張 波，朱慧勇

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，浙江 杭州 310003)

骨纖維異常增殖癥的發(fā)病機制及治療的研究進展

Progressresearchonpathogenesisandtreatmentoffibrousdysplasia

張 波，朱慧勇

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，浙江 杭州 310003)

骨纖維異常增殖癥(FD)是一種骨發(fā)育異常疾病。近年來隨著細胞和分子生物學研究的不斷深入，F(xiàn)D的一些信號通路得以不斷的確認，繼而出現(xiàn)了新的治療手段。但其發(fā)病機制尚未完全明確，在治療策略上仍存在較大爭議。本文作者就FD的基因突變、信號通路以及手術、藥物治療進展等方面作一綜述，為分子生物學的治療提供理論依據(jù)，以期通過合理的治療達到改善預后的目的。

骨纖維異常增殖癥；基因突變；信號通路

骨纖維異常增殖癥(fibrous dysplasia，F(xiàn)D)，又稱纖維結(jié)構(gòu)不良，是一種以纖維-骨性間質(zhì)組織取代骨內(nèi)部正常組織為特征的骨良性病變，在組織學水平表現(xiàn)為不同程度的骨化生。FD可以發(fā)生于任何部位的骨骼，全身受累骨頻率依次為肋骨、股骨、脛骨、上頜骨、下頜骨、顱骨穹窿及肱骨等。臨床表現(xiàn)復雜多樣，無明顯性別差異。FD通常分為單骨型(monostotic fibrous dysplasia，MFD)、多骨型(polyostotic fibrous dysplasia，PFD)和多骨型伴皮膚色素沉著及內(nèi)分泌功能亢進的McCune-Albright綜合征(McCune-Albright syndrome，MAS)[1]。長期以來FD的發(fā)病機制及治療處于爭論之中，難以達成共識。隨著分子生物學的發(fā)展和數(shù)字化外科的進步，F(xiàn)D的基礎研究與臨床治療取得了一定的進展。本文作者就FD的發(fā)病機制和治療的研究進展進行綜述，期望能對臨床治療FD提供一定的理論指導。

1 發(fā)病機制

以往有學者認為FD是骨內(nèi)起源于纖維性病損疾病中的一種，與其他多種命名的纖維源性疾病有著密切的內(nèi)在聯(lián)系。其病因與骨骼局部外傷有關，多為骨損傷后修復反應過程中的骨形成障礙。甚至曾有學者認為FD與骨性纖維結(jié)構(gòu)不良(osteofibrous dysplasia，OFD)這2種病變是同一種疾病的不同發(fā)展階段，造成臨床病理診治混淆不清。

1.1 GNAS基因突變

目前的分子生物學研究[2]發(fā)現(xiàn)：FD是在胚胎期編碼骨祖細胞或其他細胞胞膜G蛋白 亞基的基因GNAS發(fā)生突變所引起的。GNAS位于人類染色體20q13[3]。1991年Weinstein等[4]首次發(fā)現(xiàn)McCune-Albright綜合征患者的G蛋白亞基(Gs )突變，隨后的研究證實其他類型FD患者也存在同樣的突變，這為在分子水平上揭示FD的病因提供了理論依據(jù)。正常生理狀態(tài)下，腺苷酸環(huán)化酶(AC)通過G蛋白偶聯(lián)在細胞膜激素受體上。G蛋白分為激活型和抑制型，由α、β和γ亞基組成，在無活性狀態(tài)時， 亞基結(jié)合GDP；當配體與受體結(jié)合后， 亞基解離并與GTP結(jié)合呈活性狀態(tài)。上述過程是可逆的，當完成信息傳遞任務后僅亞基發(fā)揮GTP酶作用，水解GTP為GDP，再重新與β和γ亞基復合物結(jié)合為無活性狀態(tài)。活性α亞基移向AC，與AC結(jié)合并激活產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而產(chǎn)生相應的生理變化。經(jīng)典的突變是GNAS基因第8外顯子的第201位密碼子發(fā)生錯義點突變(G→A或G→T)，從而引起精氨酸(R)被半胱氨酸(C)或被組氨酸(H)替代，導致Gs 功能改變[5-6]。研究者[7]在建立FD病變的體外模型中證實了突變細胞和正常細胞的鑲嵌分布、共同存在為FD病變所必需。合體細胞的激活型Gs 突變可位于胚胎的不同時期，其發(fā)生的時段和突變時細胞團的大小、位置決定了FD病變的范圍和嚴重程度，也解釋了FD病變類型的多態(tài)性。突變發(fā)生愈早，則發(fā)育異常程度愈大，導致多部位的病理改變，如MAS；而晚一些出現(xiàn)的突變則造成局限性的病變，如MFD。

