陳福生, 蒲曉群

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纈沙坦對(duì)老年心力衰竭患者N端腦鈉肽前體及和肽素的影響

陳福生1*, 蒲曉群2

（1湖南株洲愷德心血管病醫(yī)院心內(nèi)科, 株洲 412000;2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科, 長(zhǎng)沙 410008）

觀察老年慢性心力衰竭（簡(jiǎn)稱“心衰”）患者纈沙坦治療前后血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及和肽素的變化，探討纈沙坦抑制心室重構(gòu)的作用機(jī)制。納入2011年6月至2012年9月在湖南株洲凱德心血管病醫(yī)院心內(nèi)科就診的老年慢性心衰患者99例，隨機(jī)分為治療組（常規(guī)治療+纈沙坦，＝50)和對(duì)照組(僅常規(guī)治療，＝49)，分別檢測(cè)兩組治療前、治療1個(gè)月、治療6個(gè)月，血漿NT-proBNP、和肽素水平及心室結(jié)構(gòu)功能的變化。兩組患者治療1個(gè)月與治療前、治療6個(gè)月與1個(gè)月比較，血漿NT-proBNP及和肽素水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05或＜0.01）；治療組患者治療1個(gè)月、6個(gè)月的血漿NT-proBNP、和肽素水平與同時(shí)間段對(duì)照組相比均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05或＜0.01）。治療1個(gè)月，兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）與治療前比較，以及兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療6個(gè)月，治療組LVEF較對(duì)照組明顯升高（＜0.01），LVESD及LVEDD較對(duì)照組明顯減小(均＜0.01)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦能夠抑制老年慢性心衰患者血漿NT-proBNP、和肽素的分泌，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子，抑制心室重構(gòu)，改善心功能。

心力衰竭; 纈沙坦; N端腦鈉肽前體; 和肽素; 老年人

慢性心力衰竭（簡(jiǎn)稱“心衰”）是一種常見(jiàn)的臨床綜合征，也是各種心臟疾病的最終結(jié)局，神經(jīng)內(nèi)分泌因子在心衰的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心室重構(gòu)是導(dǎo)致充血性心衰進(jìn)展的病理生理基礎(chǔ)，本文旨在檢測(cè)纈沙坦使用前后老年心衰的量化指標(biāo)——N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、和肽素水平的變化，探討其對(duì)老年慢性心衰患者NT-proBNP、和肽素的影響以及對(duì)心室重構(gòu)的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2011年6月至2012年9月在湖南株洲愷德心血管病醫(yī)院心內(nèi)科就診的老年慢性心衰患者，病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)推薦的慢性心衰臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[1]。同時(shí)排除合并以下任一情況的患者：腫瘤，內(nèi)分泌疾病，肺心病及明顯的肺部感染等感染性疾病，3個(gè)月內(nèi)有心絞痛或急性心肌梗死，肝臟疾病，糖尿病，慢性腎功能不全（尿素氮超過(guò)正常上限1倍者），肝功能明顯異常（轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常上限的2倍者），風(fēng)濕性疾病，2周內(nèi)服用過(guò)非甾體類抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素或抗生素類藥物者，以及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。最終納入患者99例，男55例，女44例；年齡60～81（68±12）歲；其中缺血性心臟病46例，擴(kuò)張型心肌病9例，高血壓心臟病32例，風(fēng)濕性心臟病（非風(fēng)濕活動(dòng)）12例。心功能分級(jí)（按NYHA標(biāo)準(zhǔn)）：心功能Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)44例，Ⅳ級(jí)25例。

1.2 分組

入選者隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組（＝49）僅給予常規(guī)治療，包括抗凝、抗血小板、硝酸酯類、利尿劑、β受體拮抗劑等，根據(jù)情況給予洋地黃制劑；治療組（＝50）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，商品名“代文”）口服，開(kāi)始應(yīng)用40mg/d，用藥觀察3d后，若無(wú)低血壓反應(yīng)，增加為80mg/d，連續(xù)用藥。治療組、對(duì)照組患者一般臨床情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.3 NT-proBNP、和肽素的測(cè)定

