趙 喆, 黃高忠, 燕 虹, 鐘 遠(yuǎn)

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代謝綜合征、基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性與老年人輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

趙 喆, 黃高忠, 燕 虹, 鐘 遠(yuǎn)*

（上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院老年科, 上海 200233）

探討老年患者代謝綜合征（MS）與輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的相關(guān)性及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）活性的作用。采用簡(jiǎn)明智力狀態(tài)量表（MMSE）對(duì)135例MS患者及75例健康老年人（對(duì)照組）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定；通過(guò)測(cè)定MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）的血清濃度，計(jì)算MMP-9∶TIMP-1比值作為MMP-9的活性指標(biāo)。MS組MCI的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（22.2%9.33%，＜0.05）；MS組的MMSE評(píng)分顯著低于對(duì)照組[（26.12±1.15）（29.37±0.58），＜0.05]；MS組的MMP-9活性則顯著高于對(duì)照組[（0.81±0.35）（0.59±0.27）,＜0.05]，在MS組內(nèi)MMP-9活性與MMSE呈顯著性負(fù)相關(guān)（＝-0.519，＜0.05）；文化程度高是MCI的保護(hù)性因素（OR＝0.615，＝0.023），而MS、糖尿病和MMP-9活性是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1＝6.981，1＝0.011；OR2＝6.250，2＝0.017；OR3＝3.262，3＝0.031）。MS是MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MS患者的MMP-9活性水平與其認(rèn)知功能損傷的程度呈正相關(guān)。

老年人; 代謝綜合征; 輕度認(rèn)知功能障礙; 基質(zhì)金屬蛋白酶9

代謝綜合征（metabo1ic syndrome，MS）是以中心性肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常及胰島素抵抗等為特征的一組嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的臨床癥候群。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是阿爾茨海默病（Alzheimer￠s disease，AD）的早期階段，具有向AD的高轉(zhuǎn)化率，探討MCI的危險(xiǎn)因素并盡早干預(yù)對(duì)防治AD就具有重要的臨床意義。有研究表明慢性系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致MS和AD發(fā)生的共同機(jī)制[1]，并且高炎癥狀態(tài)增加MS患者M(jìn)CI的發(fā)生率[2]，血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）作為促炎性介質(zhì)在MS患者中表達(dá)增加[3]，但MMP-9是否參與MS患者M(jìn)CI的發(fā)生目前尚不明確。因此，本研究首先探討MS作為一個(gè)整體與MCI的相關(guān)性，然后對(duì)MS患者的MMP-9活性進(jìn)行分析，以明確MMP-9在MCI發(fā)生過(guò)程中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

MS患者135例均來(lái)自上海市第六人民醫(yī)院老年科2009年3月至2012年6月的住院患者，無(wú)明顯聽(tīng)力和視力障礙，對(duì)認(rèn)知檢查合作良好。選擇與MS病例組年齡、性別、文化程度等相匹配的同期體檢的75例健康老年人作為對(duì)照組。研究入組的所有被試者均經(jīng)常規(guī)頭部CT或MRI檢查排除腦血管及其他腦部疾病，均無(wú)神經(jīng)疾病史和腦外傷史，無(wú)藥物和酒精依賴(lài)史、精神病史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS的診斷采用國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2005年4月制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]，中心型肥胖（中國(guó)人男性≥90cm，女性≥80cm，不同種族腰圍有各自的參考值）合并下列四項(xiàng)因素中任意兩項(xiàng)。（1）甘油三酯（triglyceride，TG）≥1.7mmol/L或已接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療；（2）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低：男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L或已接受相應(yīng)治療；（3）血壓升高：收縮壓（SBP）≥130mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或舒張壓（DBP）≥85mmHg，或已被診斷為高血壓病或已接受治療；（4）空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥5.6mmol/L或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷為2型糖尿病。

MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)精神疾病診斷分類(lèi)與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）上海精神衛(wèi)生中心的研究結(jié)果修改制定。（1）年齡＞60歲；（2）主觀和客觀檢查有輕度認(rèn)知功能損害；（3）記憶減退病程大于3個(gè)月；（4）韋氏記憶測(cè)驗(yàn)的記憶商（memory quotient，MQ）60～79分；（5）簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查（Mini-mental Status Examination，MMSE）得分≤26分；（6）生活及社會(huì)功能有所降低：日常生活能力量表（Activities of Daily Living Scale，ADL）得分＞26分，總體衰退量表（Global Deterioration Scale，GDS）評(píng)定為2～3級(jí)；（7）哈金斯基缺血量表（Harchinski Ischemic Scale，HIS）＜4分；（8）不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；（9）排除特殊原因引起的認(rèn)知功能減退。