1.2 信號通路

目前的分子生物學研究揭示：FD病變中異常的成骨細胞分化和增殖由cAMP濃度升高造成，繼而導致靶基因表達上的改變，并且進一步調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄和表達，引起病損中成骨細胞和破骨細胞的自身修復和功能改變，從而引發(fā)一系列相應的病理學效應。

1.2.1 CREB-Smad6-Runx2軸 Fan等[8]通過實驗證實：CREB-Smad6-Runx2軸在FD骨髓間充質(zhì)細胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)的骨形成潛能的損害中起著至關重要的作用。研究者首先從FD病灶中分離攜帶R201H突變的BMSCs，觀察驗證了受累細胞cAMP的產(chǎn)量過剩，導致骨形成潛能的損害。繼而選用2種細胞模型，攜帶R201H突變基因的慢病毒轉(zhuǎn)染BMSCs(LV-R201H BMSCs)和過量外源性cAMP處理BMSCs(cAMP-treated BMSCs)，分別模擬FD發(fā)病機制中的不同方面。實驗發(fā)現(xiàn)：GNAS基因突變引起GTP酶活性改變，增加AC活性的刺激和cAMP的過表達，引發(fā)CREB磷酸化，移入細胞核內(nèi)與Smad6啟動子結(jié)合，激活Smad6的轉(zhuǎn)錄，Smad6水平的上調(diào)又抑制了Runx2的活性。反之，利用過表達Runx2和沉默Smad6的方法可以修復FD病變細胞的成骨紊亂功能，為FD的臨床治療提供了新的思路。

1.2.2 Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路是指成骨細胞外Wnt因子與膜受體卷曲蛋白(Frizzled) 結(jié)合后，通過一系列胞膜及胞質(zhì)蛋白(Dsh等)的相互作用形成二聚體，使β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)累積，然后進入細胞核內(nèi)與T細胞轉(zhuǎn)錄因子(TCF)/淋巴增強因子(LEF)共同結(jié)合形成復合體，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[9]。Wnt信號通路的下游靶基因多數(shù)是參與細胞增生與凋亡的基因，如cylin D1、c-myc、fra-1和c-jun等。越來越多的研究結(jié)果表明：Wnt信號通路在胚胎發(fā)育及骨重建過程中起著至關重要的作用。Regard等[10]研究發(fā)現(xiàn)：骨祖細胞中激活型Gs 的突變可以引起Wnt/β-catenin信號通路增強，導致FD的發(fā)生；相反，逆轉(zhuǎn)突變的Gs 基因又能明顯降低Wnt/β-catenin信號通路水平，修復FD病損區(qū)間充質(zhì)細胞的成骨缺陷功能。結(jié)果提示：Gs 如同“變阻器”般地差異性調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，在FD病變中有著極其重要的作用。

1.2.3 白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)是介導破骨細胞性骨吸收的重要因子，不僅可以作用于破骨細胞的早期階段，誘導破骨細胞形成，而且還刺激成熟的破骨細胞形成骨吸收陷窩。Gs 突變誘導cAMP濃度升高，導致IL-6過度表達且分布異常，打破了溶骨和成骨平衡。Motomura等[11]通過對小鼠成骨細胞系MC3T3-E1轉(zhuǎn)染突變的GNAS基因，結(jié)果顯示：細胞內(nèi)cAMP濃度升高并通過各種轉(zhuǎn)錄因子如CREB、AP-1等誘導IL-6表達增加。破骨細胞內(nèi)IL-6 mRNA的表達高于正常，提示FD的發(fā)生可能與IL-6對破骨細胞的刺激相關。值得關注的是：在體外模型中糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)可以顯著抑制細胞產(chǎn)生IL-6，減少骨吸收，并且能促進骨母細胞的分化與成熟，為臨床治療FD提供了新的線索[12]。

