張永超 黃世敬

芍藥首載于漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》“主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積寒熱，疝瘕，止痛，利小便，益氣”，被列為中品藥，但未區(qū)分赤、白二芍。芍藥的赤白之說始于梁·陶弘景的《本草經(jīng)集注》，謂“今出白山、蔣山、茅山最好，白而長大。余處亦有而多赤，赤者小利”。至宋·蘇頌的《本草圖經(jīng)》“芍藥二種，一者金芍藥，二者木芍藥。救病用金芍藥，色白多脂肉，木芍藥色紫瘦多脈”，才正式區(qū)分赤白二芍。2010版《中華人民共和國藥典(一部)》規(guī)定，白芍為植物芍藥水煮去皮之后使用的干燥根；赤芍為毛茛科植物芍藥或川赤芍直接使用的干燥根，二者所含化學(xué)成分相似，但含量比例有所不同，藥理活性相似但作用強(qiáng)度不同。芍藥應(yīng)用于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，發(fā)揮包括抗血栓、抗凝血、抗動脈粥樣硬化、抗缺血損傷、抗抑郁、抗氧化、抵抗肝纖維化等多重作用。其中，抗抑郁作用是芍藥主要的作用之一，得到臨床和科研方面的廣泛研究。

1 白芍的抗抑郁作用

白芍味酸，性平，歸肝脾二經(jīng)，功用為斂陰止汗、養(yǎng)血柔肝，緩中止痛。白芍中提取的有效成分為白芍總苷(total glucosides of paeony, TGP)，主要含芍藥苷(paeoniflorin, PF)、芍藥內(nèi)酯苷(albiflorin)、苯甲酰芍藥苷(benzoylpaeoniflorin)、羥基芍藥苷(oxypaeoniflorin)等單萜苷類化合物。邵繼紅等[1]采用小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和拮抗利血平所致抑郁癥狀實(shí)驗(yàn)研究白芍單味藥抗抑郁作用，結(jié)果表明中、高劑量白芍組不僅能顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳、懸尾不動時(shí)間，還具有拮抗利血平所致小鼠運(yùn)動不能作用和眼瞼下垂作用，在3種小鼠抑郁模型中，白芍均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗抑郁作用。所以，可以從抑郁癥發(fā)病機(jī)制的角度出發(fā)，研究白芍抗抑郁作用的起效途徑。

1.1 單胺類遞質(zhì)

單胺類遞質(zhì)學(xué)說是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說之一，腦內(nèi)5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能的減退可導(dǎo)致情緒障礙，誘發(fā)抑郁癥[2]。臨床上，也將5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)作為控制和緩解抑郁癥的主要藥物。王景霞等[3]采用乙醇提取、大孔樹脂精制方法制備白芍提取物(芍藥苷48.89%和芍藥內(nèi)酯苷18.99%)，并使用慢性輕度不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)的方法建立抑郁癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白芍提取物能夠改善CUMS大鼠模型體質(zhì)量下降，提高模型大鼠前額皮質(zhì)內(nèi)5-HT、NE的含量，說明白芍提取物對前額皮質(zhì)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型腦內(nèi)NE、DA和5-HT等單胺類遞質(zhì)含量明顯下降，而芍藥苷能使利血平化小鼠腦內(nèi)的NE、DA和5-HT的含量明顯升高，具有一定增強(qiáng)單胺遞質(zhì)的作用[4]。

1.2 下丘腦—垂體—腎上腺軸

抑郁癥的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌關(guān)系密切，尤以下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic pituitary gonadal axis, HPA)軸的功能異常為多。HPA軸中，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)作用于垂體，促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)；ACTH作用于腎上腺，刺激皮質(zhì)醇的合成，皮質(zhì)醇可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸。抑郁癥患者常出現(xiàn)HPA軸功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇過度分泌，進(jìn)而損傷患者腦內(nèi)的海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降[5]。Mao等[6]研究發(fā)現(xiàn)TGP可能是通過激活HPA軸來發(fā)揮抗抑郁作用。同時(shí)，TGP對單胺氧化酶活性的降低，減少其在腦內(nèi)的濃度，對緩解抑郁癥狀有一定作用[7]。崔廣智等[8]通過觀察芍藥苷對小鼠自主活動、懸尾不動時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間以及對皮質(zhì)酮導(dǎo)致PC12細(xì)胞損傷的影響發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有顯著抗抑郁作用，其可能機(jī)制多是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用和對HPA軸的影響。

