錢小順, 黎曉輝, 李天志, 郭瑞表, 孫寶君, 劉長(zhǎng)庭

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阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征伴高血壓患者性激素與炎癥因子水平的變化

錢小順1*, 黎曉輝2, 李天志1, 郭瑞表1, 孫寶君1, 劉長(zhǎng)庭1

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部:1呼吸科,2檢驗(yàn)科, 北京 100853）

通過觀察男性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）伴高血壓患者體內(nèi)性激素和炎癥指標(biāo)的水平，探討OSAS合并高血壓患者性激素水平和體內(nèi)慢性炎癥之間的關(guān)系。2010年1月至2012年12月在解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科確診的男性重度OSAS患者70例，按照是否合并高血壓分為單純OSAS組（30例）和OSAS合并高血壓（OSAS-H）組（40例），并以30例年齡相近無OSAS和高血壓的健康男性做為對(duì)照組，統(tǒng)一晨起后抽取靜脈血檢測(cè)血清中雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成激素（LH）、孕酮（PROG）、睪酮（TEST）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平。OSAS-H組血清CRP、IL-6和TNF-α水平高于OSAS組和對(duì)照組（＜0.05），OSAS組CRP水平高于對(duì)照組（＜0.05）；OSAS-H組血清E2和PROG水平高于OSAS組和對(duì)照組（＜0.05），OSAS組和對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。OSAS夜間間歇性缺氧不僅引起體內(nèi)炎癥因子水平增高，也使體內(nèi)雌激素分泌異常，加重慢性炎癥的形成和持續(xù)，在OSAS的高血壓形成中可能具有重要作用。

睡眠呼吸暫停, 阻塞性; 高血壓; 炎癥; 性激素

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)致病因素，近幾年的研究顯示OSAS在睡眠過程中的間歇性缺氧造成體內(nèi)的慢性炎癥，很可能是引起高血壓的重要原因[1]。而與高血壓相類似的是，OSAS的發(fā)病也同樣存在性別的差異。女性在絕經(jīng)前OSAS發(fā)病較男性明顯低，而在絕經(jīng)后和男性發(fā)病率相同。說明雌性激素在OSAS發(fā)病方面對(duì)女性具有一定的保護(hù)作用。目前認(rèn)為雌激素的抗炎作用在這一過程中起重要作用[2]。但對(duì)于雌激素在OSAS的慢性炎癥方面有何作用，目前尚不清楚。本研究通過觀察OSAS患者體內(nèi)性激素水平及其與炎癥指標(biāo)的水平，探討雌激素和OSAS慢性炎癥之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2010年1月至2012年12月在解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科睡眠監(jiān)測(cè)室確診的OSAS患者共70例，均為男性重度OSAS患者。OSAS的診斷依據(jù)2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠呼吸障礙組確定的標(biāo)準(zhǔn)。按照是否合并高血壓分為單純OSAS組（30例）和OSAS合并高血壓（OSAS-H）組（40例）。原發(fā)性高血壓的診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)治療指南高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組OSAS患者合并的原發(fā)性高血壓均于OSAS發(fā)生之后1～10（5.7±3.3）年出現(xiàn)。同時(shí)以在解放軍總醫(yī)院查體的40例年齡相近且無OSAS和高血壓的健康男性做為對(duì)照組。

1.2 方法

所有患者均在睡前測(cè)身高、體質(zhì)量、血壓，并進(jìn)行OSAS和原發(fā)性高血壓相關(guān)病史的詢問和嗜睡問卷的調(diào)查，隨后行不少于7h的整夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)，晨起后統(tǒng)一采肘靜脈血，離心分離血清，置-20℃冰箱保存待檢。血清雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、孕酮（progesterone，PROG）、睪酮（testosterone，TEST）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在解放軍總醫(yī)院生化室用西門子Dimension RLMax全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附方法進(jìn)行，檢測(cè)試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作程序進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組之間的定量資料的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組OSAS患者一般情況的比較

