱），以前有CVD（左側(cè)第五柱），以前即有CVD又有糖尿病（最右側(cè)柱），矯正年齡和性別，其CHD死亡，CVD死亡和總體死亡的比較（圖9）。隨訪13年的結(jié)果表明，以前單有糖尿病和以前單有CVD兩組的CHD死亡，CVD死亡和總體死亡都有非常顯著的差異。以前有CVD的人群，CHD、CVD和總體死亡均顯著超過單有糖尿病人群，提示糖尿病不是CVD的等危癥[11]。
2011年美國糖尿病聯(lián)合會（American Diabetes Association，ADA）年會有學(xué)者對糖尿病就是CVD這一論題提出質(zhì)疑，并列舉了13項(xiàng)相類似的研究但卻有完全不同的結(jié)果（表2）。此項(xiàng)薈萃的結(jié)果表明，與Haffner結(jié)果相近的只有Hu等的研究。其他11項(xiàng)結(jié)果提示，糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)比值比多在0.31～0.71之間，總體風(fēng)險(xiǎn)比值比為0.55（95%CI 0.50?0.58），強(qiáng)烈提示，糖尿病不是CVD，但不可否認(rèn)的是，糖尿病患者是心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病病程，合并的腎臟損害（微量蛋白尿等）密切相關(guān)。
Sattar[12]在Diabetologia（2013綜合了近些年的大型研究，對于正常范圍或IFG的空腹血糖，糖尿病與CVD之間的關(guān)系發(fā)表述評，對于糖尿病是CVD的等危證等論點(diǎn)提出質(zhì)疑，實(shí)際上，糖尿病與CVD的關(guān)系與糖尿病的病程，是否伴有肥胖、高血壓、代謝綜合征有密切的關(guān)系。一般說來，糖尿病10年的病程，CVD的風(fēng)險(xiǎn)就會顯著增加（圖10）。
隨著糖尿病病程的延續(xù)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，一般情況下，8～10年左右的糖尿病病程，其心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)與CHD等危。總之，糖尿病與CVD有著千絲萬縷的聯(lián)系，無論是糖尿病就是CVD，還是CVD就是一種代謝病，都有其道理和相應(yīng)的依據(jù)。不同的人群的研究，不同的病程啟動(dòng)的治療，可能都會有不同的研究結(jié)果。有學(xué)者提出，糖尿病和CVD有共同的患病土壤，有共同的患病基礎(chǔ)，關(guān)于這一點(diǎn)，我們將在糖尿病和糖尿病的治療與CVD[Ⅱ]中予以介紹。
圖8 91 285例隨訪6年, 所有原因死亡（圖左）和CHD死亡（圖右）在不同人群的變化[10]
Figure 8 All-cause mortality (left) and (CHD), mortality (right) stratified by history of (DM), and (CHD), among 91 285 men during a follow-up period of 6 years[10]
圖9 美國第二次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查隨訪研究, 6 255例隨訪13年, 6種不同人群的CHD死亡,CVD死亡和總體死亡(每千人每年的死亡人數(shù))的比較[11]
Figure 9 Age- and gender-adjusted CHD, CVD, and total mortalityrates in US adults with MetS with and without diabetes and pre-existingCVD in the NHANES Ⅱ Follow-Up Study (＝6 255; mean follow-up, 13.3years)[11]CHD: coronary heart disease; CVD: cardiovascular disease; MetS: metabolic syndrome; DM: diabetes mellitus
圖10 糖尿病的病程和相當(dāng)?shù)腃VD風(fēng)險(xiǎn)[12]
Figure 10 Course of diabetes mellitus and risk of CVD[12]A conceptual look at vascular risk and its determinants before and during the course of type 2 diabetes. It is important to recognize that CVD risk at the point of diagnosis or conversion to diabetes in the majority of individuals is largely determined by conventional CVD risk factors. After this point, the elevations in glucose into the diabetic range enhance CVD risk gradually over time (colored area) so that by 8–10 years’ durationpatients have attained a CHD risk equivalent state. It is important torecognize that the excess risk indicated by the colored area may also be contributed to by relative insulin deficiency, as well as hyperglycemia, or by other, as yet inadequately defined metabolic perturbances linked to type 2 diabetes. In recent years, earlier diabetes diagnosis (combined with lower glycemia thresholds for diagnosis), and thus earlier use of statins and blood pressure medications have likely further reduced CVD risks in diabetes. Of interest, indirect but powerful evidence for contemporary earlier diagnosis comes from recent Scottish retinopathy data
表2 糖尿病與心血管事件關(guān)系的薈萃分析（2011年ADA會議報(bào)告）
DM: diabetes mellitus; MI: myocardial infarction; OR: odds ratio
[1] Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y,. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12.4 years[J]. Diabetes Care, 1999, 22(2): 233?240.
