唐 翊

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙410008)

患兒男，10歲，2012年6月12日騎自行車摔跤后感右側(cè)下肢疼痛，腫脹不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右下肢X線檢查結(jié)果無明顯異常，未予重視，10 d后患兒因右側(cè)下肢疼痛加重并發(fā)熱(40．2℃)于湘雅醫(yī)院就診，血常規(guī)示 WBC 20×109/L，NE%85．5%，ESR 95 mm/h，CRP 79．5 mg/L，PCT 5．33 μg/L，MRI檢查診斷為右側(cè)股骨骨髓炎并膿腫形成，結(jié)合病情及相關(guān)檢查，患兒出現(xiàn)感染中毒癥狀，不排除敗血癥可能，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。考慮患兒血源性骨髓炎發(fā)病后未及時就診且未行規(guī)范抗感染治療，并發(fā)敗血癥可能，6月23日入院后給予克林霉素抗感染，并完善血培養(yǎng)，2 d后血培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌(MRSA)，更改抗生素為萬古霉素。6月24日行右下肢切開排膿，右股骨鉆孔減壓或開窗引流病灶清除、持續(xù)灌洗引流術(shù)，石膏外固定術(shù)，取分泌物培養(yǎng)，6月27日分泌物培養(yǎng)結(jié)果仍為MRSA。6月29日復(fù)查血常規(guī) WBC 11．8 ×109/L，NE%75．1%，較前明顯下降說明抗感染治療有效，但血生化檢查ALT 96 IU/L，AST 122．8 IU/L 較前升高，為此，臨床藥師開始對該患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，參與臨床會診。①第1次干預(yù)?；純篗RSA感染所致化膿性骨髓炎、敗血癥，予萬古霉素抗感染治療5 d，體溫下降，血WBC較前明顯下降，抗感染治療有效，但患兒ALT、AST進(jìn)行升高，6月30日臨床藥學(xué)會診是否藥物所致:萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，偶有報道可致肝損害［1］，MRSA患兒，病情危重，建議繼續(xù)萬古霉素抗感染，加用還原型谷胱甘肽注射液護(hù)肝治療，并動態(tài)監(jiān)測肝腎功能，如繼續(xù)升高，再考慮調(diào)整抗生素?；純豪^續(xù)使用萬古霉素期間，肝酶未再繼續(xù)升高。②第2次干預(yù)。萬古霉素治療20 d后結(jié)合臨床表現(xiàn)改用氟氯西林(0．5 g，1次/8 h)抗感染，后因多次細(xì)菌分泌物培養(yǎng)(7月18日、7月21日)均為銅綠假單胞菌，結(jié)合藥敏結(jié)果選用在骨組織具有有效濃度的氨曲南抗感染。期間復(fù)查右股骨X線片:局部骨吸收明顯，有炎性骨痂生長，無明顯病理性骨折;C反應(yīng)蛋白明顯下降(10．5 mg/L)。予氨曲南抗感染25 d后，復(fù)查細(xì)菌分泌物培養(yǎng)(8月15日、8月20日)仍為銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果提示對氨曲南中敏，8月17日培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動桿菌，泛耐藥菌。8月25日臨床藥學(xué)第2次會診:根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)原則，多次復(fù)查后僅1次為鮑曼不動桿菌，不排除污染可能;同時分泌物為淺綠色，符合銅綠假單胞菌的生物學(xué)特性，建議根據(jù)藥敏結(jié)果選用頭孢吡肟(1 g，1次/8 h)。③第3次干預(yù)?；純菏褂妙^孢吡肟期間，多次復(fù)查血常規(guī)示血WBC下降(9月10日 WBC 3．5 ×109/L，NE%45．8%，9 月11日 WBC 2．8 ×109/L，NE%33．6%)，C 反應(yīng)蛋白3．9 mg/L，同時右側(cè)下肢敷料滲濕，傷口引流液呈淺綠色膿性分泌物，9月10日分泌物培養(yǎng)仍為銅綠假單胞菌，泛耐藥菌。9月13日臨床藥學(xué)會診:患兒血WBC進(jìn)行性下降，不排除藥物所致可能，建議停頭孢吡肟;同時骨髓炎感染未控制，建議改用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合磷霉素抗感染;患兒情緒低落，進(jìn)食欠佳，建議加強(qiáng)營養(yǎng)支持。停用頭孢吡肟4 d后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC恢復(fù)正常，考慮藥物性骨髓抑制可能性大。④第4次干預(yù)?；純河桀^孢哌酮舒巴坦+磷霉素抗感染后，傷口引流液漸少，10月1日復(fù)查相關(guān)檢查如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均無明顯異常，遂于10月5日停用全身抗感染藥物。10月20日患兒突感右下肢遠(yuǎn)端腫脹，有畸形骨杈感，考慮病理性骨折，立即右股骨X線片:右股骨遠(yuǎn)端病理性骨折，予石膏擴(kuò)大后檢查見竇道形成，清創(chuàng)擴(kuò)創(chuàng)后見大量膿性分泌物滲出。10月23日臨床藥學(xué)第4次會診:患兒持續(xù)灌洗4個多月后細(xì)菌培養(yǎng)仍示細(xì)菌生長，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，泛耐藥菌，進(jìn)入慢性骨髓炎典型階段，出現(xiàn)局部膿腫形成，破潰后形成竇道，感染控制欠佳，需繼續(xù)使用抗生素，建議聯(lián)合抗感染，考慮哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星;同時患兒臥床時間長，食欲欠佳，免疫力低下，建議加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療。