OSAS-H組多有原發(fā)性高血壓家族史（＜0.05），合并糖尿病較OSAS組多（＜0.05），血清HDL-C水平較OSAS組低（＜0.05），而LDL-C水平較OSAS組高（＜0.05），說明OSAS-H患者存在明顯的代謝紊亂，而兩組患者在體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、呼吸紊亂指數(shù)（respiratory disorder index，RDI）、呼吸暫停時(shí)間和睡眠低氧方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 兩組OSAS患者和對(duì)照組血清炎癥因子水平的比較

OSAS-H組血清CRP、IL-6和TNF-α水平高于OSAS組和對(duì)照組（＜0.05），OSAS組CRP水平高于對(duì)照組（＜0.05；表2）。

2.3 兩組OSAS患者和對(duì)照組血清性激素水平的比較

OSAS-H組血清E2和PROG水平高于OSAS組和對(duì)照組，OSAS組和對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。血清TEST水平在兩組OSAS患者中有降低趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表3）。

3 討 論

OSAS是高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，是繼發(fā)性高血壓的重要原因[3,4]。雖然其引起高血壓的機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為多種機(jī)制參與其中，包括遺傳、神經(jīng)紊亂、間歇性低氧、慢性炎癥及代謝紊亂等[5,6]。本組資料顯示，OSAS-H組患者多有原發(fā)性高血壓家族史，容易合并糖尿病，而且存在明顯的脂代謝紊亂。同時(shí)他們的血清炎癥因子水平明顯增高，說明多種因素參與了OSAS患者高血壓的發(fā)生。

目前認(rèn)為OSAS夜間間歇性缺氧可以形成體內(nèi)的慢性炎癥，而慢性炎癥進(jìn)一步引起體內(nèi)代謝紊亂導(dǎo)致高血壓，因此慢性炎癥是OSAS形成高血壓的重要原因[7]。而雌激素具有抗炎作用，研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過促進(jìn)T細(xì)胞凋亡、阻斷Toll樣受體、抑制核因子（NF）-κB、促進(jìn)糖皮質(zhì)激素分泌等途徑發(fā)揮其抗炎作用，干預(yù)多種疾病的發(fā)生發(fā)展[8,9]。臨床上也通過雌激素替代療法緩解絕經(jīng)后婦女心血管疾病、骨質(zhì)疏松和腫瘤等疾病。然而我們發(fā)現(xiàn)重度OSAS-H男性患者存在高雌激素水平和炎癥水平，說明在男性高水平的雌激素并不能抑制OSAS患者的慢性炎癥。其原因目前還不清楚。我們認(rèn)為一方面男性O(shè)SAS患者高雌激素水平很可能是OSAS夜間間歇性缺氧應(yīng)激所致，因?yàn)樵谂R床上OSAS患者常常合并舒張期高血壓和性欲低下，而通過持續(xù)呼吸道正壓通氣治療后患者血壓和性欲恢復(fù)正常。另一方面男性O(shè)SAS患者高水平的雌激素可能具有促炎作用，研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過基因途徑誘導(dǎo)NF-κB產(chǎn)生促炎作用[10]。而且有學(xué)者于1978年首次提出高雌激素血癥是男性心肌梗死的危險(xiǎn)因素后，臨床上已連續(xù)報(bào)道男性冠心病、心肌梗死患者血清E2水平顯著高于正常人群[11]。因此，雌激素對(duì)女性有保護(hù)作用，對(duì)高雌激素男性患者產(chǎn)生不利影響。雌激素抗炎和促炎作用的發(fā)揮可能與許多因素有關(guān)，包括性別、細(xì)胞和器官的不同以及雌激素受體的類型等[12]。

表1 OSAS患者和正常對(duì)照組臨床特征

OSAS: obstructive sleep apnea syndrome; BMI: body mass index; ESS: Epworth sleepiness scale; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; RDI: respiratory disorder index. Compared with control group,*＜0.05; compared with OSAS group,#＜0.05

