王佳玉 徐兵河

●述 評

ASCO 2013乳腺癌研究熱點解讀

王佳玉 徐兵河

在2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，有關(guān)人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的研究報告主要集中在新輔助治療以及克服抗HER2靶向藥物治療的耐藥方面。本文就今年ASCO大會上匯報的有關(guān)HER2陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌的研究及基因檢測相關(guān)研究展開相應的討論。

1 新輔助靶向治療研究進展

新輔助治療可提高保乳手術(shù)率，并可獲得和輔助治療相同的生存獲益，同時能更深入地觀察原發(fā)腫瘤的生物學行為、發(fā)現(xiàn)新的預測療效的生物標志物及為快速準確地評價新方案提供平臺。通過新輔助治療獲得病理學緩解（pCR）的患者較未獲得pCR者預后更好；美國FDA薈萃分析顯示，pCR與患者長期生存的相關(guān)性在侵襲性較強的乳腺癌亞型（例如HER2陽性乳腺癌）中表現(xiàn)更顯著；在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療傳統(tǒng)方案中增加曲妥珠單抗可大幅度提高pCR率近1倍，預后明顯改善。新的抗HER2治療藥物或新的化療方案也正在利用新輔助治療平臺獲得快速的評價。本次ASCO會議報道了三項較大規(guī)模的新輔助靶向治療的臨床研究。

1.1 CALGB 40601研究 該研究擬證明Ⅱ、Ⅲ期可手術(shù)HER2陽性乳腺癌患者可以從兩種抗HER2靶向藥物聯(lián)合化療的新輔助治療中獲益更多。

該項Ⅲ期臨床研究的296例患者，被隨機分為3組：紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（TH）組118例；紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼（THL）組116例；紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼（TL）組62例。

紫杉醇80mg/m2每周給藥，術(shù)前連續(xù)16周；曲妥珠單抗首次4mg/kg，每周給藥，以后每周2mg/kg，術(shù)前連續(xù)16周；2010年4月前，拉帕替尼1 000mg/d、2010年4月后，750mg/d口服給藥。

術(shù)后推薦所有患者采用密集AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療，完成曲妥珠單抗輔助治療至1年，在新輔助治療前及術(shù)后分別獲得腫瘤組織標本。

隨著研究進行，昆托（Quinto）等報道，含拉帕替尼的新輔助治療未能提高療效且毒副反應發(fā)生率較高，TL組被提前終止。

研究結(jié)果顯示，乳腺原發(fā)腫瘤的pCR率在THL、TH與TL組分別為56%、46%和37%。激素受體陰性亞組患者pCR率在THL組更高（THL77%，TH55%，TL37%）；激素受體陽性患者中，各亞組pCR相似（THL42%，TH39%，TL31%）。

雖然本研究在TH基礎(chǔ)上增加L治療獲得了較高的pCR，但兩組差異并未達到研究設(shè)計的統(tǒng)計學意義，抗HER2雙靶向藥物新輔助治療未能像Neo ALLTTO和Neo SPHERE研究取得陽性結(jié)果（表1）。

表1 CALGB 40601及類似研究中乳腺原發(fā)癌pCR

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)激素受體陰性患者的pCR率比受體陽性患者高。通過RNA序列檢測，進行探索性分析發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌的分子學存在異質(zhì)性，不同固有亞型對抗HER2靶向治療的敏感性不同，HER2富集的亞型pCR率最高，為75%，其他各亞型pCR率三陰性乳腺癌為36%、管腔A（Luminal A）型為35%、Luminal B型為29%。

1.2 ACOSOG Z1041（Alliance）研究 該研究比較了

HER2陽性可手術(shù)乳腺癌FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）序貫紫杉醇（P）+曲妥珠單抗（T）（FEC→P+T）方案及紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗（P+T→FEC+T）方案的新輔助治療療效。研究旨在將傳統(tǒng)的FEC→P+T方案中曲妥珠單抗的治療提前，以期提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR，探討曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物合用的安全性。