1.3 認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)

MMSE包括時(shí)間和地點(diǎn)定向、語(yǔ)言（復(fù)述、命名、理解指令）、心算、即刻與短時(shí)間聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶、結(jié)構(gòu)模仿等項(xiàng)目，滿(mǎn)分為30分，耗時(shí)5～10min。MMSE作為AD認(rèn)知篩查工具，因其敏感度強(qiáng)、易操作和耗時(shí)少，作為初步檢查得到廣泛應(yīng)用。在明確MCI診斷的基礎(chǔ)上，采用MMSE對(duì)所有受試者（包括MS患者和對(duì)照組）進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

空腹采集外周靜脈血檢測(cè)FBG、糖化血紅蛋白、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、TG、總膽固醇水平。

1.5 血清MMP-9活性的測(cè)定

采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)試試劑盒（ELISA kit，美國(guó)R&D系統(tǒng)）分別檢測(cè)MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）的血清濃度，然后計(jì)算MMP-9∶TIMP-1的比率，該比值可準(zhǔn)確反映MMP-9的活性[5]。

1.6 一般情況

記錄入選對(duì)象的性別、年齡、文化程度、身高、體質(zhì)量、腰圍及血壓，登記既往冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓病、高脂血癥病史等，吸煙、飲酒個(gè)人史。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；MMP-9活性對(duì)認(rèn)知功能的影響采用Pearson相關(guān)分析；影響MCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析采用logistic回歸分析。＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共收集MS患者135例，男81例，女54例，年齡65～76（67.8±6.1）歲，受教育水平：初中65例，高中42例，大學(xué)28例；對(duì)照組75例，男51例，女24例，年齡65～75（66.3±5.9）歲，受教育水平：初中34例，高中29例，大學(xué)12例。MS組和對(duì)照組間性別、年齡、文化程度經(jīng)檢驗(yàn)和2檢驗(yàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組MCI發(fā)生率及MMSE評(píng)分的比較

MS組中有30例符合MCI的診斷，發(fā)生率為22.2%；對(duì)照組有7例符合MCI的診斷，發(fā)生率為9.3%。MS組MCI的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（＝0.031）。MS組MMSE評(píng)分顯著低于對(duì)照組[（26.12±1.15）（29.37±0.58），＝0.027]。

2.3 MMP-9活性對(duì)MCI患者認(rèn)知功能的影響

MS組MMP-9活性顯著高于對(duì)照組[（0.81±0.35）（0.59±0.27），＝0.018]；MS組內(nèi)MMP-9活性與MMSE評(píng)分呈顯著性負(fù)相關(guān)（＝-0.519，＝0.015）。

2.4 影響MCI相關(guān)因子的多因素分析

以年齡、性別、文化程度、MS、糖化血紅蛋白，高血壓、高血糖、高甘油三酯血癥、LDL-C、腹圍及MMP-9活性為自變量，以是否患MCI為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。表1結(jié)果表明，最終進(jìn)入方程的變量為文化程度、MS、高血糖及MMP-9活性，其中文化程度是MCI的保護(hù)性因素，而高血糖、MS和MMP-9活性增高是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 Logistic回歸分析最終進(jìn)入方程的變量

MS: 代謝綜合征; MMP-9: 基質(zhì)金屬蛋白酶9

3 討 論

AD是嚴(yán)重危害老年人健康的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題，當(dāng)前對(duì)于AD的治療僅限于改善癥狀，尤其到中晚期已無(wú)有效的治療手段，如果能夠早期干預(yù)治療，就有可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展。MCI是AD的早期階段，是一種不穩(wěn)定的臨床狀態(tài)，MCI向AD的年轉(zhuǎn)化率為10%～15%，遠(yuǎn)高于普通人群的1%～2%。MS的主要特征為多重心血管代謝危險(xiǎn)因素的聚集，包括腹型肥胖、高甘油三酯血癥、HDL-C降低、高血壓及高血糖。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明在60～70歲的老年人中MS的患病率為43.5%[6]。目前，我國(guó)MS的患病率＞15%，患者人數(shù)則超過(guò)2億，且隨著年齡增長(zhǎng)患病率升高。所以就MS的高患病率來(lái)講，假使二者之間有一定相關(guān)性，那么其對(duì)AD及MCI的影響都將是非常巨大的，早期診斷及治療MS患者將對(duì)預(yù)防MCI具有非常重要的影響。