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（編輯: 周宇紅）
Diabetes, anti-diabetic therapies and cardiovascular diseases (Ⅰ)
FAN Zhen-Qian, CHEN Yu, ZHENG Shao-Xiong*
(Department of Endocrinology and Hematology, the Second Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China)
American Heart Association issued a statement in 1999 which put forward a point of view that “diabetes is a cardiovascular disease”, which made experts in cardiology and endocrinology pay more attention to the relationship between the two diseases. Then, studies on diabetes mellitus and cardiovascular diseases emerged one after another, but there was no consensus finally achieved in their conclusions. Diabetes is a cardiovascular risk factor. About 2/3 diabetic patients died of cardiovascular diseases, and the cardiovascular death of diabetic patients was 2?3 times higher than that of non-diabetic patients. About the relationship between diabetes and coronary heart diseases, there was a great deal of evidence, but the results of the studies were different. In this paper, we reviewed representative clinical trials, and discussed the relationship between diabetes and cardiovascular diseases in 3 aspects, that is, hyperglycemia and cardiovascular events, diabetes as cardiovascular risk equivalents, and diabetes is not a cardiovascular disease.
diabetes mellitus; hyperglycemia; cardiovascular disease; risk equivalents
R587.1
A
10.3724/SP.J.1264.2013.00225
2013?12?09;
2013?12?13
鄭少雄, E-mail: zheng.sx888@163.com
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范振遷，陳 雨，鄭少雄
?
糖尿病、糖尿病的治療與心血管?。á瘢?/p>
范振遷，陳 雨，鄭少雄*
（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)分泌科，天津 300211）
美國心臟聯(lián)合會（AHA）1999年發(fā)表聲明提出“糖尿病就是心血管病”的論點(diǎn)，引起了心血管和內(nèi)分泌糖尿病領(lǐng)域?qū)W者們的高度關(guān)注。圍繞糖尿病和心血管病的相關(guān)研究層出不窮，結(jié)論也莫衷一是。糖尿病患者是心血管病的高危人群，約有近2/3的糖尿病患者死于心血管病，糖尿病患者其心血管死亡是非糖尿病患者的2～3倍。有關(guān)糖尿病和冠心病的關(guān)系，有很多研究證據(jù)，也有很不相同的研究結(jié)果，本文綜合具有代表性的臨床試驗(yàn)研究，從高血糖與心血管事件、糖尿病是心血管病的等危癥、糖尿病不是心血管病的等危癥3個(gè)方面討論糖尿病和心血管疾病的關(guān)系。
糖尿病；高血糖；心血管疾病；等危癥
1 高血糖與心血管事件
1.1 有關(guān)糖尿病和心血管事件相互關(guān)系的薈萃分析
20世紀(jì)90年代很多研究表明，糖尿病會增加心血管事件和心血管死亡。Coutinho（1999）等[1]1項(xiàng)薈萃分析，入選20項(xiàng)研究，95 783例患者，平均隨訪12.4年（4～19年）。其中19項(xiàng)研究報(bào)道了心血管死亡的數(shù)據(jù)。共記錄3 707個(gè)事件（3 074例心血管死亡）。18項(xiàng)研究只入組了中年男性。結(jié)果表明，空腹血糖、餐后2h血糖、餐后1h血糖和隨機(jī)血糖都不同程度地增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。無論是空腹血糖還是餐后血糖，心血管事件隨著血糖的增加而增加（圖1）。薈萃分析認(rèn)為，與血糖4.2mmol/L相比較，空腹血糖6.1mmol/L和餐后血糖7.8mmol/L心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.33（95%CI 1.06?1.67）和1.58（95%CI 1.19?2.10），空腹血糖和餐后2h血糖與心血管事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的線性關(guān)系見圖1。
