朱永香，王 倩，王 爽，于 瑋，南 瑛，曹 健

(1. 西安醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021； 2. 西安醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021)

肥胖與食欲調(diào)控機(jī)制

朱永香1，王 倩1，王 爽2，于 瑋1，南 瑛1，曹 健1

(1. 西安醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021； 2. 西安醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021)

近幾十年來(lái)，肥胖癥在全世界范圍內(nèi)迅速流行，在發(fā)達(dá)國(guó)家已成為一個(gè)主要的健康問(wèn)題。下丘腦是連接高級(jí)皮質(zhì)中心與獎(jiǎng)賞有關(guān)的邊緣通路和腦干的一個(gè)重要區(qū)域，對(duì)調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的外周信號(hào)具有整合作用，在攝食調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素和胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素向下丘腦傳遞肥胖信號(hào)；膽囊收縮素(CCK)、酪酪肽(PYY)、 胰多肽(PP)、 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)等胃腸激素將飽感信號(hào)傳送至大腦，胃促生長(zhǎng)素則傳遞饑餓信號(hào)，另外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也參與攝食的生理調(diào)節(jié)過(guò)程。本文作者對(duì)食欲調(diào)節(jié)的中樞及外周機(jī)制進(jìn)行全面闡述，并論述肥胖癥發(fā)生的可能機(jī)制。

肥胖癥；食欲；下丘腦；瘦素

肥胖癥在全世界范圍內(nèi)以驚人的速度迅速流行，世界衛(wèi)生組織報(bào)道：至2015年全球超重人口將達(dá)23億，其中將有7億以上的人口被診斷為肥胖癥[1]。肥胖增加了心血管疾病、2 型糖尿病、腦卒中以及某些癌癥的發(fā)病率和死亡率[2]。肥胖是在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，能量攝入大于能量消耗的一種狀態(tài)。傳遞饑餓信號(hào)的激素或高熱量的美味食物能夠促進(jìn)攝食行為，相反，產(chǎn)生飽感的激素如瘦素和胰島素或者其他腸源性激素能夠抑制攝食行為，饑餓與飽感信號(hào)的慢性失衡導(dǎo)致攝食與體質(zhì)量的長(zhǎng)期改變。本文作者對(duì)食欲調(diào)節(jié)的中樞及外周機(jī)制進(jìn)行全面闡述，并論述肥胖發(fā)生的可能機(jī)制，為肥胖癥的預(yù)防和治療提供參考。

1 參與攝食調(diào)控的腦區(qū)

1.1 下丘腦 下丘腦位于大腦腹面、丘腦的下方，是調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的中樞部位。下丘腦有多個(gè)相互聯(lián)系的核團(tuán)組成：弓狀核 (arcuate nucleus,ARC)、室旁核 (paraventricular nucleus,PVN)、下丘腦外側(cè)區(qū) (lateral hypothalamic area,LHA)、腹內(nèi)側(cè)核 (ventromedial nucleus,VMN)和背內(nèi)側(cè)核 (dorsomedial nucleus,DMN)。下丘腦ARC與正中隆起毗連，缺乏血腦屏障，并且在第三腦室的周?chē)虼四X脊液中的激素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠直接擴(kuò)散進(jìn)入其周?chē)募?xì)胞外液，由于這些解剖特征，ARC被認(rèn)為是一個(gè)主要感受外周代謝信號(hào)的下丘腦區(qū)域。在ARC內(nèi)，有2個(gè)不同的神經(jīng)元群：一個(gè)共表達(dá)促食欲的神經(jīng)肽，包括神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)和刺鼠相關(guān)肽(agouti-related peptide,AgRP)，另一個(gè)表達(dá)厭食神經(jīng)肽，包括前阿黑皮素 (proopiomelanocortin,POMC) 和可卡因- 苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽 (cocaine- and amphetamine-regulated transcript,CART)，這些神經(jīng)元是外周代謝信號(hào)包括瘦素、胰島素、胃促生長(zhǎng)素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)傳遞的第一級(jí)神經(jīng)元。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)通過(guò)5HT-2C受體作用于POMC神經(jīng)元導(dǎo)致厭食[3]，POMC 神經(jīng)元發(fā)出軸突投射至下丘腦其他部位如PVN、VMN及 LHA的第二級(jí)神經(jīng)元。