Yaffe等[2]一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，MS患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的比率為25.6%，MS各組分都可增加認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，并加速向癡呆進(jìn)展。Vanhanen等[7]發(fā)現(xiàn)MS患者M(jìn)CI的發(fā)生率是非MS患者的2～7倍，另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)MS患者的記憶和抽象概括評(píng)分能明顯低于正常對(duì)照組[8]。本研究結(jié)果顯示，MS組MCI的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，而MS組MMSE評(píng)分則顯著低于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致，這表明MS與MCI的發(fā)生及認(rèn)知功能受損程度之間都存在相關(guān)性。

本研究采用logistic回歸分析顯示高血糖、MS和MMP-9活性增高是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而文化程度是MCI的保護(hù)性因素。（1）高血糖。長(zhǎng)期高血糖可引起腦血管病變，導(dǎo)致血流緩慢及腦白質(zhì)缺血，導(dǎo)致皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗塞和腦萎縮，從而影響認(rèn)知功能[9]。高血糖可以使一些具有重要結(jié)構(gòu)和功能的蛋白糖化，通過(guò)免疫組化的方法在老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)中檢測(cè)到糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。糖基化的β-淀粉樣蛋白聚合的能力增強(qiáng)。Tau蛋白異常磷酸化與AD的發(fā)生亦有密切關(guān)系，N-乙酰葡萄糖胺（N-acetyl glucosamine，GlcNAc）糖基化參與Tau蛋白磷酸化負(fù)向調(diào)節(jié)，腦內(nèi)糖代謝紊亂可通過(guò)降低GlcNAc含量使Tau蛋白磷酸化水平增高，從而促使AD的發(fā)生[10]。此外，高血糖可引起中樞神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能障礙和醛糖還原酶活性顯著增高，使山梨醇增加，從而引起神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡。（2）MS和MMP-9活性增高。Goncalve等[3]研究發(fā)現(xiàn)MS患者的MMP-9的活性顯著升高，并且MMP-9的活性水平與促炎癥介質(zhì)的血清濃度及心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)呈顯著性正相關(guān)，提示MMP-9參與MS的發(fā)病過(guò)程。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者腦組織中MMP-9大量激活，MMP-9水平與整體認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[11,12]，抑制MMP-9活性可減輕β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用并有效改善認(rèn)知功能障礙[13]。本研究結(jié)果顯示，MS患者的MMP-9活性水平顯著高于對(duì)照組，表明MS患者血清MMP-9活性增高與其MCI發(fā)病過(guò)程有關(guān)；而MS組內(nèi)MMP-9活性與MMSE評(píng)分呈顯著性負(fù)相關(guān)，提示血清MMP-9活性與MS患者M(jìn)CI的病情進(jìn)展和嚴(yán)重程度可能相關(guān)。盡管MS致認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制尚不十分明確，但是慢性系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致MS、MCI及AD發(fā)生的共同機(jī)制[1]。MMP-9活性水平反映MS患者炎癥反應(yīng)的程度，臨床研究及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究結(jié)果顯示MCI及AD患者在出現(xiàn)臨床癥狀之前已經(jīng)存在明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，而MMP-9是反映神經(jīng)炎癥不斷進(jìn)展的生化指標(biāo)[14]。由此可見(jiàn)，MMP-9本身作為促炎性介質(zhì)，在MS患者M(jìn)CI發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。（3）文化程度。嚴(yán)春梅等[9]研究發(fā)現(xiàn)MS組和對(duì)照組MCI的發(fā)生率分別為24.4%和11.2%，均略高于本研究中MCI的發(fā)生率，可能與本研究中的受試者受教育水平較高有關(guān)，這也進(jìn)一步說(shuō)明受教育程度高是MCI的保護(hù)因素，其可能機(jī)制在于文化程度高者具有較充足的認(rèn)知功能儲(chǔ)備，有助于抵消相關(guān)疾病對(duì)認(rèn)知功能的損害。

綜上所述，MS是MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MMP-9活性水平作為反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)激活程度的生化指標(biāo)，可預(yù)示MS患者M(jìn)CI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡早糾正MS患者（尤其是高M(jìn)MP-9活性的患者）的各項(xiàng)代謝紊亂，從而有效干預(yù)或延緩認(rèn)知功能減退的發(fā)生，將具有重要的臨床意義。

[1] Misiak B, Leszek J, Kiejna A. Metabolic syndrome, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease—The emerging role of systemic low-grade inflammation and adiposity[J]. Brain Res Bull, 2012, 89(3-4): 144-149.