1.2.4 成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23) FGF23的基因定位于第12號染色體，與其他成纖維細胞生長因子家族成員的一個顯著差別在于，F(xiàn)GF23在骨細胞中產(chǎn)生，可遠距離調(diào)節(jié)腎臟中的物質(zhì)代謝(大多數(shù)FGF具有旁分泌的特征)。FGF23過表達或基因突變引起FGF23降解減少，最終均可以導致FGF23的積累。FGF23濃度升高使腎臟對磷的重吸收減少而出現(xiàn)低血磷癥狀，與FD的病變發(fā)生演變關系密切[13]。

2 FD臨床治療進展

FD長期以來，手術治療幾乎是FD治療的唯一方法。近年來出現(xiàn)了一些藥物治療方案，但藥物治療與手術治療的選擇仍存在爭議[14]。FD通常于青少年時期發(fā)病，病程發(fā)展緩慢。隨著骨發(fā)育成熟后，疾病的發(fā)展一般趨于停止。大多數(shù)病變可存在多年而無癥狀，繼而出現(xiàn)骨痛或不適感、功能障礙、骨畸形和病理性骨折[15]。

2.1 手術治療

FD患者的年齡、發(fā)病部位、病變大小、生物學行為、外觀異常、功能喪失程度、病變及其周圍影像學表現(xiàn)等決定著治療方案的選擇。手術的目的在于盡可能糾正外形和恢復功能，阻止進一步的畸形和功能異常，并避免惡變。FD的復發(fā)與手術不徹底相關，多次復發(fā)可能是惡性變的誘因。疼痛、生長加快、突破骨皮質(zhì)侵及軟組織均提示肉瘤變的可能，預后較差。放療可增加肉瘤變的風險，因此本病禁忌放療。

體檢時偶然發(fā)現(xiàn)且無癥狀的FD患者可予以臨床觀察，定期行影像學復查。新發(fā)病例宜行全身骨核素掃描排除多骨型病變，注意內(nèi)分泌與代謝情況，出現(xiàn)問題及早治療。而對于并發(fā)骨折和嚴重骨痛、畸形的患者，可依照切除聯(lián)合植骨和內(nèi)固定的矯形外科程序進行治療。手術要求骨窗不宜過小，直視下切除病灶，用石炭酸等化學燒灼劑處理殘腔，滅活可能遺留的病變細胞，用羥磷灰石、自體髂骨等植骨可以利愈合[16]。高質(zhì)量的打壓式植骨可以重塑恢復骨缺損區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)，有效恢復骨量，增加骨質(zhì)強度，減少病變復發(fā)空間。內(nèi)固定首選髓內(nèi)釘，具有操作簡單、解剖相容性好、生物力學合理、對周圍骨組織損傷小等特點，必要時加用外固定支架，術后可早期非負重下行功能鍛煉[17]。

顱面復合骨病灶范圍較大，單純刮除復發(fā)風險較高的患者可采用病變切除+帶血管蒂骨重建。需考慮顱面部畸形及功能障礙、神經(jīng)血管受壓情況等，切除范圍及深度應參考健側(cè)及術前CT三維成像，并經(jīng)計算機輔助設計/計算機輔助制造 (CAD/CAM) 技術模擬顱面骨切除及重建，利用快速3D打印技術制作鏡像三維模型[18]，在計算機實時導航下進行病變切除[19]，通過顯微外科技術進行結(jié)構(gòu)重建，保持和恢復外形及功能。術中骨創(chuàng)面若出血較多，可采用雙極電凝、耳腦膠等止血，術后局部加壓包扎。FD一般不伴有牙根吸收，治療上盡可能保存牙齒。顱神經(jīng)相應孔腔處減壓，如視神經(jīng)管減壓以改善視力喪失，已取得了良好的臨床治療效果[20]。Chen等[21]認為：當影像學上發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)管受累，視力受損會快速進展，應當及早干預。Lee等[22]則認為：即使有視神經(jīng)管的限制，但仍有95%的患者視力未受損，而視神經(jīng)減壓本身存在失明的風險，而應密切觀察病情發(fā)展。Hahn等[23]認為：廣泛病灶切除方法雖可減少復發(fā)率，但破壞性較大且術后并發(fā)癥較多，對于多發(fā)廣泛病變的患者其手術難度系數(shù)較高需慎重選擇。本文作者認為：FD的外科干預時機和手術范圍非常重要，應避免過度治療。

