許 濤，趙珍珍，王嘉鋒，朱文忠，王 軍

·臨床研究·

心臟瓣膜置換術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素研究

許 濤，趙珍珍，王嘉鋒，朱文忠，王 軍

目的觀察和評(píng)測(cè)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)后早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙，統(tǒng)計(jì)相關(guān)發(fā)生率并分析其相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素。方法連續(xù)觀測(cè)行無(wú)代謝性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病心臟瓣膜置換術(shù)患者90例。收集患者的一般信息、教育程度、原發(fā)性高血壓病病史、ASA分級(jí)、心臟功能分級(jí)、術(shù)前心臟射血分?jǐn)?shù)、主動(dòng)脈阻斷開(kāi)放體位、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、復(fù)溫時(shí)間及麻醉藥物種類和使用劑量等參數(shù)，采用簡(jiǎn)易智力心理量表（MMSE）評(píng)分方法對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后評(píng)分。術(shù)前術(shù)后MMSE評(píng)分下降2分及以上的患者為術(shù)后認(rèn)知功能障礙，所有數(shù)據(jù)錄入SPSS14.0行l(wèi)ogistic多因素統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有顯著差異。結(jié)果多因素分析顯示，年齡OR值為1.34（1.01～1.78，95%CI），阻斷時(shí)間OR值為2.17（1.09～4.32，95%CI），七氟烷吸入濃度OR值為0.505（0.34～0.74，95%CI），均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論年齡和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間是體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素。七氟烷在臨床應(yīng)用濃度下，隨吸入濃度的提高，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)。

體外循環(huán)；術(shù)后認(rèn)知功能障礙；心臟瓣膜置換術(shù)；七氟烷

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative cognition dysfunction，POCD）是一個(gè)心血管手術(shù)術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。心血管術(shù)后POCD發(fā)病率有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)7%～69%，并且病程時(shí)間可延長(zhǎng)至術(shù)后3個(gè)月甚至2年。嚴(yán)重的患者可能造成再次入院或死亡，而且造成患者家庭或社會(huì)負(fù)擔(dān)增加［1-3］。早期認(rèn)知功能障礙會(huì)嚴(yán)重影響患者ICU滯留時(shí)間，住院時(shí)間，住院費(fèi)用甚至增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率以及病死率［4］。并且早期認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度與遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率相關(guān)［5］。

1 資料與方法

本實(shí)驗(yàn)經(jīng)長(zhǎng)海醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均在告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容后簽署知情同意書(shū)。入選條件：①患者年齡大于18歲（含）；②擇期進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前簡(jiǎn)易智力心理量表（Mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分＜24；②急診或術(shù)后有二次手術(shù)；③吸毒患者或酒精成癮的患者；④存在心理精神疾病的患者；⑤有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的患者。

2011年7月～2012年3月，入院心臟瓣膜置換術(shù)患者92例，1例患者術(shù)后再行開(kāi)胸止血術(shù)，1例患者術(shù)后死亡，入選患者90例。所有患者在術(shù)前一天進(jìn)行麻醉訪視時(shí)，進(jìn)行MMSE評(píng)分檢測(cè)，術(shù)后第5日再進(jìn)行兩次MMSE評(píng)分檢測(cè)。術(shù)后MMSE評(píng)分低于首次評(píng)分2分者，被認(rèn)為存在POCD。

入組患者無(wú)術(shù)前用藥。進(jìn)入手術(shù)室后，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，包括5導(dǎo)聯(lián)心電圖、脈搏氧飽和度、有創(chuàng)動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)。麻醉誘導(dǎo)給予咪達(dá)唑侖0.07～0.1 mg/kg，舒芬太尼0.7～1.0 μg/kg，羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg。誘導(dǎo)給藥2 min后，實(shí)施氣管內(nèi)插管。氣管內(nèi)插管成功后，給予機(jī)械通氣控制呼吸，吸入氧濃度60%。麻醉維持七氟烷吸入，并持續(xù)靜脈泵注舒芬太尼0.8 μg/（kg·h），順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/（kg·h）。術(shù)中間斷給予咪達(dá)唑侖，舒芬太尼加深麻醉。應(yīng)用血管活性藥物維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

