董國菊

急性心肌梗死(AMI)后的心室重構(VR)是指梗死區(qū)的心肌發(fā)生擴張和變薄，非梗死區(qū)心肌代償性節(jié)段變長，左室呈球形擴張。AMI后早期VR與心臟破裂、室壁瘤形成等并發(fā)癥有關，晚期VR是心梗后心力衰竭的主要病理基礎，決定AMI患者疾病與生命的轉歸，因此AMI后VR一直是心血管領域研究的焦點和熱點。近年來，國內學者開展了大量中醫(yī)藥防治AMI后VR的療效和作用機理探索研究，為臨床應用提供了科學的依據，對提高中醫(yī)藥對AMI后的二級預防水平提供了證據。本文就中醫(yī)藥干預AMI后VR的相關作用機理進行梳理，作一綜述。

1 改善血流動力學

AMI后由于冠脈的急性閉塞，冠脈灌注不足，冠脈阻力增強，同時由于心肌壞死，直接影響血流動力學的穩(wěn)定性，表現為左心室內壓力的上升和心臟射血能力的下降。中醫(yī)藥能夠有效改善AMI后血流動力學，從而改善AMI后VR。

王絢卉等[1]結扎犬左冠狀動脈前降支6小時建立AMI模型，探討洋參二醇皂苷注射液(IPQDS)對AMI犬心肌氧代謝及冠脈循環(huán)的影響。結果表明，與梗死模型組比較，中劑量和大劑量IPQDS可增加AMI 6h犬心肌血流，降低冠脈血管阻力，提高心肌氧利用率，提示IPQDS可通過改善冠脈循環(huán)增加心肌血液供給發(fā)揮抗AMI后VR的作用。黃牧華等[2]觀察益氣溫陽法、溫腎陽法與溫心陽法對冠脈結扎致充血性心力衰竭大鼠心功能及VR的影響。50只造模成功大鼠隨機分為溫心陽法組、溫腎陽法組、益氣溫陽法組、模型組以及假手術組5組，每組各10只。各藥物組予相應藥物灌胃8周，進行相關指標檢測。結果顯示，益氣溫陽法組和溫腎陽法組左室收縮壓( LVSP )均高于溫心陽法組；益氣溫陽法組降低左室舒張末壓( LVEDP )療效優(yōu)于溫心陽法組，與溫腎陽法組差異無統(tǒng)計學意義；溫腎陽法組左室內壓最大上升和下降速率(+dp/dtmax)高于溫心陽法組，與益氣溫陽法組差異無統(tǒng)計學意義；益氣溫陽法組及溫腎陽法組-dp /dtmax高于模型組，低于假手術組。提示益氣溫陽法、溫腎陽法及溫心陽法均可改善心梗后心力衰竭大鼠模型心臟功能，干預VR。崔德民等[3]探索黃芪甲苷對冠脈結扎的AMI大鼠血流動力學的影響。經40天黃芪甲苷治療后行血流動力學檢測，結果與模型組比較，黃芪甲苷組大鼠的血流動力學得到明顯改善，保護了心臟功能，從而延緩了VR進程，干預AMI后并發(fā)心力衰竭。

2 抑制炎性細胞因子

AMI后大約4小時開始出現急性炎癥反應和中性粒細胞浸潤，急慢性炎癥反應將高水平維持2～3天，于2周左右逐漸減弱，是導致AMI后VR的核心病理機制。研究表明，芪參益氣滴丸[4]對AMI后炎癥反應具有一定的調節(jié)作用，在心肌梗死后的早期重構中，通過抑制促炎癥細胞因子TNF-mRNA、IL-6的過度表達，在不同時間和不同部位發(fā)揮不同的抗AMI后VR的作用。王靚等[5]觀察苓桂術甘湯對AMI后VR模型大鼠血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6) 和內皮素-1(ET-1)的影響，探討其干預AMI后VR的機制。結果表明，與假手術組相比，模型組大鼠血清TNF-α、IL-6 和ET-1 含量顯著升高；而苓桂術甘湯各劑量組能夠顯著降低模型大鼠血清TNF-α、IL-6 和ET-1 含量，揭示苓桂術甘湯能夠通過調節(jié)細胞因子網絡干預AMI后VR。徐偉[6-7]等研究發(fā)現解毒活血中藥能明顯降低血清IL-6水平；益氣養(yǎng)陰活血中藥和解毒活血中藥均能使心肌組織的PPAR-γ和NF-κB p65 mRNA的表達明顯降低，并能減輕血清Toll-2和Toll-4水平，表明益氣養(yǎng)陰活血與解毒活血中藥通過不同途徑減輕大鼠AMI后組織炎癥基因的表達，從而抑制大鼠AMI后的VR。王振濤等[8]觀察心衰康顆粒對AMI后大鼠心肌局部TNF-α表達的影響，藥物干預8周，結果所有給藥組TNF-α的表達均有不同程度的下降，其中心衰康大劑量組和西藥組的下降程度尤為明顯，說明心衰康能降低心肌局部NF-α水平，可能是其干預AMI后VR的作用機制之一。周曉慧等[9]研究丹皮酚對AMI兔心肌TLR4及下游炎性因子TNF-α基因表達的影響，結果丹皮酚干預組與MI組比較，TLR4、TNF-α mRNA 的表達均明顯減少(P<0.01)，表明丹皮酚可通過抑制TLR4信號通路下調下游炎癥因子TNF-α的基因表達，改善AMI后的VR。

