羅云綱，曲露露，李美華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院口腔科,吉林 長(zhǎng)春130041)

骨形態(tài)發(fā)生蛋白與血小板衍生性生長(zhǎng)因子在骨形成中協(xié)同作用的研究進(jìn)展

ProgressresearchonsynergisticeffectofBMPsandPDGFinboneformation

羅云綱，曲露露，李美華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院口腔科,吉林 長(zhǎng)春130041)

骨形成是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在多種因子存在的微環(huán)境中共同作用的結(jié)果。骨損傷早期，控制骨祖細(xì)胞誘導(dǎo)作用的各種生物化學(xué)因素和生物生理學(xué)因素起著重要作用，然而在后期促進(jìn)骨改建的各種細(xì)胞因子起主要作用。新近研究表明：各生長(zhǎng)因子通過刺激成骨細(xì)胞的增殖及其活性，調(diào)節(jié)局部骨形成作用，然而關(guān)于生長(zhǎng)因子在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞代謝中的相互作用關(guān)系尚不完全清楚。在眾多骨生長(zhǎng)因子中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)被公認(rèn)是目前最強(qiáng)的骨誘導(dǎo)因子，而血小板衍生性生長(zhǎng)因子(PDGF)對(duì)骨改建有雙向調(diào)節(jié)作用，因此，進(jìn)一步探究BMP和PDGF及其二者在骨形成中的作用意義深遠(yuǎn)。本文作者探索BMPs和PDGF的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用，闡述BMP與PDGF在骨形成中協(xié)調(diào)作用的明確性和復(fù)雜性。

骨形成過程; 骨形態(tài)發(fā)生蛋白;血小板衍生性生長(zhǎng)因子；骨缺損；骨折愈合

骨形成過程是一個(gè)從骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)開始，眾多骨生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)、相互聯(lián)系的過程。每一種骨生長(zhǎng)因子均有其復(fù)雜的作用機(jī)制，在骨形成的不同階段發(fā)揮重要作用。因此各種骨生長(zhǎng)因子自身生物學(xué)作用及其相互作用的研究在骨形成中就顯得尤為重要[1]。目前,國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)與血小板衍生性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)在骨形成中的作用進(jìn)行了大量研究，關(guān)于BMPs論著及綜述類文章較多，但有關(guān)PDGF與骨形成方面的報(bào)道較少，在BMPs和PDGF與骨形成方面的研究仍為空白。而且對(duì)于已經(jīng)取得成果的部分仍有很多方面尚待深入: 如關(guān)于 BMPs和PDGF相互作用的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明; 如何更為科學(xué)合理地聯(lián)用 BMPs和PDGF及選擇合適的載體,最大限度地發(fā)揮其協(xié)同作用促進(jìn)骨缺損的修復(fù)還有待深入探討。因此本文作者從國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)著手，將 BMPs和PDGF及其二者在骨形成中作用的研究做一綜述。