α-黑色素細(xì)胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)是一種有厭食作用的神經(jīng)肽，由POMC神經(jīng)元裂解生成，從POMC神經(jīng)元突觸前末端釋放，通過(guò)與MC3R和MC4R結(jié)合作用于第二級(jí)神經(jīng)元從而激活分解代謝途徑，減少攝食并增加能量消耗。有針對(duì)性的敲除小鼠的MC4R，會(huì)使小鼠攝食增多，能量消耗減少，從而導(dǎo)致肥胖。對(duì)人類來(lái)說(shuō)，大約6%的嚴(yán)重早發(fā)性肥胖與MC4R基因突變有關(guān)[4]，這也是中樞黑皮素系統(tǒng)在能量代謝調(diào)控中發(fā)揮重要作用的有力證據(jù)。

內(nèi)源性黑皮質(zhì)素受體拮抗劑AgRP由產(chǎn)生NPY/AgRP的神經(jīng)元末梢釋放，到達(dá)突觸間隙作用于第二級(jí)神經(jīng)元，與α-MSH競(jìng)爭(zhēng)MC3R 和 MC4R從而拮抗α-MSH的作用。選擇性切除年輕小鼠的NPY/AgRP神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致其攝食顯著減少和體質(zhì)量明顯下降[5]，表明這些神經(jīng)元對(duì)促進(jìn)攝食和阻止體質(zhì)量減輕發(fā)揮關(guān)鍵作用。

下丘腦PVN接受由ARC 投射的NPY/AgRP能和POMC/CART能神經(jīng)末梢，并合成和分泌具有厭食作用的神經(jīng)肽，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促甲狀腺激素釋放激素。此外，下丘腦PVN能夠激活交感神經(jīng)，使其作用于外周代謝器官，包括肝臟和脂肪組織，從而使脂肪和脂肪酸的氧化分解過(guò)程增強(qiáng)[6]。破壞PVN或PVN形成過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，均會(huì)造成動(dòng)物多食和肥胖，這意味著PVN在食物攝入和體質(zhì)量獲得方面具有抑制作用。

下丘腦VMN接受由ARC投射的神經(jīng)纖維，其神經(jīng)元的軸突投射到ARC、DMN 、 LHA以及腦干的一些區(qū)域。VMN內(nèi)含有感受葡萄糖和瘦素的神經(jīng)元[7]，并且可以產(chǎn)生一種具有厭食作用的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[8]。破壞VMN會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物多食、肥胖和高血糖。因此，VMN被認(rèn)為是產(chǎn)生飽感和維持血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵區(qū)域。下丘腦DMN接受由ARC投射的神經(jīng)纖維，內(nèi)含有高水平的NPY和α-MSH，破壞DMN也會(huì)導(dǎo)致多食與肥胖。

與PVN、VMN和DMN相反，破壞LHA導(dǎo)致攝食減少和體質(zhì)量減輕，因此LHA被認(rèn)為是攝食中樞。LHA能夠合成具有促食欲作用的2種神經(jīng)肽：黑 色 素濃 集 激 素(melanin concentrating hormone,MCH)和增食欲素(orexin)。從ARC神經(jīng)元發(fā)出的NPY/AgRP和 α-MSH免疫反應(yīng)陽(yáng)性末梢與LHA內(nèi)表達(dá)MCH和增食欲素的神經(jīng)元相互接觸并傳遞信息。產(chǎn)生增食欲素的神經(jīng)元也參與葡萄糖感受和睡眠周期的調(diào)節(jié)[9]，去除MCH 或者 MCH 1受體的小鼠體質(zhì)量明顯減輕，這表明MCH是一種內(nèi)源性促食欲分子。

1.2 腦 干 腦干是參與調(diào)節(jié)食物攝入和能量平衡的另一個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)。飽感信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)的感覺(jué)纖維從胃腸道傳遞至孤束核(solitary tract nucleus,NTS)，迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間的主要神經(jīng)聯(lián)系，通過(guò)傳遞進(jìn)食導(dǎo)致的負(fù)反饋信號(hào)從而確定進(jìn)食的多少。橫斷所有腸道迷走神經(jīng)的感覺(jué)纖維會(huì)導(dǎo)致攝食量增加和攝食時(shí)間延長(zhǎng)，這意味著迷走神經(jīng)傳入纖維能夠向大腦傳遞飽感信號(hào)。與ARC相似，NTS在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上接近室周器官最后區(qū)(area postrema,AP)，AP有一個(gè)不完整的血腦屏障，因此NTS既能接受神經(jīng)信號(hào)也能接受體液信號(hào)。同時(shí)，NTS還接受下丘腦PVN廣泛的神經(jīng)元投射，并發(fā)出纖維投射至PVN，表明下丘腦和腦干之間有密切的聯(lián)系。與下丘腦神經(jīng)元相似，NTS神經(jīng)元產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、NPY和POMC，并且能夠感受外周代謝信號(hào)，例如，NTS內(nèi)的POMC神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)瘦素(leptin)的一些作用[10]，因此循環(huán)激素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)作用于下丘腦和腦干可以向大腦傳遞代謝信號(hào)。