在主動(dòng)脈插管操作前10 min，自中心靜脈給予肝素3 mg/kg行全身肝素化，體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）過(guò)程中每30 min給予肝素1 mg/kg，保持術(shù)中激活凝血時(shí)間＞500 s。ECC開(kāi)始后，行全身降溫。術(shù)中維持直腸溫度30℃，ECC流量維持在2.2～2.5 L/（min·m2）。平均動(dòng)脈壓維持在45～75 mm Hg。術(shù)中心肌保護(hù)采用低溫含血心臟停搏液主動(dòng)脈根部或冠狀動(dòng)脈竇口直接順行灌注，每20 min一次，并同時(shí)給予心臟局部低溫。主動(dòng)脈阻斷開(kāi)放后，給予心血管活性藥物輔助心臟復(fù)蘇，逐漸調(diào)整血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，評(píng)估并實(shí)施脫離體外循環(huán)支持。

記錄患者術(shù)前、術(shù)后MMSE評(píng)分，年齡，性別，教育程度，ASA分級(jí)，NYHA心功級(jí)分級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（EF），手術(shù)時(shí)間，麻醉時(shí)間，ECC時(shí)間，阻斷時(shí)間，復(fù)溫時(shí)間，咪唑安定用量，依托咪酯用量，舒芬太尼用量，術(shù)中七氟烷吸入濃度。

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 14.0，通過(guò)單因素分析篩選可能相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素（P≤0.1），隨后納入多因素統(tǒng)計(jì)分析早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素。多因素logistic回歸統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有顯著差異。

2 結(jié) 果

入組患者平均年齡（40.5±21.5）歲，男性52例，女性38例，其中小學(xué)文化程度12人，中學(xué)文化程度52人，大學(xué)文化程度26人?；颊逜SA評(píng)級(jí)，心功能評(píng)級(jí)和左心室EF平均值見(jiàn)表1。手術(shù)時(shí)間，麻醉時(shí)間，ECC時(shí)間，阻斷時(shí)間，復(fù)溫時(shí)間、術(shù)中麻醉藥物用量見(jiàn)表1。單因素分析見(jiàn)表2。年齡，ASA分級(jí)，手術(shù)時(shí)間，麻醉時(shí)間，阻斷時(shí)間，ECC時(shí)間，復(fù)溫時(shí)間，七氟烷濃度等（P＜0.1）納入多因素分析。年齡、阻斷時(shí)間與POCD發(fā)病成正相關(guān)，七氟烷吸入濃度與POCD發(fā)病成負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表1 入組患者一般情況表

3 討 論

心臟瓣膜置換術(shù)是目前國(guó)內(nèi)心血管手術(shù)的一種常見(jiàn)心內(nèi)直視手術(shù)。術(shù)中ECC，低溫以及術(shù)后氣栓等問(wèn)題都有可能是與POCD相關(guān)。國(guó)外對(duì)POCD的研究多集中于冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），年齡是一個(gè)重要的獨(dú)立因素［6］。但國(guó)內(nèi)心臟瓣膜置換術(shù)，主要病因多為風(fēng)濕性心臟病患者，與國(guó)外退行性和先天性心臟瓣膜病患者不同。因此，在年齡上國(guó)內(nèi)心臟瓣膜置換術(shù)患者發(fā)病和接受治療的年齡遠(yuǎn)低于國(guó)外POCD主要研究人群CABG患者的年齡，并且與退行性和先天性心臟瓣膜病患者也有不同年齡區(qū)別。另外，近期麻醉藥物的發(fā)展和研究提示，某些全麻藥品具有相關(guān)保護(hù)作用［7］。因此，國(guó)內(nèi)心臟瓣膜置換術(shù)POCD的發(fā)病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確，本文對(duì)這類患者的POCD發(fā)病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)研究工作。