3 改善膠原代謝

AMI后心肌膠原纖維降解增加，基質金屬蛋白酶(MMPs)是一組能特異地降解細胞外基質成分的蛋白酶家族，存在于心肌組織，參與心肌膠原代謝重構過程。史大卓等[10]研究表明復方芪丹液可通過限制膠原過度沉積進而改善AMI后VR。徐偉等[11]觀察益氣養(yǎng)陰活血中藥(生脈膠囊+復方川芎膠囊)和活血解毒中藥(黃連生物堿+復方川芎膠囊)保護AMI大鼠VR的作用機理，結果表明，益氣養(yǎng)陰活血和解毒活血法均能降低大鼠血清Ⅲ型前膠原含量, 抑制AMI 后缺血心?、瘛ⅱ笮湍z原蛋白的表達，從而起到對心肌梗死后缺血心肌的保護作用。郝雷等[12]結果表明，肉蔻五味丸能抑制心肌MMP-2、MMP-9的表達，改善膠原代謝，是其干預VR的作用機理之一。黃小燕等[13]探討玄參活性部位對冠狀動脈結扎所致VR大鼠心肌纖維化的影響及其作用機制，連續(xù)14周藥物干預后，結果顯示玄參活性部位能降低心肌肥厚指數，減小左心室心肌細胞的橫斷面面積，改善心肌纖維化和膠原沉積，顯著降低Ⅲ型膠原mRNA 表達水平。王偉等[14]研究表明益氣養(yǎng)陰活血解毒中藥組大鼠血清膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ含量均顯著減?。谎迥z原蛋白Ⅰ和Ⅲ含量介于硝酸異山梨醇酯組和培哚普利組之間，認為益氣養(yǎng)陰活血解毒中藥可抑制AMI后VR大鼠膠原蛋白合成和心肌纖維化。

4 調節(jié)心肌能量代謝

AMI后心肌線粒體由于缺血缺氧，能量代謝受到影響，為了保護心肌細胞的完整性和生理活性，心肌能量代謝也發(fā)生了一系列重構。董國菊等[15]電鏡觀察實驗性AMI大鼠心肌細胞線粒體的形態(tài)結構并測定其ATP 酶、琥珀酸脫氫酶(SDH)、酸性磷酸酶(ACP)、堿性磷酸酶(ALP)的活性和糖原的含量，探討愈心梗液對大鼠AMI后能量代謝的影響。結果與模型組比較，愈心梗液大、中、小劑量組ATP酶、SDH、ACP、ALP的活性和糖原含量顯著升高，提示愈心梗液可顯著提高心肌細胞酶活性，保護線粒體結構的相對完整性。游敏生等[16]探討通心絡超微粉對大鼠AMI后VR及其病理和心肌線粒體超微結構的影響，結果與模型組相比，通心絡組能保護心肌線粒體的相對完整性，推測其預防大鼠AMI后VR和改善心功能這些作用是基于通心絡調節(jié)超微粉心肌能量代謝和抗氧化應激作用。馬魯波等[17]研究發(fā)現，結扎中華小型豬造成AMI后連續(xù)給藥4周，益氣活血中藥(復方芪丹液)大劑量組Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP含量較模型組顯著升高；復方芪丹液大、小劑量組SOD活力較模型組均顯著升高；復方芪丹液大劑量組的丙二醛(MDA)含量與模型組比較顯著降低，揭示益氣養(yǎng)陰活血中藥通過改善心肌細胞能量代謝起到干預AMI后VR的作用。武毅等[18]研究表明人參果皂苷(GFS)能明顯降低實驗性AMI犬血清血清磷酸肌酸激酶(CPK)，乳酸脫氫酶(LDH)及天門冬氨酸氨基轉換酶(AST)活性，亦能明顯降低血清脂質過氧化物(LPO)、游離脂肪酸(FFA)含量，提高超氧物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性。說明GFS對犬實驗性心肌梗死具有明顯的保護作用，可能與其改善心肌能量代謝，提高內源性抗氧化酶活性有關。