1.3 獎(jiǎng)賞系統(tǒng) 對(duì)人類來(lái)說(shuō)，環(huán)境、認(rèn)知、獎(jiǎng)賞和情感因素對(duì)攝食發(fā)揮著重要作用，可打破能量平衡[11]。皮質(zhì)-邊緣途徑負(fù)責(zé)與獎(jiǎng)賞有關(guān)的攝食行為，其中包括紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral teg-mental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NA)、島葉皮層、前扣帶回皮層和前額皮層。前額皮層與味覺(jué)、嗅覺(jué)、視覺(jué)及軀體感覺(jué)的調(diào)節(jié)功能有關(guān)，感覺(jué)因素如味道和氣味，對(duì)獎(jiǎng)賞有關(guān)的攝食行為具有重要作用[12]。

大麻素和阿片系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有廣泛的受體分布，在與獎(jiǎng)賞相關(guān)的攝食行為調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[13]。當(dāng)碳水化合物和脂肪食物同時(shí)存在時(shí)，NA內(nèi)注射 μ-阿片受體激動(dòng)劑會(huì)刺激動(dòng)物優(yōu)先攝入高脂肪食物，無(wú)論動(dòng)物平時(shí)飲食偏好如何。另外， NA內(nèi)給予μ-阿片受體激動(dòng)劑會(huì)使下丘腦內(nèi)增食欲素的表達(dá)顯著增加[14]。預(yù)先給予大麻素受體拮抗劑能夠阻斷大麻素的促食欲作用，瘦素能夠使下丘腦內(nèi)的大麻素水平顯著降低，這表明下丘腦源性大麻素可能通過(guò)瘦素調(diào)節(jié)機(jī)制增加食物攝入。NA是邊緣系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，可能與享樂(lè)攝食和穩(wěn)態(tài)攝食調(diào)控有關(guān)。

腹側(cè)紋狀體和黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元參與人類和非人靈長(zhǎng)類的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。腹側(cè)紋狀體接收前額皮層和前扣帶回皮層的纖維傳入，包括NA以及尾狀核、殼核和嗅結(jié)節(jié)之間的廣泛連續(xù)區(qū)域[15]。多巴胺參與獎(jiǎng)賞相關(guān)的攝食行為，也與維持生存的基礎(chǔ)攝食行為有關(guān)?？煽谑澄锏臄z入可引起VTA內(nèi)多巴胺的釋放，從而激活從VTA到NA的神經(jīng)通路，選擇性酪氨酸羥化酶失活造成多巴胺缺乏的小鼠，會(huì)發(fā)展為致命的厭食，如果在這些動(dòng)物的尾殼或NA內(nèi)給予多巴胺后，則恢復(fù)了對(duì)蔗糖或可口食物的偏愛(ài)。下丘腦DMN 和 ARC內(nèi)的多巴胺信號(hào)可能抑制食物攝入，因此多巴胺對(duì)攝食行為的影響比較復(fù)雜。

2 外周脂肪信號(hào)

2.1 瘦 素 瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，主要由脂肪細(xì)胞合成分泌，其在血液循環(huán)中的水平與脂肪量成正比，血液中瘦素水平有晝夜節(jié)律性和脈沖模式，在夜間水平最高。瘦素通過(guò)血腦屏障向腦脊液的轉(zhuǎn)運(yùn)需要特定的途徑，并且具有飽和性。瘦素通過(guò)下丘腦ARC發(fā)揮厭食作用，在ARC 內(nèi)，NPY/AgRP能 和 POMC/CART能神經(jīng)元均表達(dá)瘦素受體，瘦素能夠抑制NPY/AgRP 能神經(jīng)元，激活POMC/CART能神經(jīng)元[16]，從而減少食物攝入，增加能量消耗。瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是ARC 內(nèi)發(fā)揮作用，能夠使腸道飽感信號(hào)如膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)的作用增強(qiáng)。另外，瘦素對(duì)甜味覺(jué)感受的閾值也有影響[17]。在外周味覺(jué)器官，瘦素通過(guò)甜味覺(jué)敏感細(xì)胞上瘦素受體的介導(dǎo)，選擇性抑制甜味覺(jué)的敏感性[18]。瘦素不僅可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)食物攝入量，也可通過(guò)改變外周甜味覺(jué)反應(yīng)調(diào)節(jié)食物的適口性。