在治療前、治療1個(gè)月、治療6個(gè)月，分別于清晨空腹臥位，用EDTA抗凝管收集肘靜脈血液4～5ml，立即放入4℃冰箱，并在1h內(nèi)于4℃、3000r/min、離心10min，留取上層血清，集中統(tǒng)一編號(hào)后置于-80℃冰箱冰凍保存待測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿中NT-proBNP及和肽素的濃度（試劑盒：Biomedica Medizinprodutke GmbH公司，美國(guó)）。

1.4 心臟超聲檢查及心功能評(píng)定

所有患者于治療前、治療1個(gè)月及治療6個(gè)月，采用Vivid7型心臟彩色多普勒超聲儀（GE公司，美國(guó)）、辛普森法測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD），超聲探頭頻率為2.5～4.0MHz。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血漿NT-proBNP及和肽素水平比較

與治療前比較，兩組患者治療1個(gè)月時(shí)血漿NT-proBNP、和肽素水平均下降（對(duì)照組：均＜0.05；治療組：均＜0.01）；與治療1個(gè)月時(shí)比較，治療6個(gè)月時(shí)的血漿NT-proBNP、和肽素水平也進(jìn)一步下降（均＜0.05）；治療組治療1個(gè)月、6個(gè)月的血漿NT-proBNP、和肽素水平均低于同時(shí)段的對(duì)照組（治療1個(gè)月：均＜0.01；治療6個(gè)月：均＜0.05）。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 治療前后左心室結(jié)構(gòu)及心功能比較

治療1個(gè)月，兩組患者LVEF、LVEDD和LVESD與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療1個(gè)月時(shí)，治療組與對(duì)照組比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療6個(gè)月時(shí)，治療組LVEF較對(duì)照組明顯升高（＜0.01），LVESD和LVEDD均明顯減?。ň?.01；表2）。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況

對(duì)照組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療組有2例服用纈沙坦過(guò)程中出現(xiàn)低血壓、不能耐受而退出試驗(yàn)。

3 討 論

老年慢性心衰是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，神經(jīng)內(nèi)分泌的激活與過(guò)代償，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)紊亂，共同促進(jìn)心衰進(jìn)展。2001年ACC/AHA的心衰指南提出根據(jù)病史、心功能（NYHA）分級(jí)及心臟超聲檢查將心衰分成A、B、C、D四個(gè)階段[2]。臨床醫(yī)生急需一種更簡(jiǎn)易、經(jīng)濟(jì)且準(zhǔn)確的方法來(lái)協(xié)助心衰的診斷。2007年歐洲心臟病協(xié)會(huì)提出的心衰指南第一次將血漿腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平作為一個(gè)心衰診斷的客觀指標(biāo)[3]。BNP是神經(jīng)內(nèi)分泌激活中的一個(gè)重要因素，BNP為32個(gè)氨基酸的多肽，要由心室合成，最初合成的是含134個(gè)氨基酸的BNP前體，它在切去N端26個(gè)氨基酸信號(hào)序列后，在血液循環(huán)中繼續(xù)被內(nèi)肽酶切割為N端含76個(gè)線性氨基酸（即NT-proBNP）和C端含32個(gè)環(huán)狀具有生物活性氨基酸（即BNP）。正常時(shí)只有少量NT-proBNP/BNP分泌入血循環(huán)，在血循環(huán)中可檢測(cè)到它們的存在。當(dāng)心臟負(fù)荷增加或心室擴(kuò)大時(shí)，心肌細(xì)胞受牽拉而觸發(fā)NT-proBNP/BNP快速合成并釋放入血循環(huán)，具有利尿、排鈉、舒張血管、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的作用[4]。BNP和NT-proBNP等摩爾釋放，但NT-proBNP的分子量較大，沒(méi)有清除受體，主要通過(guò)腎臟排泄，半衰期較長(zhǎng)，故NT-proBNP血清濃度高于BNP，可能是反映心功能更加敏感的指標(biāo)[5,6]。NT-proBNP是目前被公認(rèn)與心衰患者心功能指標(biāo)和預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)[3]。

表1 兩組治療前后血漿NT-proBNP及和肽素水平

Valsartan group: valsartan and conventional treatment group; Control group: conventional treatment group; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide.*Two pafients in the treatment group withdrew from the study after receiving treatment. Compared with the same group of former period,#＜0.05,##＜0.01; Compared with the control group,△＜0.05,△△＜0.01