表2 心臟瓣膜置換術(shù)后POCD危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果

表3 心臟瓣膜置換POCD相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析結(jié)果

早期POCD會(huì)增加醫(yī)療處理的復(fù)雜性，延長(zhǎng)住院日。以往對(duì)POCD的研究多數(shù)集中在CABG患者。這類患者常伴有代謝性疾病、中風(fēng)史和高齡因素，這些因素本身對(duì)POCD影響較大［8-10］。而心血管手術(shù)由于ECC等一系列特殊病理生理現(xiàn)象的存在，所造成的圍術(shù)期低灌注和微栓仍舊存在。因此，在非CABG患者中發(fā)病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析，也需要進(jìn)一步研究。

在諸多ECC的數(shù)據(jù)中，只有主動(dòng)脈阻斷時(shí)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主動(dòng)脈阻斷時(shí)間，是ECC時(shí)間中，完全依賴ECC的時(shí)間，沒(méi)有任何形式的并行循環(huán)，反應(yīng)的是獨(dú)立的ECC腦灌注時(shí)程。主動(dòng)脈阻斷時(shí)間為POCD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可以認(rèn)為是ECC下低灌注狀態(tài)導(dǎo)致POCD的發(fā)生［11］。雖然關(guān)于ECC對(duì)大腦低灌注主要存在于兩個(gè)方面。一個(gè)方面是灌注壓，雖然目前沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的最為合理的灌注壓力，但大部分的中心都接受50～60 ml/（kg·min）的灌注流量。早先的研究認(rèn)為，在神經(jīng)損傷的患者，維持較高的灌注壓力有助于患者減少POCD的發(fā)病率。但也有研究認(rèn)為，ECC壓力過(guò)低或過(guò)高都有可能造成神經(jīng)損傷發(fā)生率的增加。因此，合理的灌注壓力至今仍是臨床面臨的一個(gè)問(wèn)題。其次，傳統(tǒng)ECC以滾軸泵的形式提供無(wú)搏動(dòng)血流，這種無(wú)搏動(dòng)血流被認(rèn)為組織灌注效果較生理性搏動(dòng)性血流差，也可能是ECC下低灌注狀態(tài)的一種原因［11-13］。雖然ECC對(duì)腦組織低灌注情況不能直接得到有效的監(jiān)測(cè)，但局部腦氧飽和度的監(jiān)測(cè)可能通過(guò)大腦局部氧合狀態(tài)的變化，間接的提供一種評(píng)價(jià)。近期的研究表明，局部腦氧飽和度的改變?cè)谝恍├夏昊颊咧信cPOCD的發(fā)病率具有相關(guān)性［14-15］。因此，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該在ECC過(guò)程中常規(guī)監(jiān)測(cè)局部腦氧飽和度。

低灌注導(dǎo)致COPD的病理生理機(jī)制并不十分明確。目前所知低灌注可能首先導(dǎo)致灌注區(qū)域低氧和能量供應(yīng)下降［16-17］。隨著細(xì)胞線粒體內(nèi)ATP水平的下降，許多凋亡相關(guān)基因被激活。線粒體內(nèi)Bcl-2家族蛋白過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致線粒體釋放細(xì)胞色素C，然后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。線粒體內(nèi)ATP水平進(jìn)一步的下降，還可以導(dǎo)致細(xì)胞壞死，并產(chǎn)生進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)。最終導(dǎo)致低灌注區(qū)域的神經(jīng)功能障礙［18-19］。

除了低灌注以外，ECC損傷神經(jīng)功能的另外一條主要因素是炎癥反應(yīng)。在早前的基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)P-選擇素和C反應(yīng)蛋白的過(guò)度表達(dá)會(huì)造成COPD易感性的增加。這充分表明了，ECC炎癥反應(yīng)在COPD發(fā)病中的重要性［20］。