已知瘦素受體有6種亞型(a、b、c、d、e和f)，其中瘦素受體b(Ob-Rb)在下丘腦內(nèi)有高濃度的表達(dá)，被認(rèn)為是參與食欲調(diào)控的主要受體，Ob-Rb基因突變導(dǎo)致其功能失活的db/db小鼠表現(xiàn)肥胖體型。瘦素缺乏的ob/ob小鼠表現(xiàn)出多食和肥胖，應(yīng)用瘦素后這些表現(xiàn)可以被扭轉(zhuǎn)，給先天性瘦素缺乏的肥胖兒童皮下注射重組人瘦素能夠使脂肪量減少，高脂血癥及高胰島素血癥得到減輕。然而，肥胖者血液中瘦素水平往往較高，這導(dǎo)致外源性瘦素治療失效。瘦素抵抗可能是由瘦素受體減少導(dǎo)致的，或者是血腦屏障對(duì)瘦素的轉(zhuǎn)運(yùn)能力受損所致。

2.2 胰島素 胰島素由胰島β細(xì)胞合成，餐后迅速分泌，血液循環(huán)中胰島素水平與體內(nèi)脂肪組織的含量呈正相關(guān)關(guān)系，其主要作用是降血糖，但胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)是一種厭食信號(hào)，給狒狒和嚙齒動(dòng)物側(cè)腦室注射胰島素，呈劑量依賴性地抑制攝食和體質(zhì)量增加，下丘腦PVN內(nèi)注射胰島素也會(huì)導(dǎo)致攝食減少。胰島素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是通過(guò)受體介導(dǎo)的運(yùn)輸過(guò)程，具有飽和性。胰島素受體在大腦中廣泛表達(dá)，尤其是下丘腦的核團(tuán)內(nèi)，如ARC、 DMN及 PVN，這些核團(tuán)都參與攝食調(diào)控作用。雖然胰島素介導(dǎo)的厭食機(jī)制尚未完全闡明，下丘腦內(nèi)NPY似乎是參與此作用的，與瘦素相似，胰島素與下丘腦ARC內(nèi)神經(jīng)元上的受體結(jié)合，導(dǎo)致POMC能神經(jīng)元激活，NPY/AgRP 能神經(jīng)元抑制[19]，從而使攝食減少；側(cè)腦室注射胰島素能夠抑制禁食大鼠下丘腦PVN和ARC內(nèi)NPY mRNA表達(dá)的增加。另外，缺乏神經(jīng)元特異性胰島素受體的小鼠會(huì)產(chǎn)生肥胖表型，這也證明了胰島素在能量平衡調(diào)控中具有重要作用。

3 調(diào)節(jié)食欲的胃腸激素

胃腸道被認(rèn)為是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，除了作為消化和吸收器官的主要功能外，胃腸道在能量平衡的調(diào)控中也發(fā)揮著重要作用，特別是參與短期食物攝入的調(diào)節(jié)。

3.1 CCK CCK是第一個(gè)被證明有厭食作用的腸道激素。在人類和大鼠，靜脈注射CCK使每餐攝食量減少，攝食持續(xù)時(shí)間縮短，并且會(huì)影響每日食物攝入的總量。CCK由小腸Ⅰ型內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，與腸道固有層內(nèi)迷走神經(jīng)末端的CCK受體結(jié)合，通過(guò)腦干和腦橋臂旁核傳遞飽感信號(hào)至下丘腦。CCK受體有2種不同的亞型：CCK-A 和 CCK-B，CCK-A主要在胃腸道表達(dá)，而CCK-B主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。OLETF (otsuka long evans tokushima fatty，OLETF) 大鼠是一種肥胖2型糖尿病的動(dòng)物模型，是由于CCK-A基因突變形成的。

研究[20]表明：CCK和瘦素之間存在相互協(xié)同作用，從而導(dǎo)致動(dòng)物短期攝食抑制和長(zhǎng)期體質(zhì)量降低。瘦素缺陷小鼠對(duì)CCK的厭食作用不敏感，此外，CCK釋放減少或應(yīng)用CCK-A受體阻斷劑，都會(huì)導(dǎo)致瘦素向大腦的信號(hào)傳遞通路受到抑制。