2.2 藥物治療

二膦酸鹽類藥物，如帕米膦酸鈉(pamidronate，商品名Aredia)已經(jīng)作為FD治療的一部分，并已取得令人滿意的療效。這類化合物P-C-P基本結(jié)構(gòu)與焦磷酸P-O-P顯著不同，與C原子共價結(jié)合的2條側(cè)鏈：Rl側(cè)鏈上羥基和鈣螯合形成三配位體，決定二膦酸鹽能否迅速結(jié)合至骨礦表面，抑制骨吸收后骨的礦化過程；R2側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與不同的骨吸收抑制效應存在明確關聯(lián)。二膦酸鹽類藥物在細胞學和組織學水平的作用主要是誘導破骨細胞的程序性死亡、抑制破骨細胞的生成和活性、刺激成骨細胞的增殖、成熟，從而減少骨溶解、促進骨再生[24]。Chapurlat等[25]采用帕米膦酸鈉，Jayaraman 等[26]采用阿侖膦酸鈉，Mrabet等[27]采用唑來膦酸鈉進行治療，以期控制FD中活躍破骨細胞的破骨作用，均取得了一定效果。用藥后，血中堿性磷酸酶(ALP)和尿中羥基脯氨酸明顯降低，影像學顯示病損區(qū)骨皮質(zhì)增厚，骨密度增高及溶骨區(qū)域縮小等。但是其對疾病的自然病程是否有效及能否治愈本病仍在觀察之中。近年來，在骨質(zhì)疏松癥的基礎研究中發(fā)現(xiàn)了破骨細胞活性的重要調(diào)節(jié)因子——細胞核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)。RANKL通過與表達于破骨細胞及其不成熟前體的RANK受體結(jié)合，刺激破骨細胞分化與成熟，抑制破骨細胞凋亡[28]。人源化單克隆IgG2抗體Denosumab(又稱為AMG-162)，正是基于對RANKL/RANK系統(tǒng)深刻認識基礎上研發(fā)的新型骨質(zhì)吸收抑制劑，對游離形式或細胞膜結(jié)合形式的RANKL均具有較高的結(jié)合能力，可以在破骨細胞成熟前和開始重吸收骨質(zhì)前靶向作用于RANKL，從而特異性地阻斷破骨細胞生成及存活，目前已被應用于預防癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且損害骨質(zhì)的腫瘤患者骨骼相關事件(skeletal related events，SREs)及治療有高骨折風險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥[29]。Boyce等[30]報道1例股骨迅速擴張、帕米膦酸鈉和手術治療失敗的MAS患兒病例，就診時活檢骨組織的免疫組織化學染色顯示RANKL的高表達；Denosumab每月給藥1次，初始劑量為1 mg·kg-1，每3個月增加0.25 mg·kg-1，7個月后疼痛明顯減輕，骨代謝標志物和腫瘤的生長速率得到了顯著的控制。給藥期間出現(xiàn)了病理性骨折，但Denosumab并未影響股骨骨折的愈合，這一點與基礎實驗研究相符[31]。但是停藥后骨代謝標志物迅速反彈并超過了治療前的水平，提示Denosumab用于治療FD是有潛力的，尚需進一步研究來證實其療效。降鈣素(calcitionin)和1,25-羥基維生素D3也已被聯(lián)合應用于FD的治療。Yasuoka等[32]研究發(fā)現(xiàn):手術治療前應用降鈣素使局部骨質(zhì)鈣化，可以達到減少術中出血的目的。

3 展 望

諸多證據(jù)表明:FD是一種基因相關性的疾病，有許多信號通路參與，各通路之間的相互聯(lián)系研究較少，可能還存在著尚未發(fā)現(xiàn)的信號通路。越來越多的學者認同F(xiàn)D是一種與干細胞相關的疾病以及干細胞在FD治療中的潛在價值[33]。MAS/FD病變累及的組織或器官來源于3個不同的胚層的，而三胚層形成于原腸胚形成期，推測FD突變發(fā)生在原腸胚形成之前，即FD突變發(fā)生于胚胎多潛能干細胞。突變細胞分化為三胚層，最終分化為各種組織導致不同組織或器官的FD病變。因此可以通過干細胞研究而建立一種全新的疾病模型，從而進一步揭示FD的病因和發(fā)病機制，并提供一種新的FD治療方案。來源于FD患者正常骨骼的骨髓可以被分離、體外擴增、培養(yǎng)獲得富集的BMSCs。在僅能獲得突變細胞和正常細胞混合體的病例中，可以利用個體化的成纖維細胞集落形成單位及其后代和隨后的基因分型來獲取完全正常的BMSCs集落。在突變細胞占主導地位的病例中，應用病毒載體沉默突變的Gs 基因，過表達Runx2和/或沉默Smad6，也能獲得足夠的BMSCs以誘導骨再生。BMSCs有望作為種子細胞與合適的支架材料復合，通過開放手術等方法移植到病變部位，取代突變細胞，誘導新骨形成修復FD病損，有著良好的應用前景[8]。