5 抑制神經內分泌系統(tǒng)激活

AMI后腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活是促發(fā)和加重VR的主要病理機制之一，有效的抑制RAAS系統(tǒng)的激活，是中醫(yī)藥作用于AMI后VR的又一個作用靶點。郭志華等[19]研究證實益心泰能降低AMI大鼠心臟重量、心臟指數以及血漿中腎素(PRA)、血管緊張素(AngⅡ)，醛固酮(ALD)含量，認為益心泰可能是通過抑制神經內分泌系統(tǒng)激活，干預了AMI后VR。馬魯波等[20]觀察復方芪丹液對AMI后中國小型豬神經內分泌系統(tǒng)的影響，結果表明復方芪丹液的益氣養(yǎng)陰活血作用在預防中國小型豬AMI后VR的過程中可能與降低血漿及組織AngⅡ水平、降低循環(huán)中內皮素(ET)含量、增加心鈉素(ANP)的含量有關，而抑制神經內分泌系統(tǒng)的激活可能是其防止AMI后VR的機理之一。吳美平等[21]研究不同劑量附子長期使用后AMI大鼠心室重構、神經內分泌及血流動力學水平的變化。結果表明高劑量使用附子后大鼠血流動力學和神經內分泌水平惡化，VR加重；低劑量附子與卡托普利作用類似，能夠改善神經內分泌紊亂。王靚等[22]研究顯示苓桂術甘湯各劑量組與AMI模型組比較，AngⅡ和ALD含量顯著降低，血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ(AT1R)表達顯著抑制，揭示苓桂術甘湯干預VR的機制與調控RAAS相關因子有關。

6 促進心肌血管新生

促進血管新生是近些年提出的新的干預靶點，也是中醫(yī)藥通過多靶點綜合調控的優(yōu)勢體現。王承龍等[23]觀察西洋參莖葉總皂苷(Panax quinquefolius Saponin,PQS)對AMI后VR大鼠血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(bFGF)表達及血管新生的影響，結果表明西洋參莖葉總皂苷能促進AMI后梗死邊緣區(qū)心肌組織血管密度(MVD)，促進VEGF和bFGF表達，推論其改善AMI后VR的作用與其促進心肌血管新生有關。周召鋒等[24]觀察白藜蘆醇對AMI后心血管系統(tǒng)保護作用的機制，結果表明白藜蘆醇可促進AMI后心臟血管新生及冠脈側支循環(huán)形成，可作為不能耐受硝酸酯類藥物且不適于介入、外科搭橋術冠心病患者的替代藥物。楊景柯等[25]探討巴戟天糖鏈(MOO)對AMI大鼠缺血心肌治療性血管生成的影響及其機制。結果與模型組相比，MOO中、大劑量組能增加缺血心肌MVD及VEGF、bFGF灰度值，但作用弱于麝香保心丸組；MOO 3個劑量組之間MVD差異均有顯著性；MOO 3個劑量組之間VEGF灰度值差異均有顯著性；MOO中、大劑量組bFGF灰度值與小劑量組相比差異有顯著性。提示MOO可促進AMI后大鼠缺血心肌的血管生成，其機制可能與上調缺血心肌VEGF、bFGF蛋白的表達有關。