3.2 胰多肽(pancreatic polypeptide,PP) PP是由胰島PP細(xì)胞分泌的，進(jìn)食通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的機(jī)制能夠誘導(dǎo)PP分泌，餐后PP水平的升高與熱量攝入成正比，并且持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6 h。急性和慢性外周給予PP均使小鼠攝食量減少，PP的厭食作用被認(rèn)為是通過(guò)腦干和下丘腦內(nèi)Y4受體介導(dǎo)的。給人類應(yīng)用PP后，其厭食作用可持續(xù)24 h，這表明PP可能參與長(zhǎng)期食欲調(diào)控。有研究表明：肥胖者血漿PP水平顯著降低，普瑞德-威利氏綜合癥(俗稱“小胖威利”)患者PP的基礎(chǔ)分泌和餐后分泌均減少，這表明PP分泌缺陷可能是肥胖患者多食的原因。

3.3 酪酪肽(peptide tyrosine-tyrosine,PYY) PYY是餐后由回腸、結(jié)腸及直腸的L細(xì)胞分泌的，最初分泌的形式是PYY 1-36，其在循環(huán)血液中被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4)迅速分解為PYY 3-36。循環(huán)中的PYY 3-36與下丘腦NPY/AGRP 神經(jīng)元的突觸前末梢上的Y2 受體以高度親和力結(jié)合，導(dǎo)致NPY/AGRP 神經(jīng)元失活從而誘導(dǎo)厭食。在膳食試驗(yàn)中，給人類注射PYY 3-36也會(huì)使食物的攝入減少。肥胖者血漿PYY 3-36水平比消瘦者顯著降低，這也提示餐后PYY的分泌減少可能導(dǎo)致了飽感產(chǎn)生障礙從而發(fā)展為肥胖。另外，PYY基因突變會(huì)使PYY與 Y2 受體結(jié)合障礙，導(dǎo)致體質(zhì)量增加[21]。

3.4 胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) GLP-1是由回腸和結(jié)腸黏膜的L細(xì)胞內(nèi)的胰高血糖素原剪切產(chǎn)生的，GLP-1分泌到循環(huán)系統(tǒng)中被 DPP-4迅速滅活，血漿中GLP-1半衰期為1～2 min。給消瘦者和肥胖者靜脈輸入GLP-1均使其攝食量減少，但對(duì)肥胖者的影響較弱。GLP-1通過(guò)GLP-1受體(GLP-1 receptor,GLP-1R)發(fā)揮抑制攝食的作用，GLP-1R廣泛分布于腦、胃腸道及胰腺，給予長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑可以使人類和嚙齒類動(dòng)物的攝食受到抑制。除了厭食作用以外，GLP-1還可作用于胰島β細(xì)胞，刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌。目前，DPP-4抑制劑和GLP-1降解抑制劑已用于肥胖2型糖尿病的治療。

3.5 胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin,OXM) OXM 與GLP-1都是由小腸L細(xì)胞內(nèi)胰高血糖素原剪切生成的，對(duì)嚙齒動(dòng)物和人類具有抑制食欲的作用。OXM的厭食作用會(huì)被聯(lián)合應(yīng)用GLP-1R 阻斷劑所拮抗[22]，表明OXM的厭食作用是通過(guò)GLP-1R實(shí)現(xiàn)的。最近有研究[23]顯示：胰高血糖素受體(glucagon receptor，GCGR)的激活也參與了OXM的降低體質(zhì)量作用。

3.6 胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin) Ghrelin最初是作為生長(zhǎng)激素分泌型受體(growth hormone secretagogue receptor, GHS-R)的一種內(nèi)源性配體，從大鼠胃組織中分離純化獲得，已經(jīng)證實(shí)其能促進(jìn)生長(zhǎng)素的釋放，還具有促食欲作用，中樞或外周給予Ghrelin均能增加動(dòng)物的攝食量，引起肥胖和增重。此外，饑餓時(shí)血漿Ghrelin濃度明顯升高，因此Ghrelin被認(rèn)為是一種生理饑餓激素。血漿Ghrelin濃度變化有晝夜節(jié)律性：餐前其濃度上升，餐后其濃度快速下降，這也表明Ghrelin具有發(fā)動(dòng)進(jìn)餐的作用。早晨空腹時(shí)，Ghrelin濃度與脂肪質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與瘦的受試者相比，肥胖者血漿Ghrelin水平較低[24]，節(jié)食減肥后其血漿Ghrelin水平上升，結(jié)果表明：血漿Ghrelin水平可能是能量代謝改變后的一種代償性反應(yīng)。另外，Ghrelin通過(guò)對(duì)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的影響，也參與了獎(jiǎng)賞相關(guān)的攝食行為[25]。

