劉慧敏，朱雪松，陳富超，李春雷，黃麟杰，李 鵬

糖尿病是由于胰島素分泌不足或敏感性降低而導(dǎo)致的一組脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝紊亂的疾病。迄今為止，應(yīng)用于臨床達(dá)90年之久的胰島素(Insulin)仍是糖尿病治療中控制血糖最重要的手段。臨床上以反復(fù)注射為主要途徑，疼痛感強(qiáng)，易產(chǎn)生皮下脂肪萎縮、皮下組織增生等局部反應(yīng)，還可能會(huì)由于釋藥不穩(wěn)定導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。鑒于傳統(tǒng)給藥方式使用不便、順應(yīng)性差的問題，研究者們致力于研究新型給藥系統(tǒng)，如口服、肺部、鼻腔、經(jīng)皮給藥等，現(xiàn)將相關(guān)文獻(xiàn)研究進(jìn)行綜述。

1 口服給藥

口服給藥方便經(jīng)濟(jì)、完全無痛，患者依從性好。但作為分子量大、半衰期短、脂溶性差的蛋白多肽類藥物，胰島素直接口服存在以下問題:胃腸道穩(wěn)定性差;不易透過腸粘膜，吸收差;具有首過效應(yīng)。因此，研究中常利用促吸收劑、酶抑制劑和微粒載體包載等方式保護(hù)胰島素，增強(qiáng)吸收。

1.1 促吸收劑 促吸收劑主要有膽鹽類、螯合劑類、表面活性劑類、脂肪酸類等。促進(jìn)胰島素粘膜吸收的機(jī)制包括:增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性，使藥物易于透過;與細(xì)胞膜上鈣離子螯合產(chǎn)生水性通道;防止胰島素聚集，增強(qiáng)穩(wěn)定性等［1］。有研究比較了桉葉醇、癸酸鈉、脫氧膽酸鈉和薄荷醇4種促吸劑對(duì)胰島素溶液降糖效果的影響，發(fā)現(xiàn)桉葉醇的促吸收降糖效果最明顯，相對(duì)于皮下注射的生物利用度較無促吸劑的胰島素增加了 14.24%［1］。Katsuma等［2］設(shè)計(jì)了一種胰島素口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，聯(lián)用甘膽酸鈉能夠增強(qiáng)降糖作用，相對(duì)生物利用度為3.2%，可能是由于甘膽酸鈉能夠阻止胰島素的聚集和降解。劉輝等［3］發(fā)現(xiàn)，1%Na2EDTA的促滲作用最強(qiáng)，它能夠與腸壁細(xì)胞膜間緊密連接周圍的某些離子發(fā)生螯合作用，不但能改變細(xì)胞的通透性，還能促進(jìn)細(xì)胞旁途徑的吸收，且對(duì)粘膜的損害作用不可逆，使胰島素在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)吸收。由于很多促吸收劑都會(huì)對(duì)腸粘膜產(chǎn)生刺激，甚至造成不可逆的損害，因此，促吸收劑的安全性必須引起重視。

1.2 酶抑制劑 胃腸道的酶屏障是實(shí)現(xiàn)胰島素口服的另一障礙，因此，酶抑制劑加入能增強(qiáng)胰島素口服作用。胃腸道中能降解胰島素的水解酶主要是類氨肽酶和類胰蛋白酶。于紹濤等［4］通過大鼠在體原位腸袢給藥試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含有酶抑制劑?；歉拾蹦懰徕c(STGC)、桿菌肽(BTC)的胰島素溶液具有降糖作用，單用胰島素?zé)o作用，這是由于STGC和BTC能抑制氨肽酶活性，減少胰島素降解。雖然文獻(xiàn)證實(shí)了酶抑制劑的保護(hù)作用，但應(yīng)用過多是否會(huì)造成腸道系統(tǒng)功能紊亂有待研究。

1.3 微粒給藥系統(tǒng) 在人和動(dòng)物小腸的某些區(qū)域，存在與免疫有關(guān)的特定組織區(qū)域(Peyer結(jié))，該區(qū)域占整個(gè)腸道粘膜的25%，其特點(diǎn)是讓淋巴因子和一些顆粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)［5］。納米制劑能夠被Peyer結(jié)上的M細(xì)胞吞噬，或者通過細(xì)胞間通道吸收。因此，如果用納米制劑包載胰島素，使胰島素與納米載體以整體形式吸收，可以增強(qiáng)其在消化道內(nèi)的穩(wěn)定性［6］。還有一些微粒給藥系統(tǒng)，可通過對(duì)胰島素的保護(hù)作用和對(duì)腸道的黏附等作用增加吸收。文獻(xiàn)中報(bào)道較多的有微乳、微球、脂質(zhì)體、納米粒等。