薈萃102項(xiàng)研究，698 782人，隨訪849萬患者/年，研究無糖尿病患者的空腹血糖，糖尿病患者的心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)和卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，糖尿病患者與非糖尿病患者比較，冠心病（coronary heart disease，CHD）和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.00（95%CI 1.83?2.19）和2.27（95%CI 1.95?2.65）；無糖尿病者，空腹血糖在3.9～5.59mmol/L之間與血管病的風(fēng)險(xiǎn)無線性關(guān)系。血糖＜3.9mmol/L，CHD的風(fēng)險(xiǎn)為1.07（95%CI 0.97?1.18），空腹血糖在5.6～6.09mmol/L，6.10～6.99mmol/L，CHD風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11（95%CI 1.04?1.18）和1.17（95%CI 1.08?1.26；圖2）[2]。此項(xiàng)研究的結(jié)論認(rèn)為，糖尿病顯著增加心血管事件和卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）風(fēng)險(xiǎn)，無糖尿病者的空腹血糖與CVD中度相關(guān)，但是不呈線性關(guān)系。其實(shí)從圖2可以看出，空腹血糖＜3.9mmol/L，CVD風(fēng)險(xiǎn)呈增加傾向，主要的差別是分組間隔差距較大（3.9～5.59mmol/L與3.9mmol/L相比，5.6～6.1mmol/L僅僅差0.5mmol/L，而3.9和5.59mmol/L之間相差達(dá)1.69mmol/L之多），各組的例數(shù)差距也很大（前者例數(shù)9 508例，后者僅僅646例）。
薈萃97項(xiàng)前瞻性研究，82萬人群123 205例死亡的空腹血糖與死亡原因風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果見圖3。將基線血糖分為＜4.0mmol/L，4.0～＜4.5mmol/L，4.5～＜5.0mmol/L，5.0～＜5.5mmol/L，5.5～＜6.0mmol/L，6.0～＜6.5mmol/L，6.5～＜7.0mmol/L，7.0～＜7.5mmol/L和≥7.5mmol/L共9組。基線已有糖尿病組為紅色線表示。校正年齡、性別、吸煙和體質(zhì)量指數(shù)等影響因素后，糖尿病與非糖尿病相比，所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.80（95%CI 1.71?1.90）；腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.25（95%CI 1.19?1.31）；血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為2.32（95%CI 2.11?2.56）；其他原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.73（95%CI 1.62?1.85）。亞族分析，與血糖相關(guān)最密切的腫瘤包括肝臟、胰腺、卵巢、結(jié)腸和膀胱（風(fēng)險(xiǎn)比均＞1.4）。血管以外其他原因的死亡的亞族分析，與糖尿病相關(guān)最顯著的是腎臟疾病、感染性疾病、肝臟疾病、其他消化系統(tǒng)疾病和精神障礙性疾?。L(fēng)險(xiǎn)比均＞1.6）。圖3為空腹血糖與腫瘤死亡，血管相關(guān)死亡，非血管、非腫瘤死亡的關(guān)系。沒有糖尿病的人群，空腹血糖＞5.6mmol/L，隨著空腹血糖的增加，血管相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)有逐漸增加的傾向。這些結(jié)果表明，無論有無糖尿病，空腹血糖增加會增加腫瘤、血管和其他原因所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。
兩項(xiàng)大型薈萃分析所獲結(jié)果有差別，與分組有關(guān)。Ray等[2]是想用不正常的血糖值和正常人的血糖比較對心血管的影響，但是要想明確正常范圍血糖對于心血管的影響。應(yīng)該等間隔等例數(shù)（至少很相近）的血糖對心血管風(fēng)險(xiǎn)的長期評估[3]。
1.2 關(guān)于糖尿病和CVD相關(guān)的大型研究
1.2.1 NAVIGARTOR研究篩查數(shù)據(jù) NAVIGATOR（Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research）研究，共納入40個(gè)國家，806個(gè)中心，篩選43 502例有心血管疾病或者CVD風(fēng)險(xiǎn)的受試者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oralglucose tolerance test，OGTT）篩選，是一項(xiàng)大規(guī)模有關(guān)心腦血管病和糖尿病、糖調(diào)節(jié)受損相互關(guān)系的研究。2004年9月歐洲心臟學(xué)協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲糖尿病研究聯(lián)合協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）在會議上發(fā)布了初篩結(jié)果。OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損達(dá)62.5%，其中空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG），葡萄糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）和糖尿病分別為12.2%，28.3%和22.0%；對合并任一心血管疾病9 125例患者，OGTT的結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)65.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.3%，29.4%和24.0%；伴有急性冠脈綜合征史6 641例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)65.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.7%，29.3%和23.9%；接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療的2 830例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)67.7%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為12.7%，29.4%和25.6%；合并周圍血管疾病史的496例患者，OGTT結(jié)果表明，糖調(diào)節(jié)受損者達(dá)66.3%，其中IFG，IGT和糖尿病分別為11.2%，29.0%和23.1%。
圖1 薈萃20項(xiàng)研究, 95 783例平均隨訪12年, 空腹血糖(A)和餐后2h血糖(B)與心血管事件的關(guān)系(Coutinho, 1999)
Figure 1 The relationship between fastingblood glucose(A), 2h postprandial blood glucose(B) and cardiolvascular events (meta-analysis of 20 studies, 95 783 patients with a mean follow-up of 12 years) FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2h postprandial blood glucose
圖2 薈萃102項(xiàng)研究，糖尿病患者及基線無糖尿病患者的不同空腹血糖水平的CHD風(fēng)險(xiǎn)比較
Figure 2 Comparison of risk of coronary heart disease between diabetic patients and non-diabetic patients with different baseline fasting blood glucose levels (meta-analysis of 102 studies)
圖3 薈萃97項(xiàng)研究、820 900例受試者、123 205死亡例數(shù)，基線水平的空腹血糖與腫瘤死亡、血管性死亡和非血管性死亡相對風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
Figure 3 Relationship between baseline fasting blood glucose and tumor death, vascular death, non vascular mortality relative risk (meta-analysis of 97 studies, 820 900 subjects, and 123 205 deaths)
在NAVIGATOR研究中，上述5種情況都不約而同地出現(xiàn)了大約2/3（62.5%～67.7%）的糖調(diào)節(jié)受損患者，包括IFG，IGT和糖尿病。其中糖尿病患者約占1/4（22.0%～25.6%），平均23.7%；IFG占的比例較小，平均12.2%；IGT比例較大，約1/3（28.3%～29.4%），平均29.1%。這些結(jié)果充分說明，在心血管疾病的高危人群或患者中，有2/3左右的患者有不同程度的糖調(diào)節(jié)受損，其中1/4就是糖尿病患者。NAVIGATOR研究分別采用空腹血糖6.1mmol/L和5.6mmol/L為正常血糖上限的診斷截點(diǎn)，再分析CHD患者數(shù)據(jù)，獲得令學(xué)者們震驚的結(jié)果。采用空腹血糖6.1mmol/L作為診斷截點(diǎn)，將會漏診64%的高血糖；采用空腹血糖5.6mmol/L作為診斷截點(diǎn)，將會漏診48%的高血糖，這充分說明了糖尿病和心血管疾病的不可分割的關(guān)系。
1.2.2 AusDiab研究 AusDiab（the Australian Diabetes，Obesity，and Lifestyle）中，對10 026例澳大利亞無糖尿病25歲人群隨訪7年，觀察空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）等指標(biāo)與心血管疾病死亡及所有死亡之間的關(guān)系。結(jié)果表明，餐后2h血糖和HbA1c與心血管疾病死亡和所有原因的死亡稱直線相關(guān)，而空腹血糖與心血管疾病和所有原因的死亡呈J型相關(guān)。餐后2h血糖，每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比1.2（95%CI 1.1?1.3），HbA1c與所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.1（95%CI 1.0?1.2）；空腹血糖在＜5.1mmol/L，每減少1個(gè)SD，所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為2.0（95%CI 1.3?3.0），≥5.1mmol/L，每增加1個(gè)SD，與所有原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.1（95%CI 1.0?1.2；表1）[4]。