此外，Denosumab用于治療FD或許將改變目前對于復雜性FD的治療模式。從治療機制而言，雙膦酸鹽與Denosumab之間無交叉耐藥的可能，因此兩者序貫或聯(lián)合用藥，可能會增強預防腫瘤轉(zhuǎn)移以及治療骨代謝病變等相關疾病的效果，還需要進一步臨床探索[34]?；蛑委熇碚摰某墒旌完P鍵技術的突破將為藥物調(diào)控成骨細胞分化和骨質(zhì)形成及基因治療FD開拓新的思路，有可能實現(xiàn)FD分子水平的根治，從而防止疾病發(fā)生、發(fā)展，減少致畸致殘及惡變率。

[1] Dicaprio MR,Enneking WF. Fibrous dysplasia: Pathophysiology,evaluation,and treatment[J].J Bone Joint Surg,2005,87(8):1848-1864.

[2] Kiss J,Balla B,Kósa JP,et al.Gene expression patterns in the bone tissue of women with fibrous dysplasia[J].Am J Med Genet A,2010,152A(9):2211-1120.

[3] Chapurlat RD,Orcel P.Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2008,22(1):55-69.

[4] Weinstein LS,Shenker A,Gejman PV,et al.Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome[J].N Engl J Med,1991,325(24):1688-1695.

[5] Riminucci M,Fisher LW,Shenker A,et al.Fibrous dysplasia of bone in the McCune-Albright syndrome: abnormalities in bone formation[J].Am J Pathol,1997,151(6):1587-600.

[6] Lee SE,Lee EH,Park H,et al.The diagnostic utility of the GNAS mutation in patients with fibrous dysplasia: meta-analysis of 168 sporadic cases[J].Hum Pathol,2012,43(8):1234-1242.

[7] Bianco P,Kuznetsov SA,Riminucci M,et al.Reproduction of human fibrous dysplasia of bone in immunocompromised mice by transplanted mosaics of normal and Gsalpha-mutated skeletal progenitor cells[J].J Clin Invest,1998,101(8):1737-1744.

[8] Fan QM,Yue B,Bian ZY,et al.The CREB-Smad6-Runx2 axis contributes to the impaired osteogenesis potential of bone marrow stromal cells in fibrous dysplasia of bone[J].J Pathol,2012,228(1):45-55.

[9] Kestler HA,Kuhl M.From individual Wnt pathways towards a Wnt signaling network[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2008,363(1495):1333-1347.

[10]Regard JB,Cherman N,Palmer D,et al.Wnt/β-catenin signaling is differentially regulated by Gα proteins and contributes to fibrous dysplasia[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(50):20101-20106.

[11]Motomura T,Kusayama S,Takagi M,et al.Increased interleukin-6 production in mouse esteoblastic MC3T3-E1 cells expressing activating mutant of the stimulatory G protein[J].J Bone Miner Res,1998,13(7):1084-1091.

[12]Stanton RP,Hobson GM,Montgomery BE,et al.Glucocorticoids decrease interleukin-6 levels and induce mineralization of cultured osteogenic cells from children with fibrous dysplasia[J].J Bone Miner Res,1999,14(7):1104-1114.

[13]Bhattacharyya N,Wiench M,Dumitrescu C,et al.Mechanism of FGF23 processing in fibrous dysplasia[J].J Bone Miner Res,2012,27(5):1132-1141.

[14]Amit M,Collins MT,Fitzgibbon EJ,et al.Surgery versus watchful waiting in patients with craniofacial fibrous dysplasia- a meta-analysis[J].PloS One,2011,6(9):e25179.

[15]Feller L,Wood N,Khammissa R,et al.The nature of fibrous dysplasia[J].Head Face Med,2009,5:22.