1 BMPs和PDGF的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用

1.1 BMPs的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用 BMPs是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)超家族的一員[2]，為一類疏水性酸性多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為18 000～50 000。目前已確定有47 種以上被分離純化[3]，廣泛存在于骨基質(zhì)中。BMP 在骨形成方面研究較多的是BMP2、BMP4和BMP7[4]。Rauch等[5]認(rèn)為：BMP2、4和7 對(duì)未分化間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化起十分重要的作用。1965年，由Urist[6]首先發(fā)現(xiàn)將牛的脫鈣骨基質(zhì)植入鼠的肌肉中，可以誘發(fā)異位成骨。經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的研究將脫鈣骨基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的蛋白命名為BMPs。隨后在嚙齒動(dòng)物、狗、羊和人的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)BMPs 具誘導(dǎo)成骨的作用，無種屬特異性,具有跨種屬誘導(dǎo)成骨的能力[7-8]。但是BMPs 的用量和誘導(dǎo)時(shí)間在不同種屬間差異較大。在小鼠股部肌肉中植入0.1 mg·kg-1體質(zhì)量的BMPs,2～3 周即可出現(xiàn)軟骨,大鼠則需4～6 周。20 mg·kg-1體質(zhì)量的BMPs植入狗頸部肌肉內(nèi),8～12 周才出現(xiàn)軟骨[7]。研究者[9]提出誘導(dǎo)成骨三要素: 誘導(dǎo)刺激物BMPs、BMPs 的靶細(xì)胞——間充質(zhì)類細(xì)胞和有利于骨生長(zhǎng)的血供環(huán)境。BMPs的主要生物學(xué)作用是誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞不可逆地分化為軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞,從而導(dǎo)致軟骨和骨的形成[10]。BMPs對(duì)已分化成熟的骨和軟骨細(xì)胞基本上無促進(jìn)增殖作用，其誘導(dǎo)成骨過程[11]被分為趨化期、分化期、骨質(zhì)形成期和改建期，在以后的29～30 d內(nèi),新生的編織骨經(jīng)重塑后形成具有骨髓的板層骨,新骨逐漸趨于成熟[12]。尹戰(zhàn)海等[13]研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用BMPs 增強(qiáng)自體骨與單純自體骨重建股骨頭具有不同的骨形成能力，應(yīng)用單純自體骨修復(fù)股骨頭骨缺損僅能發(fā)揮成骨支架的作用,而自體骨加BMPs復(fù)合移植在術(shù)后9 周即可有效地重建股骨頭內(nèi)結(jié)構(gòu)。從分子和細(xì)胞水平來說，與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一樣，BMPs的表達(dá)是從胚胎發(fā)育及進(jìn)入成年期。BMPs的主要作用機(jī)制為[14]：促進(jìn)未分化間充質(zhì)細(xì)胞和成骨前體細(xì)胞的有絲分裂，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表型的表達(dá)(增加堿性磷酸酶的活性)和對(duì)間充質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞有趨化作用。朱六龍等[15]評(píng)價(jià)了腺病毒介導(dǎo)的人BMP-2基因(Adv2h BMP-2) 轉(zhuǎn)染人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的誘導(dǎo)成骨能力。裸鼠肌內(nèi)注射后4周，Adv2h BMP-2組X線片均有異位成骨,Adv2B gal 轉(zhuǎn)染細(xì)胞組未見明顯成骨,未轉(zhuǎn)染細(xì)胞組僅有少量骨形成；組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn):Adv2h BMP-2 組可見典型的板層骨和骨髓腔形成,Adv2Bgal 組主要為纖維組織,未轉(zhuǎn)染組也可見散在骨小梁形成。因此，Adv2h BMP-2基因轉(zhuǎn)染可誘導(dǎo)人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)成骨。BMPs在骨內(nèi)含量極少，且在體內(nèi)迅速?gòu)浬?、降解。近年有學(xué)者[16]將BMPs與載體結(jié)合組成其釋放系統(tǒng)(BMPs/載體)以解決這些問題，如Urist[6]將BMPs/磷酸三鈣植入肌肉后誘導(dǎo)的新骨是單用BMPs 的12倍。研究[10]表明：BMPs誘導(dǎo)新骨形成的過程,需要某些激素和生長(zhǎng)因子的參與。通過促進(jìn)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的增殖和分化,誘導(dǎo)軟骨和骨基質(zhì)的合成,從而促進(jìn)骨形成。