關(guān)于麻醉藥物對(duì)神經(jīng)功能的影響，爭(zhēng)論始終存在。有些研究認(rèn)為，在亞麻醉濃度七氟烷會(huì)導(dǎo)致記憶功能的下降，然而Liu及同事設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)中，采用了訓(xùn)練后立即給予七氟烷的處理。這樣的研究結(jié)果，可能更多的揭示了七氟烷的麻醉效能，并不能完全證明七氟烷在臨床條件下的整體效能［21］。另外一個(gè)方面，晚近的一些實(shí)驗(yàn)表明，七氟烷在預(yù)處理和后處理方面都具有減輕神經(jīng)系統(tǒng)缺血損害和缺血再灌注損害的效應(yīng)［22-23］。而臨床實(shí)驗(yàn)中，早前Delphin等研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷可以促進(jìn)非體外循環(huán)下CABG患者早期拔管和認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究的結(jié)果顯示，隨七氟烷吸入濃度的增高，POCD的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。因此，筆者認(rèn)為在非CABG心內(nèi)直視手術(shù)的患者中，七氟烷對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)效能。然而，具體七氟烷如何在心血管術(shù)中對(duì)認(rèn)知功能起到保護(hù)效能的，其確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究揭示。

［1］ Arrowsmith JE，Grocott HP，Reves JG，et al.Central nervous system complications of cardiac surgery［J］.Br J Anaesth，2000，84（3）：378-393.

［2］ Grocott HP，Mackensen GB，Grigore AM，et al.Postoperative hyperthermia is associated with cognitive dysfunction after coronary artery bypass graft surgery［J］.Stroke，2002，33（2）：537-541.

［3］ McLean RF，Wong BI，Naylor CD，et al.Cardiopulmonary bypass，temperature，and central nervous system dysfunction［J］.Circulation，1994，90（5 Pt 2）：II250-255.

［4］ Steinmetz J，Christensen KB，Lund T，et al.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction［J］.Anesthesiology，2009，110（3）：548-555.

［5］ Lombard FW，Mathew JP.Neurocognitive dysfunction following cardiac surgery［J］.Semin Cardiothorac Vasc Anesth，2010，14（2）：102-110.

［6］ Evered L，Scott DA，Silbert B，et al.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic［J］.Anesth Analg，2011，112（5）：1179-1185.

［7］ Rortgen D，Kloos J，F(xiàn)ries M，et al.Comparison of early cognitive function and recovery after desflurane or sevoflurane anaesthesia in the elderly：a double-blinded randomized controlled trial［J］.Br J Anaesth，2010，104（2）：167-174.

［8］ Moller JT，Cluitmans P，Rasmussen LS，et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study.ISPOCD investigators.International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction.Lancet.1998，351（9106）：857-861.

［9］ Hudetz JA，Patterson KM，Iqbal Z，et al.Metabolic syndrome exacerbates short-term postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac surgery：results of a pilot study［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2011，25（2）：282-287.

［10］ Mathisen L，Andersen MH，Hol PK，et al.Preoperative cerebral ischemic lesions predict physical health status after onpump coronary artery bypass surgery［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130（6）：1691-1697.

［11］ Gao L，Taha R，Gauvin D，et al.Postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery［J］.Chest，2005，128（5）：3664-3670.

［12］ Kilo J，Czerny M，Gorlitzer M，et al.Cardiopulmonary bypass affects cognitive brain function after coronary artery bypass grafting［J］.Ann Thorac Surg，2001，72（6）：1926-1932.

［13］ Shroyer AL，Grover FL，Hattler B，et al.On-pump versus off -pump coronary-artery bypass surgery［J］.N Engl J Med，2009，361（19）：1827-1837.

［14］ de Tournay-JettéE，Dupuis G，Bherer L，et al.The relationship between cerebral oxygen saturation changes and postoperative cognitive dysfunction in elderly patients after coronary artery bypass graft surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2011，25（1）：95-104.

［15］ Mohandas BS，Jagadeesh AM，Vikram SB.Impact of monitoring cerebral oxygen saturation on the outcome of patients undergoing open heart surgery［J］.Ann Card Anaesth，2013，16（2）：102-106.