[16]Kokkalis ZT,Jain S,Sotereanos DG.Fibrous dysplasia around elbow[J].J Shoulder Elbow Surg,2010,19(1):e 6-e11.

[17]Stanton RP,Ippolito E,Springfield D,et al.The surgical management of fibrous dysplasia of bone[J].Orphanet J Rare Dis,2012,7(Suppl 1):S1.doi:10.1186/1750-1172-7-S1-S1.

[18]Murray DJ,Edwards G,Mainprize JG,et al.Advanced technology in the management of fibrous dysplasia[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2008,61(8):906-916.

[19]Nowinski D,Messo E,Hedlund A,et al.Computer-navigated contouring of craniofacial fibrous dysplasia involving the orbit[J].J Craniofac Surg,2011,22(2):469-472.

[20]Sammut SJC,Kandasamy J,Newman W,et al.Relief of severe retro-orbital pain and vision improvement after optic-nerve decompression in polyostotic fibrous dysplasia: case report and review of the literature[J].Childs Nerv Syst,2008,24(4):515-520.

[21]Chen YR,Breidahl A,Chang CN.Optic nerve decompression in fibrous dysplasia: indications,efficacy,and safety[J].Plast Reconstr Surg,1997,99(1):22-30.

[22]Lee JS,FitzGibbon E,Butman JA,et al.Normal vision despite narrowing of the optic canal in fibrous dysplasia[J].N Engl J Med,2002,347(21):1670-1676.

[23]Hahn SB,Kim SH,Cho NH,et al.Treatment of osteofibrous dysplasia and associated lesions[J].Yonsei Med J,2007,48(3):502-510.

[24]Maruotti N,Corrado A,Neve A,et al.Bisphosphonates: effects on osteoblast[J].Eur J Clin Pharmacol,2012,68(7):1013-1018.

[25]Chapurlat RD,Hugueny P,Delmas PD,et al.Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[J].Bone,2004,35(1):235-242.

[26]Jayaraman M,Karikumar K,Verma A,et al.Alendronate therapy in polyostotic fibrous dysplasia presenting with pathologic fracture[J].Am J Orthop,2011,40(3):E48-50.

[27]Mrabet D,Rekik S,Sahli H,et al.An extensive hemimelic polyostotic fibrous dysplasia: a case report[J].Rheumatol Int,2012,32(4):1075-1078.

[28]Ando K,Mori K,Rédini F,et al.RANKL/RANK/OPG: key therapeutic target in bone oncology[J].Curr Drug Discov Technol,2008,5(3):263-268.

[29]Silverman S L.New therapies for osteoporosis: zoledronic acid,bazedoxifene,and denosumab[J].Curr Osteoporos Rep,2009,7(3):91-95.

[30]Boyce AM,Chong WH,Yao J,et al.Denosumab treatment for fibrous dysplasia[J].J Bone Miner Res,2012,27(7):1462-1470.

[31]Gerstenfeld LC,Sacks DJ,Pelis M,et al.Comparison of effects of the bisphosphonate alendronate versus the RANKL inhibitor denosumab on murine fracture healing[J].J Bone Miner Res,2009,24(2):196-208.

[32]Yasuoka T,Takagi N,Hatakeyama D,et al.Fibrous dysplasia in the maxilla: possible mechanism of bone remodeling by calcitonin treatment[J].Oral Oncol,2003,39(39):301-305.

[33]Riminucci M,Gehron RP,Saggio I,et al.Skeletal progenitors and the GNAS gene: fibrous dysplasia of bone read through stem cells[J].J Mol Endocrinol,2010,45(6):355-364.

[34]Chapurlat RD,Gensburger D,Jimenez-Andrade JM,et al.Pathophysiology and medical treatment of pain in fibrous dysplasia of bone[J].Orphanet J Rare Dis,2012,7(Suppl 1):S3.

1671-587Ⅹ(2013)05-1081-04

10.7694/jldxyxb20130545

2013-02-04

浙江省自然科學基金資助課題(Y2100267)

張 波(1981-)，男，浙江省麗水市人，主治醫(yī)師，在讀醫(yī)學碩士，主要從事口腔頜面外科臨床及基礎研究。

朱慧勇(Tel：0571-87236893，E-mail：zhycjfttt@hotmail.com)

R782.2

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