1.3 神經(jīng)細(xì)胞凋亡

神經(jīng)元損傷假說是抑郁癥發(fā)病可能機(jī)制之一，海馬神經(jīng)元丟失，神經(jīng)細(xì)胞凋亡與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)，諸多急性或慢性應(yīng)急刺激都會促使海馬組織中神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)表達(dá)減少[9]。Mao等[6]還發(fā)現(xiàn)TGP能夠增加模型大鼠腦組織中神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，是TGP發(fā)揮抗抑郁作用的可能機(jī)制之一。

1.4 單胺氧化酶

單胺氧化酶在神經(jīng)組織過多表達(dá)，會產(chǎn)生過量的胺代謝產(chǎn)物，這類產(chǎn)物是引發(fā)各類精神疾病的重要原因。有研究[10]表明，人工慢性不可預(yù)見性應(yīng)激造模方法形成的抑郁模型小鼠的單胺氧化酶活性增強(qiáng)，大量氧化還原型谷胱甘肽及丙二醛在腦內(nèi)濃度增加，TGP不僅可以抑制單胺氧化酶的活性，還能衰減氧化性應(yīng)激在大腦中的作用。在強(qiáng)迫游泳致抑郁的大鼠抑郁模型中，TGP主要是通過抑制單胺氧化酶的活性間接發(fā)揮抗抑郁作用[11]。

1.5 腦白質(zhì)病變

抑郁癥的發(fā)病與心腦血管疾病密切相關(guān)，某些難治的重癥抑郁癥患者經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)其海馬和前額葉皮質(zhì)腦血流和代謝的降低[12]，對存在腦深部白質(zhì)病變的老年人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)[13]，即使尚不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也容易表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，表明存在腦白質(zhì)病變者更易患抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對于SD大鼠大腦中動脈阻塞再灌流(middle cerebral artery occlusion, MCAO)腦缺血模型，芍藥苷能顯著降低模型大鼠死亡率，并且可以縮小因缺血導(dǎo)致的大腦皮層的梗死面積，同時(shí)可以改善大鼠的神經(jīng)損傷狀況和空間學(xué)習(xí)記憶能力，對于雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎慢性腦缺血模型，芍藥苷亦能顯著改善因慢性缺血應(yīng)激造成的模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力并保護(hù)受損的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元[14-15]。楊煜等[16]研究發(fā)現(xiàn)TGP對靜脈血栓模型大鼠血小板聚集和血栓形成具有抑制作用，也有研究[17]提示TGP可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流發(fā)揮潛在的抗動脈粥樣硬化作用。TGP對神經(jīng)系統(tǒng)的作用包括對腦缺血再灌注損傷大腦皮層、海馬、紋狀體等腦組織的病理改變具有重要的保護(hù)作用，提高病變部位超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性的同時(shí)，降低丙二醛(methyl di aldehyde, MDA)的含量[18]。

以上證據(jù)可以說明TGP不僅具備抗抑郁作用，同時(shí)可以抗動脈粥樣硬化和抗腦缺血損傷，對于動脈粥樣硬化、腦缺血等應(yīng)激狀態(tài)下形成的血管性抑郁癥可發(fā)揮雙重作用。

2 赤芍的抗抑郁作用

赤芍味苦，性寒，歸肝經(jīng)，功用清熱涼血，化瘀止痛。赤芍總苷(total saponins of poeanio, TSG)是赤芍的總提取物，組成與白芍總苷大體相同，含量比例有差異，除具有改善異常血液流變，抗血小板聚集，抗血栓形成等作用外，而且對損傷的神經(jīng)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，并且可以提高學(xué)習(xí)記憶能力。吳芳[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TSG可以影響實(shí)驗(yàn)性抑郁行為，縮短動物絕望時(shí)間，并且能增強(qiáng)去甲腎上腺素和5-羥色胺的神經(jīng)毒性，下調(diào)海馬組織β-腎上腺素和大腦皮層5-羥色胺受體密度，具有一定抗抑郁作用。

赤芍總苷TSG對腦缺血樣損傷模型大鼠的神經(jīng)細(xì)胞同樣具有保護(hù)作用，對缺氧損傷、缺糖損傷、自由基損傷、咖啡因損傷、一氧化氮損傷和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)毒性損傷等六種腦缺血性損傷模型大鼠的神經(jīng)細(xì)胞均具有保護(hù)作用，可提高神經(jīng)細(xì)胞存活數(shù)，這種保護(hù)作用可能與直接抑制NMDA受體依賴性的鈣通道相關(guān)[20]。馬仁強(qiáng)等[21]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TSG注射液能夠改善大腦中動脈閉塞法所致大鼠局灶性腦缺血模型大鼠的行為學(xué)狀態(tài)、顯著增加缺血部位的腦血流量，減輕腦水腫以及降低腦梗塞面積。所以，針對腦缺血損傷，赤芍比白芍發(fā)揮的作用更大，對于合并心腦血管病的血管性抑郁癥、血管性癡呆等類型的疾病，赤芍的選擇更多。但國內(nèi)關(guān)于從抑郁癥發(fā)病機(jī)制的角度研究赤芍起效途徑的研究較少，也可作為未來研究重點(diǎn)方向之一。