該研究共入組280例患者，紫杉醇及曲妥珠單抗均采用每周給藥。入組患者為腫瘤大于2 cm或有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期可手術(shù)乳腺癌患者。

研究顯示，主要終點乳腺原發(fā)灶pCR率，兩組無顯著差異（55.1%和54.2%，P=0.72）；次要終點乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶pCR率，兩組亦無顯著差異（50.7%和48.6%，P=0.88）。

研究指出，在傳統(tǒng)的含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗的新輔助治療，可獲得較高的pCR率。

曲妥珠單抗給藥時機對乳腺及腋窩淋巴結(jié)病灶的pCR無顯著影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能改善pCR。

1.3 NOAH研究 該研究繼2010年報告了中位隨訪3.2年的生存結(jié)果后，在今年的ASCO會議上又報告了5.4年的生存隨訪結(jié)果。

該研究是最早證實化療基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗的新輔助治療可以顯著提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR率，并能明顯改善獲得pCR患者預后的一項國際多中心隨機Ⅲ期臨床研究。該研究也被稱為HER2陽性、局部晚期乳腺癌患者的“諾亞方舟”（Noah’s Ark）。

研究入組HER2陽性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按1∶1比例隨機分入新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗（CT+H）組（術(shù)后序貫曲妥珠單抗）及單純新輔助化療（CT）組。研究另設(shè)具有可比性的HER2陰性、使用相同新輔助化療方案的99例患者作為平衡對照。

隨訪5.4年的結(jié)果顯示，HER2陽性乳腺癌患者，5年無事件生存（EFS）率在CT+H組和CT組分別為57.5%和43.3%（HR=0.64，P=0.016），含曲妥珠單抗的新輔助治療較不含者5年復發(fā)風險降低36%；5年總生存（OS）兩組分別為73.5%和62.9%（HR=0.66，P=0.055），含曲妥珠單抗組的患者具有生存優(yōu)勢，但未有統(tǒng)計學意義。

交互作用分析顯示，獲pCR的患者中，用曲妥珠單抗者較未用者復發(fā)風險降低71%；曲妥珠單抗組獲pCR的患者較未獲pCR者復發(fā)風險降低83%。增加曲妥珠單抗可顯著改善預后，提示治療方案和pCR有顯著的交互作用（P=0.037）。曲妥珠單抗的EFS獲益與pCR顯著相關(guān)，甚至限定于pCR的患者；經(jīng)曲妥珠單抗治療且獲pCR的患者，可有EFS的顯著獲益，而未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者，pCR和EFS的關(guān)聯(lián)較小且無統(tǒng)計學意義。兩組心臟毒性均較小。

總體來說，該研究結(jié)果支持pCR作為首要研究終點的可行性，認為pCR在HER2靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存獲益。

2 mTOR抑制劑依維莫司克服耐藥初露端倪

無論在早期還是轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療領(lǐng)域，抗人表皮生長因子受體2（HER2）類藥物的耐藥問題迫切需要新的治療藥物來克服。

目前，包括單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑以及抗體與藥物螯合劑（ADC）等大量的抗HER2類靶向治療藥物已進入臨床研發(fā)階段。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，抗HER2雙靶向藥物聯(lián)合的臨床前試驗證實其可增強對HER2的阻斷效果，雙靶向藥物聯(lián)合已經(jīng)進入臨床實踐并在新輔助治療臨床研究中取得樂觀的結(jié)果。

隨著對HER2通路耐藥機制的研究和深入理解，旨在逆轉(zhuǎn)耐藥的其他靶向治療藥物已經(jīng)進入臨床研究。

在本次ASCO會議HER2陽性晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，有關(guān)mTOR抑制劑治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌的BOLERO-3研究成為最受關(guān)注的焦點。

有關(guān)mTOR抑制劑依維莫司的BOLERO系列研究共有3個：BOLERO-1針對HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療，目前仍在進行中；BOLERO-2研究已報告了其陽性結(jié)果，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療進展期晚期乳腺癌較依西美坦單藥有顯著療效優(yōu)勢。