1.3 歐洲心臟調(diào)查（The Euro Heart Survey）和中國心臟調(diào)查
1.3.1 歐洲心臟調(diào)查 歐洲心臟調(diào)查的目的旨在研究患有粥樣硬化性的冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）葡萄糖調(diào)節(jié)異常的發(fā)生率。歐洲25個(gè)國家，110個(gè)中心共計(jì)4 196例入選，其中2 107例因急診入選，2 854例選擇性門診入選。31%的患者有糖尿病，1 920例無糖尿病史的患者做OGTT試驗(yàn)，其中923例急性CAD，997例有穩(wěn)定CAD表現(xiàn)。急性CAD患者中，36%患有糖調(diào)節(jié)受損，22%新發(fā)現(xiàn)糖尿??；穩(wěn)定型CAD組，37%患有糖調(diào)節(jié)受損，14%新發(fā)現(xiàn)糖尿病。這一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CAD患者，糖調(diào)節(jié)異常發(fā)生率比正常人群大幅增加，糖耐量低減的比例增加顯著（圖4）。
表1 AusDiab研究:空腹血糖, 餐后2h血糖及糖化血紅蛋白和所有原因死亡和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
2hPBG: 2h postprandial blood glucose; HbA1c: glycated hemoglobin A1c; FPG: fasting plasma glucose; CVD: cardiovascular disease; SD: standard deviation; HR: hazard ratio; CI: confidence interval
歐洲心臟調(diào)查的結(jié)果表明，對于已有CVD史的患者，如果使用空腹血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選糖尿病，就會有2/3的患者漏診，對于急癥入院的患者，就會有70%～80%的糖尿病患者漏診。此項(xiàng)研究說明，從CAD患者中篩選糖尿病，使用OGTT有非常重要的價(jià)值[5]。
1.3.2 中國心臟調(diào)查 中國心臟調(diào)查旨在了解中國CHD患者中糖代謝的狀況，系一項(xiàng)多中心研究，共入選因CHD而住院的患者3 513例，其中35.1%為急診入院，64.9%為擇期住院。入選時(shí)，1 153例為已知2型糖尿病患者，97例為根據(jù)FPG＞7mmol/L新診斷的糖尿病患者。對剩下的患者進(jìn)行OGTT，發(fā)現(xiàn)26.9%是糖尿病患者，37.3%為糖調(diào)節(jié)受損。無論急診入院還是擇期入院，異常的糖調(diào)節(jié)受損發(fā)病率相似?；颊咛悄虿〉谋壤苫€的32.8%增加到OGTT后的52.9%。如果不進(jìn)行OGTT，將有87.4%的糖調(diào)節(jié)受損以及80.5%的糖尿病被漏診（圖5）[6]。
該項(xiàng)研究的結(jié)論認(rèn)為，葡萄糖耐量異常在CHD患者中非常普遍。單行空腹血糖檢查將低估葡萄糖耐量異常的患病率。OGTT應(yīng)被常規(guī)作為CHD患者血糖代謝評價(jià)的方法，對于血糖調(diào)節(jié)受損者，應(yīng)該定期隨訪并給予生活方式的指導(dǎo)。被確診的2型糖尿病患者應(yīng)接受糖尿病的藥物治療，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。
2 糖尿病是CVD的等危癥？
2.1 美國心臟學(xué)會聲明
美國心臟聯(lián)合會（American Heart Association，AHA）1999年發(fā)布聲明指出，“糖尿病就是CVD”（diabetes is a cardiovascular disease）[7]。這一論斷引發(fā)了心血管領(lǐng)域和內(nèi)分泌糖尿病領(lǐng)域的激烈反應(yīng)。美國內(nèi)分泌學(xué)會在次年發(fā)表綜述，提出心臟是最大的內(nèi)分泌器官。AHA論點(diǎn)的主要依據(jù)是美國學(xué)者Haffner和芬蘭學(xué)者Laakso的臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果和Lotufo的部分研究結(jié)果。
Haffner和Laakso等[8]在1998年發(fā)表1項(xiàng)糖尿病和CVD相互關(guān)系的重要文章，揭開了糖尿病就是CVD這一論斷的序幕。他們從芬蘭人群為基礎(chǔ)的研究中納入了1 373例沒有糖尿病和1 059例有糖尿病的患者進(jìn)行了為期7年的研究。以前沒有糖尿病，有心肌梗死和沒有心肌梗死的患者7年發(fā)生心肌梗死的病例分別為18.8%和3.5%（＜0.001），糖尿病組，原有心肌梗死和無心肌梗死7年發(fā)生心肌梗死的病例分別為45%和20%（＜0.001）。校正性別和年齡，有糖尿病無心肌梗死和無糖尿病有心肌梗死的病例7年間有相似的心肌梗死的發(fā)生率。換句話，就是糖尿病就是心肌梗死的等危癥（圖6）。
圖4 采用空腹血糖和OGTT兩種方法評價(jià)葡萄糖代謝情況比較(受試者在檢測前無糖尿病史)