3 芍藥藥對的抗抑郁作用

藥對，亦稱“對藥”，多指臨床常用且較為固定的中藥配伍形式。藥對并非單純兩味藥物的藥效的累加，而是諸多醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的升華。對單味藥的研究有時(shí)難以反映出藥物在復(fù)方中的真實(shí)作用，但是復(fù)方又因藥味過多，成分復(fù)雜，研究難度過大，所以，選用藥對進(jìn)行研究可以克服這些困難。

3.1 柴胡和白芍

柴胡和白芍是疏肝解郁、調(diào)暢情志最基本的配伍藥對，為多個(gè)抗抑郁方劑如四逆散、柴胡疏肝散、逍遙散等的基礎(chǔ)藥物。李越蘭等[22]對絕望抑郁小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，柴胡—白芍水煎劑具有明顯的抗抑郁作用，且無中樞興奮性作用。不同劑量的柴胡-白芍藥對及單用柴胡、白芍均有明顯的抗抑郁作用，但抗抑郁作用強(qiáng)度存在差異[23]。對慢性應(yīng)激性大鼠模型，柴胡—白芍水煎劑能提高其海馬內(nèi)的DA、NE、5-HT的再攝取有關(guān)，可以通過增加突觸間隙中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而起到抗抑郁作用[24]。

3.2 赤芍和淫羊藿

吳芳等[25]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷(TSP)和淫羊藿總黃酮(total flavones of epimedium gradiflorum maxim, TFE)均有一定的抗抑郁作用，但TSP作用可能更為廣泛，二者不同比例復(fù)合物作用相類似，優(yōu)于單獨(dú)給予TSP或TFE，尤以2∶1比例配伍最佳，認(rèn)為TSP和TFE對治療血管性抑郁的機(jī)制可能較廣泛，可能與NE、5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其在腦內(nèi)不同區(qū)域的受體相關(guān)。

3.3 赤芍和石菖蒲

石菖蒲和赤芍也是臨床傳統(tǒng)復(fù)方中的抗抑郁藥對之一，陳文偉等[26]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲、赤芍醇提物400 mg/kg能顯著縮短抑郁模型小鼠懸尾和游泳的不動時(shí)間且不影響動物的自主活動。320 mg/kg 能顯著升高未預(yù)知慢性應(yīng)激所致抑郁大鼠血漿、結(jié)腸、垂體血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)含量和結(jié)腸P物質(zhì)(substance P, SP)含量，降低血漿和垂體SP含量，提示其抗抑郁作用機(jī)制可能與此相關(guān)。

4 討論

中醫(yī)并無抑郁這一病名，抑郁一病應(yīng)該歸屬為中醫(yī)郁癥、虛勞等疾病的范疇。白芍柔肝養(yǎng)血、平肝止痛、斂陰收汗的作用，赤芍清熱涼血、活血祛瘀的作用，都廣泛用于郁癥、虛勞等疾病的防治之中。中醫(yī)臨床講究配伍應(yīng)用，較少使用單味藥物，現(xiàn)今諸多臨床及科研治療抑郁癥選用的中醫(yī)經(jīng)典復(fù)方中，芍藥是其中重要的藥物之一，如逍遙散、四逆散、柴胡疏肝散等。所以，芍藥的抗抑郁作用可以從中醫(yī)辨證論治的角度得到印證。

芍藥的主要成分白芍總苷和赤芍總苷針對抑郁癥的治療均有一定療效，合理的配伍應(yīng)用也有助于其作用的發(fā)揮。目前，對于芍藥抗抑郁的研究主要集中在芍藥的主要成分芍藥苷上，并針對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究，研究芍藥發(fā)揮作用的可能機(jī)制，同時(shí)針對以芍藥為主組成的抗抑郁藥對進(jìn)行分析，研究配伍對其抗抑郁作用的影響，這為臨床使用芍藥治療抑郁癥提供了一定的科學(xué)證據(jù)。雖然赤芍和白芍雖然從化學(xué)成分方面大體相同，但含量有所差別，從中醫(yī)辨證用藥的角度也存在較大的差別，二者發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵步驟還有待甄別。同時(shí)，赤白芍同用也是中藥常用的藥對之一，二者配伍是否能夠增強(qiáng)抗抑郁作用這一假設(shè)也可以進(jìn)行深入研究。

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