1.3.1 微乳 胰島素的親水性影響了腸道吸收，若能將胰島素制成油性制劑，便可使其更易通過正常的消化途徑被吸收。孟博宇等［7］設(shè)計(jì)了2種胰島素W/O型微乳:一種在消化道內(nèi)轉(zhuǎn)化成反向微乳，另一種則形成復(fù)乳。兩種微乳均能顯著促進(jìn)胰島素的吸收，但兩者的主要吸收部位不同:前者在回腸和結(jié)腸段，后者在十二指腸和結(jié)腸段;而低劑量的促吸收劑N-［8-(2-羥基苯甲?；?氨基］辛酸鈉(SNAC)的加入，能協(xié)同易轉(zhuǎn)相的微乳進(jìn)一步增加吸收，延長作用時(shí)間。

1.3.2 微球 微球包載胰島素能夠保護(hù)其在胃腸中不被破壞，還具有緩釋作用。Jose等［8］采用乳化交聯(lián)法制備了載胰島素的殼聚糖微球，粒徑29.5 μm，包封率71.6%，大鼠在體試驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的降糖作用，與皮下注射相比，作用時(shí)間延長了7 h，相對(duì)生物利用度為15.80%。這與殼聚糖具有良好的生物相容性、粘附性以及能夠打開腸道上皮細(xì)胞間緊密連接的促吸收作用密切相關(guān)。黃紅謙等［9］以生物黏附性更強(qiáng)的殼聚糖巰基醋酸偶合物為輔料，制備胰島素微球，回腸給藥后4 h能明顯降低高血糖大鼠的血糖，相對(duì)生物利用度為29.9%。黃嵐等［10］設(shè)計(jì)載有陽離子β-環(huán)糊精聚合物/胰島素復(fù)合物的海藻酸鈉/殼聚糖口服微球，其中β-環(huán)糊精聚合物的支鏈能夠輔助胰島素的復(fù)合，毒性低于單體，具有陽離子的特性可使其與帶負(fù)電荷的胰島素通過靜電引力達(dá)到更好的結(jié)合，提高微球的包封率，減少在模擬胃液中的損失。

1.3.3 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體將胰島素包入內(nèi)水相，可抵抗水解酶的作用;外部親脂結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜的成分類似，能增強(qiáng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn);磷脂雙分子層還可控制胰島素的釋放。吳正紅等［11］以殼聚糖及其衍生物包覆胰島素脂質(zhì)體，通過離體腸黏膜法和Caco-2細(xì)胞模型法發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體能增加胰島素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，殼聚糖及其衍生物能進(jìn)一步提高經(jīng)細(xì)胞旁路的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。Wu等［12］使用甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉分別制備胰島素脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)其均有降糖作用，可能由于膽鹽不僅具有酶抑制作用，還能在脂質(zhì)體與腸上皮細(xì)胞接觸時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞的內(nèi)攝作用?？诜誓懰徕c胰島素脂質(zhì)體的相對(duì)生物利用度最高，在非糖尿病和糖尿病大鼠中分別為8.5%和11.0%。另外，膽鹽脂質(zhì)體的降糖效果與粒徑也密切相關(guān)，150 nm或400 nm的粒徑最佳。張娜等［13-14］利用凝集素能夠特異性識(shí)別腸細(xì)胞表面抗原決定簇的特性，增強(qiáng)腸細(xì)胞對(duì)胰島素的內(nèi)吞作用或胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，制備了麥胚凝集素或荊豆凝集素修飾胰島素脂質(zhì)體，降糖作用優(yōu)于普通脂質(zhì)體，且作用時(shí)間超過20 h。

1.3.4 納米粒 用納米粒包裹胰島素口服給藥，除具有保護(hù)作用外，還能以整體形式通過腸黏膜上的淋巴系統(tǒng)吸收。陶安進(jìn)等［15］以乳酸-羥基乳酸共聚物(PLGA)和具有腸溶性的羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯為輔料，制備了粒徑169 nm的胰島素腸溶納米粒，相對(duì)于皮下注射的生物利用度(8.72%)高于普通納米粒(5.46%)。Bayat等［16］采用殼聚糖及衍生物三乙基殼聚糖(TEC)、二甲基乙基殼聚糖(DMEC)制備口服結(jié)腸定位給藥胰島素納米粒，衍生物納米粒的結(jié)腸透過性和降糖效果優(yōu)于胰島素溶液和殼聚糖納米粒，可能與衍生物比殼聚糖在中性環(huán)境下溶解性更好有關(guān)。Zhang等［17］用殼聚糖包覆可生物降解的PLGA胰島素納米粒，除增加粘附作用外，還使表面電荷由負(fù)轉(zhuǎn)為正，與帶負(fù)電荷的腸道表面更易接觸，吸收增強(qiáng)，此猜想用活體熒光成像技術(shù)得以印證。