BOLERO-3研究為Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究。曲妥珠單抗+長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司每周給藥，治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌。

研究顯示，依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組，腫瘤進展風險降低22%[無進展生存（PFS），HR=0.78，P=0.0067]，總生存（OS）因隨診時間較短，未顯示統(tǒng)計學意義，但兩組OS曲線表現(xiàn)了明顯的分離趨勢。

亞組分析顯示，在任何年齡組、種族、患者一般狀況及受體狀態(tài)的亞組，含依維莫司組的患者都是獲益的。不同的是，對于無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者和曾經(jīng)使用過曲妥珠單抗的患者，依維莫司組患者獲益更明顯。

研究者認為，依維莫司聯(lián)合每周給藥的曲妥珠單抗+長春瑞濱方案是合理的治療選擇，可在臨床上推薦；但是，對于OS尚不能說能為患者帶來獲益；對激素受體陽性或未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者，含依維莫司的方案并不能顯著獲益，這類人群在選擇方案時需要慎重。

依維莫司的給藥方法（每天給藥或每周給藥）也值得進一步研究。

3 第二代基因測序法（NGS）預測內(nèi)分泌治療敏感性

雌激素受體（ER）陽性乳腺癌對內(nèi)分泌治療的耐藥問題是影響管腔（Luminal）型乳腺癌患者生存的主要因素。內(nèi)分泌治療耐藥是以腫瘤信號傳導通路為基礎(chǔ)的，這些通路包括HER2、表皮生長因子受體（EGFR）、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）、胰島素樣生長因子受體（IGF-1R）、胰島素受體（InsR）、PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、Src、CDK4/CDK6等，這些通路和ER間有著錯綜復雜的交互作用。內(nèi)分泌治療藥物與相關(guān)通路的靶向治療藥物聯(lián)合使用，是克服耐藥的最好途徑，對內(nèi)分泌耐藥通路以及其生物標志物的研究有助于預測療效，選擇敏感人群。

BOLERO-2研究納入經(jīng)芳香化酶抑制劑治療進展的ER陽性及HER2陰性的晚期乳腺癌患者，結(jié)果接受依維莫司+依西美坦治療者PFS較對照組（依西美坦單藥）延長了1倍。

同時，研究者通過NGS分析了182個癌癥相關(guān)基因的外顯子序列和基因拷貝數(shù)變化的關(guān)系及PFS與各基因影響因素間的關(guān)系。

研究顯示，同時9個基因發(fā)生突變（每個基因突變率均＞10%，例如PIK3CA、FGFR1和CCND1）的乳腺癌或非常規(guī)基因（例如PTEN，AKT1）突變的乳腺癌更易從依維莫司+依西美坦治療中獲益；如果沒有或僅有PIK3CA、FGFR或CCND1通路上的1個基因突變的乳腺癌，則對依西美坦單藥治療的敏感性更高。

未來，在了解多通路間相互作用基礎(chǔ)上，采用NGS技術(shù)在ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌中檢驗和評價新靶點對聯(lián)合治療的影響，將繼續(xù)受到關(guān)注。

4 基因組雜交和DNA定序技術(shù)指導晚期乳腺癌個體化靶向治療

SAFIR01研究收集了408例乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的活檢標本，采用微陣列比較基因組雜交和DNA定序技術(shù)分別檢測277例（68%）和295例（72%）標本，發(fā)現(xiàn)204例患者存在基因組改變。

最常見的位點是PIK3CA突變、CCND1、FGF4和 FGFR1擴增；76例（＜5%）存在包括AKT1突變、EGFR、FGFR2、PIK3CA、MDM2擴增在內(nèi)的基因變化。至2013年2月，46例患者根據(jù)基因分析結(jié)果分別接受了相應的靶向治療。該研究深入評價了轉(zhuǎn)移性乳腺癌個體化治療的概念，并提供了大樣本基因分析及轉(zhuǎn)移灶組織標本。