表2 兩組患者治療前后左心室結(jié)構(gòu)及心功能測(cè)定

Valsartan group: valsartan and conventional treatment group; Control group: conventional treatment group; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVESD: left ventricular end systolic diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter.*Two patients in the treatment group withdrew from the study after receiving treatment. Compared with the control group,△△＜0.01

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是心衰過(guò)程中引起鈉水潴留的關(guān)鍵物質(zhì)。AVP可通過(guò)影響去甲腎上腺素和血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ而加重心衰。但AVP相對(duì)不穩(wěn)定，臨床測(cè)量困難。而和肽素與其同源、等摩爾分泌，具有穩(wěn)定、易測(cè)量的特點(diǎn)，因此和肽素作為AVP替代物在臨床上有更廣泛的應(yīng)用價(jià)值，正越來(lái)越為廣大研究者們所關(guān)注。Stoiser等[7]對(duì)268例心衰患者進(jìn)行了15.8個(gè)月的隨訪，測(cè)定了血漿和肽素和BNP的水平，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：和肽素對(duì)心衰患者的再住院和死亡等預(yù)后的判斷方面有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gegnhuber等[8]對(duì)137例急性加重期心衰患者進(jìn)行了1年的隨訪，以全因死亡率作為研究的終點(diǎn)，結(jié)果顯示和肽素在對(duì)心衰患者預(yù)后的判斷方面與BNP有著相似的效果。Neuhold等[9]對(duì)786例心衰患者進(jìn)行1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者病死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。對(duì)于NYHA Ⅳ級(jí)的心衰患者，雖然血清BNP水平對(duì)病死率的預(yù)測(cè)作用較強(qiáng)，但和肽素仍舊可以提供較大的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，在有心衰癥狀的老年患者中，聯(lián)合檢測(cè)和肽素和NT-proBNP水平有助于對(duì)老年心衰患者預(yù)后的判斷[10]。

血漿NT-proBNP、和肽素水平升高是慢性心衰的病理特征，可以作為臨床反映神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的激活程度的血清學(xué)指標(biāo)，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子不僅損害心肌細(xì)胞，加重心臟負(fù)荷，影響血流動(dòng)力學(xué)，而且與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，對(duì)心衰的進(jìn)展起著重要作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示纈沙坦有可以顯著降低老年心衰患者NT-proBNP、和肽素水平，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子。RAAS的激活在心衰的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，阻斷RAAS將對(duì)患者產(chǎn)生非常有益的效果[11]。然而，心肌內(nèi)僅有20%的AngⅡ通過(guò)轉(zhuǎn)換酶途徑產(chǎn)生，其余約80%是通過(guò)胃促胰酶、肽鏈內(nèi)切酶等非轉(zhuǎn)換酶產(chǎn)生，因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物并不能完全阻斷AngⅡ的生物學(xué)作用，易引起醛固酮逃逸[12]。纈沙坦是一種非肽類AngⅡ受體拮抗劑[13]，可阻斷經(jīng)轉(zhuǎn)換酶途徑和非轉(zhuǎn)換酶途徑產(chǎn)生的AngⅡ與AngⅡ-1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）結(jié)合，能阻斷所有AngⅡ與AT1R結(jié)合，更具選擇性地阻斷RAAS的末端，阻斷效應(yīng)更全面、更顯著，有效地抑制AngⅡ的醛固酮現(xiàn)象。AT1R的抑制使體內(nèi)腎素和AngⅡ作用于AngⅡ-2型受體，使其活性增強(qiáng)，拮抗AT1R的作用，抑制平滑肌細(xì)胞遷移與增殖，對(duì)抗心臟和血管重構(gòu)，延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低左室質(zhì)量指數(shù)及LVEDD，改善心功能及臨床癥狀。本研究結(jié)果證實(shí)纈沙坦治療6個(gè)月后，治療組LVESD及LVEDD明顯降低，LVEF明顯升高，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明纈沙坦有良好的抗心室重構(gòu)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦降低NT-proBNP、和肽素水平的作用在治療1個(gè)月時(shí)最明顯，而LVESD及LVEDD明顯降低，LVEF明顯升高，在治療6個(gè)月時(shí)最顯著，說(shuō)明纈沙坦抑制NT-proBNP及和肽素分泌，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子，更能完全、有效地阻斷AngⅡ，抑制心室重構(gòu)，明顯改善老年心衰患者的預(yù)后。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 慢性心力衰竭診斷治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(12): 1076?1095.