7 心肌細胞凋亡

心肌細胞凋亡的多少直接影響著存活心肌的功能，AMI后不僅梗死區(qū)心肌細胞存在凋亡，在非梗死區(qū)，尤其是邊緣缺血區(qū)同樣存在心肌細胞凋亡，如何減少缺血區(qū)心肌細胞凋亡，挽救更多的心肌細胞，是干預AMI后VR的關鍵之一。趙明鏡等[26]比較早期應用活血、益氣中藥抑制AMI大鼠VR和心肌細胞凋亡的作用特點，結果顯示，各治療組都改善了AMI大鼠心肌細胞凋亡,與模型組比較有顯著差異；活血組心肌細胞凋亡率顯著低于益氣藥組。提示活血、益氣中藥均有抑制AMI后VR和心肌細胞的凋亡作用，且活血組8周的效果最佳。上官海娟等[27]在冠脈結扎大鼠冠狀動脈前降支造成AMI模型24小時后，腹腔注射當歸注射液，連續(xù)給藥4周，結果表明，梗死灶邊緣區(qū)有大量的心肌細胞凋亡，而當歸可以上調抗凋亡基因B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)和下調促凋亡基因Bax的蛋白表達水平，使Bax/Bcl-2比值下降，從而抑制該區(qū)的心肌細胞凋亡，減少心肌細胞丟失，進而改善左室功能，是其干預AMI后VR的作用機制之一。劉蜜等[28]研究西洋參莖葉總皂苷對大鼠AMI后VR的作用及其機制，結果顯示，PQS高劑量組心肌細胞凋亡率降低27.3%，葡萄糖調節(jié)蛋白(GRP78)和鈣網蛋白(CRT)表達分別降低79.9%和80.8%，C/EBP同源蛋白(CHOP)和Bax分別降低42.5%和53.1%，Bcl-2表達升高1.1倍，提示PQS劑量依賴性減輕大鼠AMI后VR，其機制與抑制CHOP介導的內質網應激凋亡通路有關。

8 小結與展望

AMI后VR是一個復雜的病理生理過程，涉及到血流動力學、炎性反應、神經體液、膠原代謝、能量代謝及細胞凋亡等多種調控模式的改建。AMI后VR是導致心力衰竭的重要環(huán)節(jié)，如何有效防治AMI后VR一直是心血管領域的熱點。傳統(tǒng)的AMI后二級預防藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑等多是作用于AMI后VR的某一病理環(huán)節(jié)，所以需要多藥聯(lián)用，不僅增加了患者的經濟負擔，也增加了合并用藥的風險性。中醫(yī)藥以其獨特的多靶點、多環(huán)節(jié)干預調控的優(yōu)勢，在AMI后VR的防治中顯示了良好的應用前景。目前大量基礎研究已經證實中醫(yī)藥可以干預AMI后VR的多個病理環(huán)節(jié)，但尚缺乏規(guī)范的大規(guī)模臨床研究進一步證實中醫(yī)藥干預AMI后VR在改善患者生活質量和降低心血管事件方面的證據。

[1] 王絢卉，睢大貰，于曉風，等. 洋參二醇皂苷注射液對急性心肌梗死犬心肌氧代謝及冠脈循環(huán)的影響[J]. 中國老年學雜志，2010，30(6)：770-772.

[2] 黃牧華，周華，戎靖楓，等. 三種溫陽法對心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能的影響[J]. 上海中醫(yī)藥大學學報，2013，27(2)：71-75.

[3] 崔德民，陳勇軍，劉定華，等. 黃芪甲苷對心肌梗死后心力衰竭大鼠血流動力學及神經內分泌的影響[J]. 海軍醫(yī)學雜志，2013，34(1)：18-20.

[4] 朱明丹，杜武勛，劉長玉，等. 芪參益氣滴丸對AMI 大鼠心肌炎癥因子影響的動態(tài)觀察[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2013，24(1)：22-25.

[5] 王靚，侯曉燕，保永亮，等. 苓桂術甘湯對急性心肌梗死心室重構模型大鼠TNF-α、IL-6 和 ET-1 的影響[J]. 山西中醫(yī)學院學報,2012,13(4):23-25.

[6] 徐偉，劉劍剛，王承龍，等. 益氣養(yǎng)陰與解毒活血中藥對心肌梗死后大鼠早期心室重構心肌NF-κB和PPAR-γ mRNA表達的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學學報，2010，33(5)：333-338.

[7] 徐偉，王承龍，劉劍剛. 益氣養(yǎng)陰與解毒活血中藥對大鼠心肌梗死后早期心室重構和心肌Toll樣受體表達的影響[J]. 深圳中西醫(yī)結合雜志，2009，19(5)：268-273.

[8] 王振濤，韓麗華，朱明軍，等. 心衰康顆粒對心梗后大鼠心肌腫瘤壞死因子α表達的影響[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2011，22(10)：2430-2431.