4 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相關(guān)的信號(hào)傳遞

除了激素以外，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)本身也可以向下丘腦傳遞飽感信號(hào)。葡萄糖通過(guò)作用于下丘腦ARC 和 VMN內(nèi)的葡萄糖敏感神經(jīng)元傳遞飽感信號(hào)[7]，與胰島β細(xì)胞相同，這些神經(jīng)元上具有感應(yīng)葡萄糖的裝置，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2，葡萄糖激酶以及ATP依賴鉀通道(ATP-dependent potassium,KATP)。同樣，外源性游離脂肪酸可以通過(guò)KATP通道的介導(dǎo)發(fā)揮厭食作用，有研究[26]顯示：脂肪酸中間體丙二酰輔酶A和長(zhǎng)鏈脂肪酸?；o酶A也向下丘腦神經(jīng)元傳遞飽感信號(hào)。餐后油酰乙醇胺釋放，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體GPR119產(chǎn)生飽感信號(hào)[27]。此外，亮氨酸可以通過(guò)激活下丘腦神經(jīng)元中的靶蛋白(mTOR)和S6激酶(S6K)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生飽感[28-30]。

5 展 望

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，下丘腦和腦干對(duì)食欲控制發(fā)揮著重要作用，這些腦區(qū)產(chǎn)生飽感缺陷會(huì)導(dǎo)致暴食并發(fā)展為肥胖，但這種現(xiàn)象的詳細(xì)機(jī)制還未完全闡明。另外，肥胖的流行也與享樂(lè)攝食有關(guān)，因此未來(lái)需要對(duì)正常體質(zhì)量和肥胖狀態(tài)下，機(jī)體代謝中樞(下丘腦和腦干)和獎(jiǎng)賞中樞(VTA、NA和前腦)之間的相互作用模式進(jìn)行深入的研究。

近幾十年來(lái)，由于并發(fā)代謝紊亂的嚴(yán)重肥胖癥通過(guò)減肥手術(shù)被成功治愈，胃腸道已經(jīng)成為重要的代謝器官。減肥手術(shù)可使促食欲激素Ghrelin的水平降低，厭食激素GLP-1和PYY 的水平升高[29-30]，能量消耗增加[31]，但其大部分機(jī)制還未被闡明，為了最終克服肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病，仍需對(duì)正常和異常攝食調(diào)控機(jī)制進(jìn)行更加深層次的研究。

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Obesityandmechanismsofappetiteregulation

ZHU Yong-xiang1,WANG Qian1,WANG Shuang2,YU Wei1,NAN Ying1,CAO Jian1

(1. Department of Physiology,Xi’an Medical College,Xi’an 710021,China； 2. Department of Pathophysiology,Xi’an Medical College,Xi’an 710021,China)

The prevalence of obesity has been rapidly increasing worldwide over the last several decades and has become a major health problem in developed countries. The hypothalamus is a key region which possesses reciprocal connections between the higher cortical centres such as reward-related limbic pathways,and the brainstem,it plays a key role in the control of food intake by integrating a number of peripheral signals which modulate food intake and energy balance.The adipocyte-derived hormone leptin and pancreatic β cell derived insulin inform adiposity to the hypothalamus.Cholecysto-kinin(CK),peptide YY(PYY),pancreatic polypeptide(PP),glucagon-like peptide 1(GLP-1) and oxyntomodulin(OXM) transfer satiety signals to the brain and ghrelin relays hunger signals.Nutrients are also involved in the physiological regulation of food intake.In this article,the central and peripheral mechanisms of appetite regulation were reviewed and the possible mechanisms of obesity were discussed.

obesity;appetite;hypothalamus;leptin

1671-587Ⅹ(2013)05-1067-05

10.7694/jldxyxb20130542

2013-02-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(8110665)；陜西省科技廳自然科學(xué)基金資助課題(2011JQ4005)

朱永香(1977-)，女，河南省開(kāi)封市人，講師，醫(yī)學(xué)碩士， 主要從事味覺(jué)和攝食的外周及中樞調(diào)控機(jī)制研究。

王 爽(Tel：029-86177414，E-mail：wangshuang78213@163.com)

R338.2

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