1.2 PDGF的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性 PDGF是相對(duì)分子質(zhì)量為28 000～35 000的多肽,是由A和B 2條多肽鏈通過二硫鍵連接組成的雜二聚體。A鏈相對(duì)分子質(zhì)量為14 000～18 000，B鏈相對(duì)分子質(zhì)量為16 000，二者有56% 的氨基酸序列相同[17-18]，高度同源?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)PDGF有5 種亞型，即PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-C 及PDGF-D[18]。PDGF受體(PDGFR)是相對(duì)分子質(zhì)量為160 000～185 000的糖蛋白，有2條鏈，其在細(xì)胞內(nèi)外均有特異性的功能區(qū)，分布在成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等結(jié)締組織細(xì)胞表面[19]。PDGF是1974年被發(fā)現(xiàn)的一種刺激結(jié)締組織生長(zhǎng)的常見肽類調(diào)節(jié)因子[20]，是在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞刺激增殖的血小板中分離和純化得到,近幾年也觀察到其他種類的細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及轉(zhuǎn)化細(xì)胞均可產(chǎn)生PDGF[21-22]。PDGF廣泛存在于骨組織，在創(chuàng)傷愈合中起重要作用，稱作“創(chuàng)傷因子”。已證實(shí)血小板聚集時(shí)分泌的PDGF 在骨折愈合中起重要作用，而且PDGF 還可作為局部因子[23]調(diào)節(jié)骨重建過程。作為一種多功能的細(xì)胞因子，PDGF以自分泌和旁分泌的方式[24-25]，通過細(xì)胞表面的受體細(xì)胞傳導(dǎo)途徑調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化，在許多生理和病理過程中起到重要作用。 PDGF必須與細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。PDGF受體是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，由細(xì)胞外N端與PDGF特異識(shí)別的結(jié)構(gòu)域、單鏈順序跨膜的中間疏水結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)受體與其配體結(jié)合后促使2個(gè)受體分子形成二聚體，激活細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域酪氨酸殘基自身磷酸化，或促使激活特殊靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而將信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)級(jí)聯(lián)式放大瀑布效應(yīng)調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng)，包括靶細(xì)胞的分裂增殖。PDGF受體由2種亞單位α及β構(gòu)成，二者與PDGF結(jié)合力相差很大，α亞單位與PDGF A鏈及B鏈有較高的親和力，而β亞單位僅與B鏈有高親和力。所以α亞單位可與PDGF-AA、PDGF-AB及PDGF-BB結(jié)合，β亞單位僅與PDGF-BB及PDGF-AB結(jié)合。PDGF在骨折愈合早期具有重要作用，低濃度時(shí)即對(duì)中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，高濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖分化。研究[26]發(fā)現(xiàn)：PDGF既可以促進(jìn)骨形成又可以通過與其他生長(zhǎng)因子等相互作用刺激骨吸收，對(duì)骨重建具有雙向調(diào)節(jié)作用。目前研究并未發(fā)現(xiàn)PDGF具有種屬特異性，人和牛骨中的PDGF 表現(xiàn)出類似的生物活性，在胚胎雞、新生小鼠及大鼠[18，23]顱蓋骨細(xì)胞培養(yǎng)中,PDGF 均可促進(jìn)細(xì)胞分裂、膠原及非膠原蛋白合成[23]。Fronun等[27]發(fā)現(xiàn)：PDGF在牛骨干缺損修復(fù)中可加速骨基質(zhì)生長(zhǎng)并提高骨密度。在兔脛骨截骨模型中一次性注射PDGF 到骨折附近,跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)骨痂的體積與密度有明顯增加。Howes等[28]認(rèn)為：只需1次局部給藥PDGF即可誘發(fā)其促進(jìn)脫鈣骨誘導(dǎo)成骨和軟骨的作用。PDGF還可通過刺激前列腺素的合成而促進(jìn)鼠顱骨的骨吸收作用。有學(xué)者[29-31]認(rèn)為：PDGF 與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后,可能主要通過以下3個(gè)方面的作用促使有絲分裂信號(hào)向胞內(nèi)傳遞,引起DNA 合成的增加,從而促進(jìn)細(xì)胞的分裂和增殖：① 受體自動(dòng)磷酸化和在酪氨酸殘基上的胞漿底物的磷酸化。受體酪氨酸激酶活化刺激受體上部分酪氨酸磷酸化[29]；②PDGF與其相應(yīng)受體結(jié)合后,使膜內(nèi)磷脂酶C 活化,刺激脂醇磷脂產(chǎn)生三磷酸脂醇( IP3)和甘油三酯(DAG)。IP3主要對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起作用,DAG 則可激活蛋白激酶C (PKC),使胞內(nèi)相關(guān)蛋白磷酸化或分解成乙酰甘油和花生四烯酸[30]；③PDGF可增加胞內(nèi)Ca2+和Na+/H+的交換,這種改變對(duì)細(xì)胞分裂很重要[31]。PDGF 可通過刺激細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)而增強(qiáng)成骨細(xì)胞的合成分泌功能。

2 BMPs和PDGF在骨形成中的協(xié)同作用

隨著對(duì)BMPs和PDGF研究的不斷深入，BMPs和PDGF的協(xié)同作用也越來越引起人們的關(guān)注。單一的BMPs和PDGF能夠刺激新骨的形成，但是不能完善骨細(xì)胞增殖和分化的全過程，二者需要彼此的相互協(xié)調(diào)，甚至能達(dá)到相得益彰的結(jié)果。