盡管微粒給藥系統(tǒng)對(duì)于胰島素的口服給藥有很大優(yōu)勢(shì)，但距離臨床應(yīng)用仍有差距:微粒給藥系統(tǒng)對(duì)于水溶性大分子藥物胰島素包載有限;輔料的安全性有待考察，特別是新型合成高分子材料;制備工藝的復(fù)雜性對(duì)胰島素穩(wěn)定性有影響。

2 鼻腔給藥

鼻粘膜具有豐富的毛細(xì)血管和較大的上皮細(xì)胞表面積(約為150 cm2)，給藥后吸收迅速、無首過效應(yīng)，提高了患者接受度，是一種有潛力的蛋白類藥物非侵入給藥系統(tǒng)［18］。Amnon 等［18］制備了賴脯人胰島素W/O型微乳噴鼻劑，相對(duì)生物利用度達(dá)21.5%，使用該鼻噴劑(1 IU/kg)90 min內(nèi)降糖效果相當(dāng)于皮下注射0.5 IU/kg的胰島素;熒光標(biāo)記胰島素后，可觀察到微乳通過豬的鼻粘膜細(xì)胞，透過率遠(yuǎn)高于胰島素溶液。Chung等［19］以殼聚糖(CS)和溫敏相變材料泊洛沙姆(P)作為凝膠基質(zhì)，戊二醛(GA)為交聯(lián)劑，以甘氨酸(Gly)終止交聯(lián)反應(yīng)，制備了P-CS/GA/Gly胰島素?zé)崦裟z。該凝膠以液體形態(tài)滴入鼻腔后變?yōu)榘牍腆w狀，釋放時(shí)間長于P凝膠6倍多;降糖時(shí)間大大延長，相對(duì)生物利用度達(dá)18.0%。Zhang等［20］將環(huán)糊精(CD)接枝于聚合甘油(HPG)上，合成輔料HPG-g-CD，即增加CD的溶解度，又可利用CD的促滲及防止藥物聚集、降解的特性，制備粒徑198～340 nm的胰島素鼻用納米粒，通過激光共聚焦顯微鏡也觀察到納米粒穿過鼻粘膜上皮細(xì)胞。

鼻腔給藥具有非侵入性的顯著優(yōu)勢(shì)，若進(jìn)一步開發(fā)還需考慮鼻腔的粘膜纖毛清除的功能對(duì)藥物滯留的影響;另外，雖然鼻腔的酶活性低于消化道，但仍可能造成胰島素降解;很多促滲劑會(huì)對(duì)鼻粘膜產(chǎn)生損傷，不適合長期使用。

3 肺部給藥

肺部吸收面積(75 m2)大、血流豐富，且肺泡上皮細(xì)胞很薄(0.1～0.5 μm)，給藥更易吸收，無首過效應(yīng)。2006年1月，美國批準(zhǔn)了第一個(gè)吸入胰島素Exubera的上市，1年后卻因價(jià)格昂貴、增加了戒煙者患支氣管癌的風(fēng)險(xiǎn)而退市［21］。然而，關(guān)于胰島素肺部給藥的研究并未停止。Depreter等［21］用磷脂與膽固醇的混合物包覆胰島素，制成干粉吸入劑，有效降低胰島素中的水分，保證制備和儲(chǔ)存過程中不被水解。該粉末粒徑小于5 μm，具有良好的空氣動(dòng)力學(xué)特性，能沉積在肺部，是一種穩(wěn)定的肺部給藥劑型。Hamishehkar等［22］以凍干和噴霧干燥的甘露醇或山梨醇為載體，均勻混合PLGA胰島素微囊后吸入給藥，發(fā)現(xiàn)微囊的重量、表面形態(tài)、與載體的比例、在載體中的分散性以及載體的種類、干燥形式、結(jié)晶程度等均會(huì)影響吸入效果。

Exubera退市事件和相關(guān)文獻(xiàn)研究中值得思考的是:胰島素吸入劑對(duì)肺部的長期影響;肺部給藥影響因素眾多，劑量的準(zhǔn)確性以及吸入效果的重現(xiàn)性需要保證。