［16］ Bendszus M，Reents W，F(xiàn)ranke D，et al.Brain damage after coronary artery bypass grafting［J］.Arch Neurol，2002，59（7）：1090-1095.

［17］ Bendszus M，Weijers HG，Wiesbeck G，et al.Sequential MR imaging and proton MR spectroscopy in patients who underwent recent detoxification for chronic alcoholism：correlation with clinical and neuropsychological data.AJNR Am J Neuroradiol，2001，22（10）：1926-1932.

［18］ Wang C，Youle RJ.The role of mitochondria in apoptosis［J］.Annu Rev Genet，2009，43：95-118.

［19］ Galluzzi L，Morselli E，Kepp O，et al.Targeting post-mitochondrial effectors of apoptosis for neuroprotection［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1787（5）：402-413.

［20］ Mathew JP，Podgoreanu MV，Grocott HP，et al.Genetic Variants in P-Selectin and C-Reactive Protein Influence Susceptibility to Cognitive Decline After Cardiac Surgery［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49（19）：1934-1942.

［21］ Liu XS，Xue QS，Zeng QW，et al.Sevoflurane impairs memory consolidation in rats，possibly through inhibiting phosphorylation of glycogen synthase kinase-3β in the hippocampus［J］.Neurobiol Learn Mem，2010，94（4）：461-467.

［22］ Zitta K，Meybohm P，Bein B，et al.Cytoprotective effects of the volatile anesthetic sevoflurane are highly dependent on timing and duration of sevoflurane conditioning：Findings from a human，in-vitro hypoxia model［J］.Eur J Pharmacol，2010，645（1-3）：39-46.

［23］ Wang JK，Yu LN，Zhang FJ，et al.Postconditioning with sevoflurane protects against focal cerebral ischemia and reperfusion injury via PI3K/Akt pathway.Brain Res，2010，1357：142-151.

［24］ Delphin E，Jackson D，Gubenko Y，et al.Sevoflurane Provides Earlier Tracheal Extubation and Assessment of Cognitive Recovery Than Isoflurane in Patients Undergoing Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2007，21（5）：690-695.

Risk factors for early postoperative cognitive dysfunction after cardiac valve replacement

Xu Tao，Zhao Zhen-zhen，Wang Jia-feng，Zhu Wen-zhong，Wang Jun
Changhai Hospital，Shanghai 200433，China

Wang Jun，Email：junwangok＠163.com

ObjectiveTo elucidate relative clinical independent risk factors for postoperative cognitive dysfunction（POCD）after cardiac valve replacement.MethodsClinical research was consecutively conducted in cardiac valve replacement.The patients who had metabolism syndrome and/or history of neurologic deficits were excluded.Minimal mental state examination（MMSE）was adapted to evaluate the cognitive function of patient preoperatively and postoperatively.Patients who had MMSE decline≥2 were thought to be POCD.Information of the patients was recorded，including general information，education state，hypertension，ASA，classification of heart failure，ejection fraction，head-down position，surgery time，anesthesia time，on pump time，aortic cross-clamp time，rewarming time and anesthetic dosage.Variants were enrolled into multifactor analysis for which single factor analysis was significantly（P＜0.1）.Logistic regression analysis was employed for multifactor analysis in risk factors on POCD.ResultsLogistic regression analysis revealed that OD of age，aortic cross-clamp time，sevoflurane were 1.34（1.01-1.78，95%CI），2.17（1.09-4.32，95%CI）and 0.505（0.34-0.74，95%CI）respectively（P＜0.05）.ConclusionThis part of trial suggested that age and aoric cross-clamp time are both independent risk factor for POCD after cardiac valve replacement.And sevoflurane under the clinical use concentration provide prevention to POCD with concentration dependent effect.

Extracorporeal circulation；Postoperative cognitive dysfunction；Cardiac valve replacement；Sevoflurane

R654.1

A

1672-1403（2013）02-0092-04

2013-03-11）

2013-03-18）

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉科（許 濤、趙珍珍、王嘉峰、朱文忠），胸心外科（王 軍）

王軍，Email：junwangok＠163.com