Figure 4 Comparison of glucometabolic characterization by means of FPG and OGTT (patients without previously known diabetes before detection) OGTT: oral glucose tolerance test; FPG: fasting plasma glucose;IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; DM: diabetes mellitus
圖5 由OGTT及FPG試驗(yàn)評價(jià)葡萄糖代謝狀況的比較
Figure 5 Comparison of glucometabolic state determined by OGTT (OGTT 0 min and 2 h values) and FPG test (OGTT 0 min values only) NGT: normal glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; IGT: impaired glucose tolerance
圖6 1 059例2型糖尿病患者和之前伴有和不伴有心肌梗死的1378例非糖尿病患者CHD死亡的Kaplan–Meier曲線[8]
Figure 6 Kaplan–Meier estimates of the probability of death from coronary heart disease in 1 059 subjects with type 2 diabetes and 1 378 nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction[8]MI: myocardial infarction. I bars indicate 95 percent confidence intervals
Juutilainen和Laakso等（2005）[9]，是前1項(xiàng)7年研究的繼續(xù)。對納入1 373例沒有糖尿病和1 059例糖尿病患者進(jìn)行了為期18年的研究（圖7）。結(jié)果表明，糖尿病患者以前沒有心肌梗死與沒有糖尿病而以前有心肌梗死的患者相比，發(fā)生CHD死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.9（95%CI 0.6?1.5），男性為0.9（95%CI 0.5?1.4），女性為1.9（95%CI 0.6?6.1）。糖尿病患者，無任何CHD的證據(jù)（心肌梗死，缺血心電圖改變或心絞痛）與無糖尿病但有CHD的證據(jù)的患者相比，CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.9（95%CI 1.4?2.6），男性1.5（95%CI 1.0?2.2），女性3.5（95%CI 1.8?6.8；圖7），女性比男性患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2 美國男性內(nèi)科醫(yī)師健康研究（The US Male Physicians Health Study，PHS）
Lotufo等[10]的1項(xiàng)前瞻對列研究中，對91 285例40～84歲男性內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行了為期6年的研究，結(jié)果見圖8。將受試者分為無糖尿病無CHD（82 247例），有糖尿病無CHD（2 317例），有CHD無糖尿?。? 609例）和有CHD有糖尿?。?15例）4組。5年隨訪共有3 627例死亡，其中CHD死亡1 242例。與無糖尿病無冠心病的受試者相比，有糖尿病無CHD者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.3（95%CI 2.0?2.6）；無糖尿病有CHD者為2.2（95%CI 2.0?2.4）；有糖尿病有CHD者為4.7（95%CI 4.0?5.4）。有糖尿病無CHD者和無糖尿病有CHD者有很相近的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖8左），在全因死亡這一點(diǎn)上，糖尿病可以說是CHD的等危癥。但是對于CHD的死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖8右），與無糖尿病無CHD者相比較，有糖尿病無CHD的風(fēng)險(xiǎn)比為3.3（95%CI 2.6?4.1），無糖尿病有CHD者的風(fēng)險(xiǎn)比為5.6（95%CI 4.9?6.3），有糖尿病有CHD者風(fēng)險(xiǎn)比為為12.0（95%CI 9.4?12.6）。CHD的死亡風(fēng)險(xiǎn)，單有糖尿病組顯著低于單有CHD組。在這一點(diǎn)上，糖尿病不等于CHD。作者的結(jié)論認(rèn)為，此項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病顯著增加所有原因的死亡和CHD的死亡，對于CHD的死亡，原有CHD史者比糖尿病者更能預(yù)測CHD的死亡。既有糖尿病又有CHD是風(fēng)險(xiǎn)更大的人群。
圖7 CHD死亡率。根據(jù)糖尿?。―M）的情況和以前CHD的證據(jù)隨訪18年，使用Kaplan-Meier估測CHD的死亡[9]
Figure 7 CHD mortality. Kaplan-Meier estimates of CHD death during an 18-year follow-up according to the status of diabetes (DM) and prior evidence of CHD Prior myocardial infarction (MI) is presented in the left-hand panel and prior CHD, defined as Whitehall changes of ECG, typical anginapectoris by the Rose classification, or prior MI, in the right-hand panel in combination with the status of diabetes in men (=1 219), in women (=1 213), and in all[9]