患兒病情穩(wěn)定基礎(chǔ)上于2012年12月24日行右側(cè)股骨病灶清除、抗生素骨水泥填充支撐術(shù)，術(shù)后予右下肢外固定支具固定、抗感染等對癥支持治療，傷口恢復(fù)良好，并于2013年3月1日行髖人字石膏固定拆除、右股骨抗生素骨水泥取出、股骨截骨外固定支架固定術(shù)，術(shù)后予以抗感染消腫等對癥治療，患兒病情穩(wěn)定，于2013年3月28日出院。

討論:慢性骨髓炎病程長、病情反復(fù)發(fā)作，治療困難。其治療原則是盡量清除病灶部位，切除壞死的骨頭，改善患兒病灶部位的血液循環(huán)，同時根據(jù)其感染灶組織及感染部位的分泌物細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用。

本例患兒為特殊人群、特殊體質(zhì)，其抗感染藥物的選擇有局限性;同時患兒長期臥床，免疫力低下，引流管放置等侵入性操作，是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等條件致病菌感染的高危因素［2］，該患兒在持續(xù)灌洗4個多月后細(xì)菌培養(yǎng)仍示細(xì)菌生長，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，可能與銅綠假單胞菌的生物學(xué)特性及骨傷科臨床特點(diǎn)密切相關(guān)［3］。雖然體外試驗(yàn)良好但臨床結(jié)果卻不滿意，這一矛盾的原因可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關(guān)，當(dāng)傷口存在壞死和缺血組織時，細(xì)菌易聚集于壞死骨內(nèi)，隱藏在空的中央管(哈弗斯管)或骨細(xì)胞的空腔內(nèi)，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，單獨(dú)使用抗生素而不結(jié)合手術(shù)往往無法有效控制感染，此為導(dǎo)致持續(xù)慢性感染的原因。作為臨床藥師，在該患兒的藥物治療過程中其藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要有以下方面:①針對藥物治療評價有效性。a．確定磷霉素+頭孢哌酮舒巴坦為主的抗感染治療方案:患兒MRSA感染致血源性骨髓炎，其后細(xì)菌變遷，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，根據(jù)藥敏選藥后臨床療效不理想，可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關(guān)，生物膜吸附在植入性生物材料、牙齒、壞死骨片等表面，對抗生素產(chǎn)生抵抗，是細(xì)菌為適應(yīng)生存環(huán)境而采取的一種生存策略，進(jìn)而可以解釋為何抗生素體外有效，而體內(nèi)療效欠佳［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，磷霉素在體外對銅綠假單胞菌生物膜有抑制作用，與其他抗菌藥物聯(lián)合對生物模型銅綠假單胞菌有協(xié)同抗菌活性。為此臨床藥師在使用時先予高濃度磷霉素，1 h后再予頭孢哌酮舒巴坦，形成時間差攻擊療法抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和對抗銅綠假單胞菌主動外排的耐藥機(jī)制，效應(yīng)更強(qiáng)，預(yù)后更佳［6］。b．確定哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星為主抗感染治療方案:由于PA本身具有天然和后天獲得的耐藥性，耐藥菌株多，發(fā)展迅速，患兒在抗感染治療過程中，該菌株逐步出現(xiàn)多重耐藥。研究［7］表明，氨基糖苷類與耐酶的β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可有效控制銅綠假單胞菌的感染，因此針對此患兒，臨床藥師采用哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星聯(lián)合抗感染的治療方案。實(shí)踐證明，用藥一段時間后患兒竇道膿液明顯減少，病情逐步穩(wěn)定。②針對藥物治療評價安全性。a．萬古霉素致肝功能異常的安全性評價:該患兒急性血原性骨髓炎，MRSA感染，療程不足必然反復(fù)。使用萬古霉素5 d后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)肝酶進(jìn)行升高，綜合考慮該患兒病情重，MRSA感染，而萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，罕見肝損害［1］，不宜停用萬古霉素，建議保肝護(hù)肝治療，并動態(tài)監(jiān)測肝腎功能。結(jié)果患兒肝酶并未繼續(xù)升高。而萬古霉素抗感染治療20 d后考慮到其潛在不良反應(yīng)改用氟氯西林，結(jié)果患兒病情反復(fù)，竇道形成致骨外露，反復(fù)流膿，病原菌變遷為銅綠假單胞菌，再次提醒我們對化膿性骨髓炎的抗感染治療必須有足夠劑量和療程。b．頭孢吡肟影響血象的安全性評價:頭孢吡肟使用15 d，患兒血WBC進(jìn)行下降，查閱相關(guān)文獻(xiàn)后考慮該藥所致可能性大［8］，結(jié)果停藥4 d后復(fù)查血象恢復(fù)正常。因骨髓抑制可能會加重感染，建議不宜繼續(xù)使用頭孢吡肟。③加強(qiáng)營養(yǎng)支持，預(yù)防真菌感染?？垢腥局委煵荒芎鲆暀C(jī)體(宿主)的免疫能力。該患兒飲食挑剔，營養(yǎng)狀況不理想，住院前后體質(zhì)量減輕5 kg左右。臨床藥師在治療過程中不斷開導(dǎo)患兒并鼓勵多進(jìn)食，同時幫助選擇食物以改善營養(yǎng)狀況。在抗感染治療同時，預(yù)防真菌感染要貫穿其中，臨床藥師多次提醒醫(yī)生注意避免菌群失調(diào)導(dǎo)致的二重感染，該患兒治療期間多次服用微生態(tài)制劑調(diào)整腸道菌群，與抗生素給藥時間間隔1～2 h，即出于抗生素對微生物活菌有不同程度的抑制作用的考慮［9］。

在本例患兒治療過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師、護(hù)師診治，參與抗感染治療方案的制訂，為患兒提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得良好效果，不僅保障了患兒用藥安全，還成功避免了患兒截肢的痛苦。

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