[9] 周曉慧，任立群，劉維朝，等. 丹皮酚抑制心肌梗死家兔心肌TLR4 信號通路改善心室重構[J]. 中國老年學雜志，2012， 32(21)：4690-4692.

[10] 史大卓，馬魯波，劉劍剛，等. 復方芪丹液對中國小型豬急性心肌梗死后早期心室重構的影響[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志，2008，28(1)：43-46.

[11] 徐偉， 石萌，劉劍剛，等. 急性心肌梗死后大鼠缺血心肌膠原蛋白的表達及益氣養(yǎng)陰活血和解毒活血中藥的干預作用[J]. 中西醫(yī)結合學報，2010，8(11)：1041-1047.

[12] 郝雷，劉志躍，焦效蘭，等. 肉蔻五味丸對大鼠心肌梗死后左室重構的影響[J]. 疾病監(jiān)測與控制雜志，2011，5(8)：457-459.

[13] 黃小燕，王坤，陳長勛. 玄參活性部位對冠狀動脈結扎致心室重構大鼠心肌纖維化的影響[J]. 中醫(yī)學報，2012，27(10)：1292-1296.

[14] 王偉. 益氣養(yǎng)陰活血解毒中藥對大鼠急性心肌梗死后梗死心肌與心室重構的影響[J]. 中國心血管雜志，2012，17(4)：298-300.

[15] 董國菊，劉劍剛，史大卓，等. 愈心梗液對急性心肌梗死大鼠心肌能量代謝和內皮功能障礙的影響[J]. 中國中醫(yī)急癥，2005，14(9)：872-875.

[16] 游敏生，溫進坤，韓梅. 通心絡超微粉對大鼠心肌梗死后心室重塑及其病理和心肌線粒體超微結構的影響[J]. 中國老年醫(yī)學雜志，2009，29(6)：661-664.

[17] 馬魯波，劉劍剛，史大卓，等. 益氣養(yǎng)陰活血對中國小型豬心肌梗死后早期心肌組織Na+-K+ATP 酶、Ca2+-Mg2+ATP 酶活性及抗氧化的作用[J]. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2007，7(4)：422-424.

[18] 武毅，于曉風，曲紹春，等. 人參果皂苷對犬實驗性心肌梗死的保護作用[J]. 中國藥學雜志，2007，42(5)：345-348.

[19] 郭志華，賓曉芳，毛湘屏，等. 益心泰對心肌梗死后大鼠RAAS 調節(jié)作用的研究[J]. 湖南中醫(yī)雜志，2011，27(5)：124-125.

[20] 馬魯波，劉劍剛，史大卓，等. 復方芪丹液對中國小型豬心力衰竭模型血管活性因子的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2008，19(5)：329-332.

[21] 吳美平，董耀榮，熊旭東，等. 不同劑量附子對心衰大鼠心室重構作用的研究[J]. 中國實驗方劑學雜志，2012，18(16)：187-190.

[22] 王靚，侯曉燕，黃金玲，等. 苓桂術甘湯對心肌梗死后心室重構模型大鼠AngⅡ、Ald 和AT1R 的影響[J]. 中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2012，18(6)：624-627.

[23] 王承龍，史大卓，殷惠軍，等. 西洋參莖葉總皂苷對急性心肌梗死大鼠心肌VEGF、bFGF表達及血管新生的影響[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志，2007，27(4)：331-334.

[24] 周召鋒，徐晤，張超群，等. 白藜蘆醇對AMI后心臟血管新生及冠脈側支循環(huán)影響的實驗研究[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50(23)：42-43.

[25] 楊景柯，馮國清，于爽，等. 巴戟天醇提取物促大鼠缺血心肌治療性血管生成的實驗研究[J]. 中國藥理學通報，2010，26(3)：367-371.

[26] 趙明鏡，王碩仁，李敏，等. 早期應用活血和益氣中藥抑制心衰大鼠左室重構和凋亡的對比研究[J]. 中國中藥雜志，2007，32(8)：710-714.

[27] 上官海娟，徐江，官洪山，等. 當歸對心肌梗死后心肌細胞凋亡和心室重構的影響[J]. 中國中西醫(yī)結合急救雜志，2008，15(1)：39-45.

[28] 劉蜜，王琛，王曉礽，等. 西洋參莖葉總皂苷通過抑制內質網應激相關細胞凋亡減輕大鼠急性心肌梗死后心室重構[J]. 中國病理生理雜志，2013，29(5)：796-803.