91 285例隨訪6年，所有原因死亡（圖8左）和CHD死亡（圖8右）在不同人群的變化。圖8中縱坐標(biāo)為生存概率。以上研究強(qiáng)烈提示，糖尿病是CVD的等危證，但如圖8左，有糖尿病無CHD與有CHD無糖尿病的患者的CHD的死亡曲線明顯分離，提示糖尿病是CVD的等危證并不完全如此。
3 糖尿病不是CVD的等危癥
3.1 美國全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查Ⅱ（National Health and Nutrition Examination Survey Ⅱ，NHANES Ⅱ）的隨訪研究
6 255例各種不同基礎(chǔ)狀態(tài)的人群，將患者分為6組，無糖尿病無代謝綜合征（最左側(cè)柱），有代謝綜合征無糖尿?。ㄗ髠?cè)第二柱），有糖尿病有代謝綜合征（黑色柱），只有糖尿?。ㄗ髠?cè)第四柱），以前有CVD（左側(cè)第五柱），以前即有CVD又有糖尿病（最右側(cè)柱），矯正年齡和性別，其CHD死亡，CVD死亡和總體死亡的比較（圖9）。隨訪13年的結(jié)果表明，以前單有糖尿病和以前單有CVD兩組的CHD死亡，CVD死亡和總體死亡都有非常顯著的差異。以前有CVD的人群，CHD、CVD和總體死亡均顯著超過單有糖尿病人群，提示糖尿病不是CVD的等危癥[11]。
2011年美國糖尿病聯(lián)合會（American Diabetes Association，ADA）年會有學(xué)者對糖尿病就是CVD這一論題提出質(zhì)疑，并列舉了13項(xiàng)相類似的研究但卻有完全不同的結(jié)果（表2）。此項(xiàng)薈萃的結(jié)果表明，與Haffner結(jié)果相近的只有Hu等的研究。其他11項(xiàng)結(jié)果提示，糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)比值比多在0.31～0.71之間，總體風(fēng)險(xiǎn)比值比為0.55（95%CI 0.50?0.58），強(qiáng)烈提示，糖尿病不是CVD，但不可否認(rèn)的是，糖尿病患者是心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病病程，合并的腎臟損害（微量蛋白尿等）密切相關(guān)。
Sattar[12]在Diabetologia（2013綜合了近些年的大型研究，對于正常范圍或IFG的空腹血糖，糖尿病與CVD之間的關(guān)系發(fā)表述評，對于糖尿病是CVD的等危證等論點(diǎn)提出質(zhì)疑，實(shí)際上，糖尿病與CVD的關(guān)系與糖尿病的病程，是否伴有肥胖、高血壓、代謝綜合征有密切的關(guān)系。一般說來，糖尿病10年的病程，CVD的風(fēng)險(xiǎn)就會顯著增加（圖10）。
隨著糖尿病病程的延續(xù)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，一般情況下，8～10年左右的糖尿病病程，其心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)與CHD等危。總之，糖尿病與CVD有著千絲萬縷的聯(lián)系，無論是糖尿病就是CVD，還是CVD就是一種代謝病，都有其道理和相應(yīng)的依據(jù)。不同的人群的研究，不同的病程啟動(dòng)的治療，可能都會有不同的研究結(jié)果。有學(xué)者提出，糖尿病和CVD有共同的患病土壤，有共同的患病基礎(chǔ)，關(guān)于這一點(diǎn)，我們將在糖尿病和糖尿病的治療與CVD[Ⅱ]中予以介紹。
圖8 91 285例隨訪6年, 所有原因死亡（圖左）和CHD死亡（圖右）在不同人群的變化[10]
Figure 8 All-cause mortality (left) and (CHD), mortality (right) stratified by history of (DM), and (CHD), among 91 285 men during a follow-up period of 6 years[10]
圖9 美國第二次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查隨訪研究, 6 255例隨訪13年, 6種不同人群的CHD死亡,CVD死亡和總體死亡(每千人每年的死亡人數(shù))的比較[11]
Figure 9 Age- and gender-adjusted CHD, CVD, and total mortalityrates in US adults with MetS with and without diabetes and pre-existingCVD in the NHANES Ⅱ Follow-Up Study (＝6 255; mean follow-up, 13.3years)[11]CHD: coronary heart disease; CVD: cardiovascular disease; MetS: metabolic syndrome; DM: diabetes mellitus
圖10 糖尿病的病程和相當(dāng)?shù)腃VD風(fēng)險(xiǎn)[12]