[2] Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K,. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline[J]. JAMA, 2004, 292(18): 2237-2242.

[3] Goncalves FM, Jacob-Ferreira AL, Gomes VA,. Increased circulating levels of matrix metalloproteinase (MMP)-8, MMP-9, and pro-inflammatory markers in patients with metabolic syndrome[J]. Clin Chim Acta, 2009, 403(1-2): 173-177.

[4] 宋秀霞, 紀(jì)立農(nóng). 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征全球共識(shí)定義[J]. 中華糖尿病雜志, 2005, 13(3): 175-178.

[5] Gaudet JG, Yocum GT, Lee SS,. MMP-9 levels in elderly patients with cognitive dysfunction after carotid surgery[J]. J Clin Neurosci, 2010, 17(4): 436-440.

[6] Van den Berg E, Biessels GJ, de Craen AJ,. The metabolic syndrome is associated with decelerated cognitive decline in the oldest old[J]. Neurology, 2007, 69(10): 979-985.

[7] Vanhanen M, Koivisto K, Moilanen L,. Association of metabolic syndrome with Alzheimer disease: a population-based study[J]. Neurology, 2006, 67(5): 843-847.

[8] Xu W, Caracciolo B, Wang HX,. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes[J]. Diabetes, 2010, 59(11): 2928-2935.

[9] 嚴(yán)春梅, 鄧青南, 鐘武裝. 代謝綜合征與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 91(45): 3193-3196.

[10] Strachan MW, Reynolds RM, Marioni RE,. Cognitive function, dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7(2): 108-114.

[11] Bruno MA, Mufson EJ, Wuu J,. Increased matrix metalloproteinase 9 activity in mild cognitive impairment[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2009, 68(12): 1309-1318.

[12] Romi F, Helgeland G, Gilhus NE. Serum levels of matrix metalloproteinases: implications in clinical neurology[J]. Eur Neurol, 2012, 67(2): 121-128.

[13] Mizoguchi H, Takuma K, Fukuzaki E,. Matrix metalloprotease-9 inhibition improves amyloid beta-mediated cognitive impairment and neurotoxicity in mice[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 331(1): 14-22.

[14] Ferretti MT, Cuello AC. Does a pro-inflammatory process precede Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J]? Curr Alzheimer Res, 2011, 8(2): 164-174.

（編輯: 周宇紅）

Relationship of metabolic syndrome and MMP-9 activity with mild cognitive impairment in elderly patients

ZHAO Zhe, HUANG Gao-Zhong, YAN Hong, ZHONG Yuan*

(Department of Geriatrics, Shanghai Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China)

To determine the correlations of metabolic syndrome (MS) with mild cognitive impairment (MCI) in the elderly, and investigate the role of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) activity in the process.A total of 135 MS patients [MS group, with an age ranging from 65 to 76 (67.8±6.1) years] and 75 healthy control subjects [Control group, with an age ranging from 65 to 75 (66.3±5.9) years] admitted in our department from March 2009 to June 2012 were enrolled in this study. Mini-mental status examination (MMSE) was applied to evaluate their cognitive function. The plasma levels of MMP-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) were measured to estimate MMP-9 activity by calculating the ratio of MMP-9 to TIMP-1.MCI was more common in MS group than in control group (22.2%9.33%,＜0.05). The scores of MMSE were significantly lower in MS group than in control group [(26.12±1.15)(29.37±0.58),＜0.05]. MS group had significant higher MMP-9 activity than the control group [(0.81±0.35)(0.59±0.27),＜0.05]. In MS group, the MMP-9 activity was negatively correlated with MMSE score (＝-0.519,＜0.05). A high level of education was a protective factor of MCI (OR＝0.615,＝0.023), while MS, diabetes and MMP-9 activity were independent risk factors of MCI (OR1＝6.981,1＝0.011; OR2＝6.250,2＝0.017; OR3＝3.262,3＝0.031).MS is an independent risk factor of MCI. In MS patients, MMP-9 activity is positively correlated with the severity of MCI.

elderly; metabolic syndrome; mild cognitive impairment; matrix metalloproteinase 9

R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00103

2012-11-13;

2012-12-28

鐘 遠(yuǎn), Tel: 021-24056227, E-mail: zhongyuan1946@sohu.com