4 經(jīng)皮給藥

皮膚中酶活性低，有利于胰島素穩(wěn)定，也無首過效應(yīng)。但角質(zhì)層是滲透吸收的最大屏障，因此，經(jīng)皮給藥的研究集中在促滲問題上，常使用促滲劑或其他手段。Zhou等［23］用3種長度(250、500和1 000 μm)的胰島素微針滾輪經(jīng)皮給藥，發(fā)現(xiàn)微針對(duì)皮膚的損害面積小，8 h內(nèi)就可修復(fù)，而傳統(tǒng)注射的損傷24 h后仍存在。微針給藥后糖尿病大鼠血糖1 h就可降至60%以下，降糖作用會(huì)隨著皮膚的修復(fù)減弱，500 μm及以下長度的微針對(duì)于胰島素的經(jīng)皮傳遞既有效又安全。Liu等［24］設(shè)計(jì)長800 μm的胰島素透明質(zhì)酸微針，刺入角質(zhì)層1 h后完全溶解，不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的損害;降血糖效應(yīng)與同劑量的皮下注射類似。滕海峰等［25］利用電致孔高壓脈沖使角質(zhì)層形成可滲透性孔道的原理，結(jié)合離子導(dǎo)入，利用電場(chǎng)力作用有效推動(dòng)胰島素的被動(dòng)擴(kuò)散，提高經(jīng)皮滲透量。電致孔-離子導(dǎo)入并用對(duì)胰島素的經(jīng)皮滲透速率是單獨(dú)使用電致孔的10倍、單獨(dú)使用離子導(dǎo)入的2倍、經(jīng)皮被動(dòng)擴(kuò)散速率的17.5倍。

經(jīng)皮傳遞胰島素存在的問題:經(jīng)皮促滲劑長期使用是否安全;促滲輔助設(shè)備，如微針、電致孔、超聲致孔、離子導(dǎo)入等的使用增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

5 眼部給藥

經(jīng)眼給藥后，約99%以上的藥物經(jīng)結(jié)膜和鼻淚管粘膜吸收進(jìn)入體循環(huán)［26］，也無首過效應(yīng)。王軍［27］以溫敏性凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407和188制備胰島素原位凝膠，緩釋效果明顯，克服了胰島素溶液滴眼作用時(shí)間短、損失量大的缺點(diǎn)。

然而，胰島素眼部給藥需考慮的是眼內(nèi)容量小，眼部制劑能否達(dá)到有效濃度;藥液隨淚液流失導(dǎo)致劑量的不準(zhǔn)確以及制劑對(duì)眼部的刺激作用。

6 其他

6.1 頰部給藥 頰部給藥同其他粘膜給藥(鼻腔、肺部給藥等)具有類似的特點(diǎn)，吸收面積大、酶活性低、通透性好。Giovino等［28］將胰島素納米粒均勻分散在殼聚糖膜中，既發(fā)揮納米粒的保護(hù)、增強(qiáng)細(xì)胞攝取的作用，又能夠增加頰部滯留，避免被吞咽或被唾液不斷稀釋。該納米粒粒徑約300 nm，膜也具有較好的機(jī)械特性;納米粒膜緩釋特性良好，體外釋放超過5周。

6.2 直腸給藥 直腸內(nèi)pH值近中性，對(duì)胰島素的破壞較少。何文等［29］制備了胰島素液體栓劑(即溫敏原位凝膠)，合適的生物黏附性使其不易從肛門脫出，也不會(huì)移動(dòng)到直腸深部，避免首過效應(yīng);并以質(zhì)子化的殼聚糖(N'-三甲基殼聚糖，TMC)作為促吸收劑，促吸收作用隨TMC季銨化程度的增加而增強(qiáng)。

7 結(jié)語

隨著人們逐漸意識(shí)到胰島素傳統(tǒng)給藥方式的缺點(diǎn)后，關(guān)于胰島素的新型給藥系統(tǒng)的研究層出不窮。這些研究具有使用方便、非侵入性的優(yōu)點(diǎn)，能夠提高患者的接受度，降低疼痛感和皮膚損傷，還有緩釋作用，對(duì)于糖尿病的治療有重大意義。不可忽視的是，它們普遍存在的問題有:(1)促吸收劑對(duì)粘膜的損害;(2)微粒給藥系統(tǒng)對(duì)于胰島素的載藥量和穩(wěn)定性研究不夠;(3)載藥量小的制劑在非口服給藥的新途徑能否達(dá)有效劑量，另外，劑量的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性需要保證;(4)生物利用度低，文獻(xiàn)中的新制劑相對(duì)于皮下注射的生物利用度幾乎不超過30%。因此，胰島素新型給藥系統(tǒng)如能從安全性、生物利用度、載藥量、劑量準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性等方面取得進(jìn)一步突破，將會(huì)為廣大糖尿病患者的生活質(zhì)量的提高產(chǎn)生巨大影響。

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