Figure 10 Course of diabetes mellitus and risk of CVD[12]A conceptual look at vascular risk and its determinants before and during the course of type 2 diabetes. It is important to recognize that CVD risk at the point of diagnosis or conversion to diabetes in the majority of individuals is largely determined by conventional CVD risk factors. After this point, the elevations in glucose into the diabetic range enhance CVD risk gradually over time (colored area) so that by 8–10 years’ durationpatients have attained a CHD risk equivalent state. It is important torecognize that the excess risk indicated by the colored area may also be contributed to by relative insulin deficiency, as well as hyperglycemia, or by other, as yet inadequately defined metabolic perturbances linked to type 2 diabetes. In recent years, earlier diabetes diagnosis (combined with lower glycemia thresholds for diagnosis), and thus earlier use of statins and blood pressure medications have likely further reduced CVD risks in diabetes. Of interest, indirect but powerful evidence for contemporary earlier diagnosis comes from recent Scottish retinopathy data
表2 糖尿病與心血管事件關(guān)系的薈萃分析（2011年ADA會議報(bào)告）
DM: diabetes mellitus; MI: myocardial infarction; OR: odds ratio
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（編輯: 周宇紅）
Diabetes, anti-diabetic therapies and cardiovascular diseases (Ⅰ)
FAN Zhen-Qian, CHEN Yu, ZHENG Shao-Xiong*
(Department of Endocrinology and Hematology, the Second Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China)
American Heart Association issued a statement in 1999 which put forward a point of view that “diabetes is a cardiovascular disease”, which made experts in cardiology and endocrinology pay more attention to the relationship between the two diseases. Then, studies on diabetes mellitus and cardiovascular diseases emerged one after another, but there was no consensus finally achieved in their conclusions. Diabetes is a cardiovascular risk factor. About 2/3 diabetic patients died of cardiovascular diseases, and the cardiovascular death of diabetic patients was 2?3 times higher than that of non-diabetic patients. About the relationship between diabetes and coronary heart diseases, there was a great deal of evidence, but the results of the studies were different. In this paper, we reviewed representative clinical trials, and discussed the relationship between diabetes and cardiovascular diseases in 3 aspects, that is, hyperglycemia and cardiovascular events, diabetes as cardiovascular risk equivalents, and diabetes is not a cardiovascular disease.
diabetes mellitus; hyperglycemia; cardiovascular disease; risk equivalents
R587.1
A
10.3724/SP.J.1264.2013.00225
2013?12?09;
2013?12?13
鄭少雄, E-mail: zheng.sx888@163.com
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