表2 各組血清CRP, IL-6和TNF-α水平

OSAS: obstructive sleep apnea syndrome; CRP: C-reactive protein; IL-6: interleukin-6; TNF-a: tumor necrosis factor α.Compared with control group,*＜0.05; compared with OSAS group,#＜0.05

表3 血清性激素水平

OSAS: obstructive sleep apnea syndrome; E2: estradiol; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; PROG: progesterone; TEST: testosterone. Compared with control group,*＜0.05; compared with OSAS group,#＜0.05

PROG是許多類固醇激素的前體物質(zhì)，目前認(rèn)為高血壓的發(fā)生與孕激素的含量有密切關(guān)系。PROG的結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，對(duì)醛固酮有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，使血容量減少；同時(shí)PROG自身又可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，最終效應(yīng)是使水鈉潴留，血容量增加，血壓增高[13]。最近的研究表明，PROG可以誘發(fā)和加重炎癥過程，PROG不僅可以引起炎癥細(xì)胞的集聚，并且可以促進(jìn)炎癥因子的分泌[14]。本研究結(jié)果顯示，OSAS-H患者血清PROG水平升高，其原因可能與睡眠過程中間歇性缺氧的應(yīng)激有關(guān)。因此，高水平的PROG不僅在加重OSAS的炎癥水平方面具有一定的作用，并且很可能通過其水鈉潴留的作用，促進(jìn)高血壓的形成。

因此，OSAS夜間間歇性缺氧不僅引起體內(nèi)炎癥因子水平增高，也使體內(nèi)激素分泌異常，加重慢性炎癥的形成和持續(xù)，在OSAS患者高血壓的形成以及器官損傷中發(fā)揮一定的作用。

[1] 錢小順, 劉長(zhǎng)庭. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致慢性低度系統(tǒng)性炎癥的研究進(jìn)展[J]. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào), 2009, 30(3): 399?400.

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（編輯: 周宇紅）

Alteration of inflammatory factors and sex hormones in obstructive sleep apnea syndrome patients with hypertension

QIAN Xiao-Shun1*, LI Xiao-Hui2, LI Tian-Zhi1, GUO Rui-Biao1, SUN Bao-Jun1, LIU Chang-Ting1

(1Department of Geriatric Respiratory Diseases,2Geriatric Clinical Laboratory, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To observe the serum levels of inflammatory factors and sex hormones in male obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) patients with hypertension(OSAS-H), in order to investigate the correlation between inflammation severity and sex hormone levels in the patients.A total of 70 patients with polysomnography-diagnosed severe OSAS admitted in our department from January 2010 to December 2012 were recruited in this study. They were divided to 2 groups, OSAS-H group (40 cases) and OSAS group (30 cases). Another 30 age-matched health males without OSAS or hypertension served as controls. Serum contents of estradiol (E2), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), progesterone (PROG), testosterone (TEST), C-reactive protein (CRP), interleukin (IL)-6 and tumor necrosis factor α (TNF-α) were measured.The serum levels of CRP, IL-6 and TNF-α were significantly higher in OSAS-H group than that in OSAS and control groups (＜0.05), and that of CRP was obviously higher in OSAS group than in control group (＜0.05). Levels of E2 and PROG were also significantly higher in OSAS-H group than in the other 2 groups (＜0.05), but no difference was found in these levels between OSAS group and the controls (＞0.05).For these OSAS patients, intermittent hypoxia during sleep may induce not only inflammatory factors, but also abnormal estrogen secretion, and thus exacerbate the chronic inflammation. It may play an important role in the development of hypertension in OSAS patients.

sleep apnea, obstructive; hypertension; inflammation; sex hormone

(012FC-CXYY-4006).

R563.8; R544.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00207

2013?06?13;

2013?07?19

解放軍總醫(yī)院臨床重大創(chuàng)新預(yù)研項(xiàng)目（012FC-CXYY-4006）

錢小順, E-mail: qianxs@yahoo.com