[2] Rutten FH, Hoes AW. B-type natriuretic peptide assays for detecting heart failure in the elderly: same value as those in the younger[J]. Int J Cardiol, 2008, 125(2): 161?165.

[3] 毛 懿, 楊 宏, 張 煒, 等. 急性失代償充血性心力衰竭患者氨基端腦鈉肽前體水平與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)間的相關(guān)性分析[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(1): 46?49.

[4] 劉 澤, 吳 軍, 馮德光, 等. 老年慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽、D-二聚體和纖維蛋白原濃度變化[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2010, 9(4): 363?364.

[5] Moro C, Berlan M. Cardiovascular and metabolic effects of natriuretic peptides[J]. Fundam Clin Pharmacol, 2006, 20(1): 41?49.

[6] Troughton RW, Richards M. B-type natriuretic peptides: applications for heart failure management in 2005[J]. Intern Med J, 2005, 35(7): 377?379.

[7] Stoiser B, Mortl D, Hulsmann M,. Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure[J]. Eur J Clin Invest, 2006, 36(11): 771?778.

[8] Gegenhuber A, Struck J, Dieplinger B,. Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide, mid-regional, pro-adrenomedullin, and copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure[J]. J Card Fail, 2007, 13(1): 42?49.

[9] Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G,. Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure:prediction of death at different stages of the disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(4): 266?272.

[10] Alehagen U, Dahlstrom U, Rehfed JF,. Association of copeptin and N-terminal proBNP concentration with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure[J]. JAMA, 2011, 305(20): 2088?2095.

[11] 張華瑞. 心力衰竭的藥物治療研究進(jìn)展[J]. 疑難病雜志, 2009, 8(3): 189.

[12] 曲輔政, 孫書(shū)勤, 姜澤強(qiáng), 等. 纈沙坦對(duì)心力衰竭家兔肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶表達(dá)及功能的影響[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2011, 10(04): 348?352.

[13] 莊海舟, 沈潞華, 段美麗, 等. 纈沙坦對(duì)膿毒癥大鼠心肌損傷保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2007, 6(5): 342?346.

（編輯: 胡曉暉）

Effect of valsartan on NT-proBNP and copeptin in elderly patients with chronic heart failure

CHEN Fu-Sheng1*, PU Xiao-Qun2

(1Department of Cardiology, Kind-cardiovascular-disease Hospital of Zhuzhou, Zhuzhou 412000, China;2Department of Cardiology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

To determine the effects of valsartan on the plasma levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and copeptin in the elderly patients with chronic heart failure (CHF), and to investigate the possible mechanism of valsartan to prevent ventricular remodeling.A total of 99 CHF elderly patients aged from 60～81(68±12)years who were hospitalized in our department from June 2011 to September 2012 were recruited in this study. They were randomly divided into 2 groups: valsartan and conventional treatment group (valsartan group,=50), and conventional treatment (control group,＝49). The plasma levels of NT-proBNP and copeptin, and the structural function of left ventricle were measured at the baseline, 1 and 6 months after valsartan treatment.The levels of NT-proBNP and copeptin were decreased in both groups at 1 month after treatment, and more significantly at 6 months (＜0.05 or 0.01). Their levels were significantly lower in the valsartan treatment group than in the control group at 1 and 6 months after treatment respectively (＜0.05 or 0.01). No significant difference was found in the left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic diameter (LVESD) and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) in the 2 groups at 1 month after treatment, and between the 2 groups before and at 1 month after treatment (＞0.05). But at 6 months after treatment, the LVEF was significantly higher (＜0.01), while the LVESD and LVEDD were significantly lower in the valsartan treatment group than in the control group (＜0.01).Angiotensin Ⅱ receptor antagonist valsartan could inhibit the secretion of NT-proBNP and copeptin in the plasma of elderly patients with CHF, and then suppresses neuroendocrine factors, prevents ventricular remodeling, and therefore improves the heart function.

heart failure; valsartan; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro BNP); copeptin; elderly

m

R541.6; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00178

2013?01?06;

2013?03?24

陳福生, E-mail: chenfusheng01@126.com