5 三陰性乳腺癌（TNBC）的研究進展有限

Gepar Sixto研究 鉑類藥物因在有DNA損傷型乳腺癌（例如存BRCA突變的TNBC）中的高度敏感性，而被廣泛用于TNBC的治療。該研究首次比較了含蒽環(huán)和紫杉類聯(lián)合靶向治療加或不加卡鉑用于TNBC或HER2陽性乳腺癌，新輔助治療的療效及安全性。本次ASCO會議報告了該研究的Ⅱ期臨床研究設(shè)計及安全性信息。

以新輔助化療方案（紫杉醇80mg/m2、表柔比星20mg/m2，每周1次）為基礎(chǔ)，HER2陽性乳腺癌組聯(lián)合曲妥珠單抗6（8）mg/kg，每3周重復，拉帕替尼750mg/ d口服；TNBC組聯(lián)合貝伐珠單抗15mg/kg，每2周重復。所有595例患者按1∶1比例隨機分配至含卡鉑（AUC 1.5～2，每周給藥）組或不含卡鉑組。按分子亞型分層為HER2陽性和TNBC，主要終點為pCR。

本屆ASCO會議報告的中期安全性數(shù)據(jù)值得關(guān)注。共225例患者發(fā)生嚴重不良事件，3例死亡（均為不含卡鉑組），包括術(shù)后感染肺炎、一般情況明顯變差、急性心衰。由于研究安全性問題，腫瘤科醫(yī)生對其所涉及新輔助治療方案的臨床應用持謹慎態(tài)度。

西妥昔單抗聯(lián)合化療 35例Ⅱ、Ⅲ期可手術(shù)的TNBC患者接受新輔助化療（多西他賽100mg/m2，每3周重復）聯(lián)合西妥昔單抗（首劑400mg/m2，后每周250mg/m2）。中位給藥周期數(shù)，多西他賽6周期，西妥昔單抗15次。pCR率為24%，乳腺原發(fā)灶pCR率為28%，保乳率為75%。西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽用于新輔助治療，療效尚可。

PrECOG 0105試驗針對TNBC和BRCA1/2突變型乳腺癌的Ⅱ期臨床研究采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑+PARP抑制劑iniparib進行新輔助治療，吉西他濱（1 000mg/ m2，第1、8天），卡鉑（AUC 2，第1、8天），iniparib（5.6 mg/ kg，第1、4、8、11天），21天重復×4周期。

80例患者的pCR率為36%，BRCA1/2野生型、突變型及TNBC的pCR分別為33%、47%和56%。吉西他濱聯(lián)合卡鉑+iniparib新輔助治療TNBC和BRCA1/2突變型乳腺癌初步表現(xiàn)出了抗腫瘤活性。

mTOR抑制劑一項Ⅱ期臨床研究探索了依維莫司聯(lián)合卡鉑治療TNBC轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初步結(jié)果。共25例患者入組，1例臨床緩解（CR）、6例部分緩解（PR），臨床獲益率（CBR）為36%、中位PFS為3.3個月，Ⅲ度血小板減少達28%，其他副反應輕微。

由于目前諸多的抗HER2靶向治療藥物及可能逆轉(zhuǎn)耐藥的mTOR抑制劑的參與，HER2陽性乳腺癌患者的治療有了更多選擇。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化治療方案和治療順序、謹慎評價雙靶向藥物聯(lián)合化療的安全性成為新形勢下值得深入探討的課題。對于luminal型乳腺癌，深入的分子學研究及新的靶向治療藥物（mTOR抑制劑）的出現(xiàn)，使得逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥成為可能，相關(guān)研究的臨床價值巨大。TNBC的研究進展有限，優(yōu)化化療方案及探索新的靶點仍為現(xiàn)階段研究重點。

摘自《中國醫(yī)學論壇報》2013-07-18，第B5版

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