2.1 BMPs與PDGF在骨形成中協(xié)調(diào)作用的明確性 有學(xué)者[19]將牛血小板源性生長(zhǎng)因子與豬BMPs用于家兔橈骨中段2 cm骨缺損的修復(fù)，結(jié)果顯示：術(shù)后14～18周，PDGF組和復(fù)方BMPs組的骨連接率分別為42.9%和72.4%，聯(lián)合應(yīng)用PDGF和復(fù)方BMP組的骨連接率為100%，提示PDGF與BMPs在加快骨形成方面有協(xié)同作用。聯(lián)合應(yīng)用BMPs和PDGF或BMPs和bFGF修復(fù)骨缺損，其新骨生成量及骨愈合率顯著增加。李菊根等[32]應(yīng)用MTT法分析PDGF對(duì)鼠成骨細(xì)胞生長(zhǎng)作用的影響，結(jié)果顯示：無論單獨(dú)應(yīng)用PDGF,還是與BMPs和bFGF 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)成骨細(xì)胞的增殖均有明顯促進(jìn)作用; PDGF 組與聯(lián)合應(yīng)用組比較有顯著性差異,聯(lián)合應(yīng)用組增殖明顯,即PDGF 與BMPs、bFGF聯(lián)合應(yīng)用在成骨細(xì)胞的增殖方面有明顯的協(xié)同作用。劉浩等[33]構(gòu)建表達(dá)目的基因PDGF-β和BMP-9的重組腺病毒質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染包裝細(xì)胞HEK293后收獲高滴度的腺病毒感染液，研究BMP-9和PDGF-β對(duì)MSCs成骨分化的協(xié)同誘導(dǎo)作用，結(jié)果顯示：BMP-9單獨(dú)使用具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)干細(xì)胞成骨分化能力，PDGF單獨(dú)應(yīng)用并不具有直接的誘導(dǎo)骨分化活性，但與BMP-9聯(lián)合應(yīng)用，可在干細(xì)胞體外成骨分化過程的中后期發(fā)揮明顯的協(xié)同作用，對(duì)新骨組織形成和成骨細(xì)胞活性具有明顯的協(xié)同促進(jìn)作用，最終增加新生骨組織總的數(shù)量和質(zhì)量。但在認(rèn)識(shí)到BMPs與PDGF的協(xié)調(diào)作用的同時(shí)，研究者還應(yīng)注意到骨形成過程的復(fù)雜性。

2.2 BMPs與PDGF在骨形成中協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜性 骨生長(zhǎng)因子作為有規(guī)律的有序作用的因子，其表達(dá)分泌及相互作用還受到時(shí)間與空間上的影響。應(yīng)彬彬等[34]通過對(duì)BMPs和PDGF在下頜牽張成骨中的表達(dá)模式及生物學(xué)意義的研究表明：2種生長(zhǎng)因子雖然均參與了機(jī)械應(yīng)力刺激新骨生長(zhǎng)的細(xì)胞和分子生物學(xué)行為,但作用時(shí)間可能存在差異; BMPs主要參與牽張?jiān)缙诘募?xì)胞分化和增殖活動(dòng),而PDGF 對(duì)牽張?jiān)缙诔晒呛秃笃诘墓歉慕ɑ顒?dòng)均有調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，PDGF和BMPs的協(xié)同作用雖然通過多種途徑實(shí)現(xiàn)，但PDGF和BMPs的協(xié)同作用是肯定的。因此研究者需要進(jìn)一步了解二者的時(shí)序作用規(guī)律,從各個(gè)角度充分認(rèn)識(shí)BMPs和PDGF，做到在臨床應(yīng)用中有的放矢，充分發(fā)揮其協(xié)同作用，做到合理有效的利用。

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1671-587Ⅹ(2013)05-1085-04

10.7694/jldxyxb20130546

2013-04-10

吉林省科技廳基礎(chǔ)處面上項(xiàng)目資助課題 (201115097)；吉林省衛(wèi)生廳基礎(chǔ)研究項(xiàng)目資助課題(20115023)

羅云綱(1971-)，男，吉林省長(zhǎng)春市人，副教授，口腔醫(yī)學(xué)博士，主要從事口腔牙周病方面的研究。

李美華(Tel：0431-88796882，E-mail：meihl_699@163.com)

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