北京市藥品審評(píng)中心（100061）陶林 田曉娟 佟利家

藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控。為使雜質(zhì)測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，必須對(duì)所采用的分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證，以充分表明所采用的雜質(zhì)分析方法能夠滿足有效分離、檢出雜質(zhì)及對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確定量的目的要求。

有關(guān)物質(zhì)分析方法驗(yàn)證是質(zhì)量研究和質(zhì)量控制的重要組成部分，申報(bào)資料中需要提交完整的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年頒布了《化學(xué)藥物質(zhì)量控制方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）[1]，并且在現(xiàn)行版中國(guó)藥典二部附錄中也收載了《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）[2]，這些指導(dǎo)原則均對(duì)分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容作了系統(tǒng)的規(guī)范要求。筆者在申報(bào)資料初步審查中，發(fā)現(xiàn)一些申請(qǐng)人進(jìn)行雜質(zhì)研究的具體工作時(shí)，由于對(duì)雜質(zhì)控制分析方法驗(yàn)證的目的和要求理解不夠準(zhǔn)確透徹，沒(méi)有針對(duì)研發(fā)品種的具體情況，開(kāi)展驗(yàn)證工作，簡(jiǎn)單地按照指導(dǎo)原則中要求的驗(yàn)證內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，機(jī)械地照搬試驗(yàn)方法，以完成指導(dǎo)原則中要求的試驗(yàn)項(xiàng)目為目的，在驗(yàn)證內(nèi)容的選擇、實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)處理等方面與進(jìn)行方法驗(yàn)證的目的相去較遠(yuǎn)。

總體來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)檢查方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測(cè)目的，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定，可以包括專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。一般用于限度試驗(yàn)的方法驗(yàn)證側(cè)重專屬性和檢測(cè)限，用于定量試驗(yàn)的方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度和定量限。

為了更好地理解雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證目的和要求，本文對(duì)雜質(zhì)分析各項(xiàng)驗(yàn)證內(nèi)容做一初步解析。

1 專屬性

專屬性系指在其他成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)雜質(zhì)的特性。根據(jù)雜質(zhì)的可獲得性，可以將雜質(zhì)分為可以獲得的雜質(zhì)（這類雜質(zhì)一般指有相應(yīng)的市售對(duì)照品或各步反應(yīng)的中間體，一般稱為已知雜質(zhì)）和無(wú)法獲得的雜質(zhì)（一般多為降解產(chǎn)物或副反應(yīng)產(chǎn)物，也稱未知雜質(zhì)），對(duì)二者檢測(cè)方法的驗(yàn)證，采用的手段有所不同。

1.1 可獲得的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)） 對(duì)于原料，在原料試樣中加入定量的已知雜質(zhì)，證明該雜質(zhì)與其他共存的物質(zhì)能得到分離和檢出，即該雜質(zhì)與其他各雜質(zhì)之間以及該雜質(zhì)與主成分之間的分離。

對(duì)于制劑，在按處方將原料和輔料混合配制的試樣中或者制劑產(chǎn)品中加入定量的已知雜質(zhì)，考察各雜質(zhì)之間、雜質(zhì)與輔料之間以及雜質(zhì)與主成分之間的分離。同時(shí)應(yīng)該進(jìn)行溶劑空白和輔料空白試驗(yàn)，以確定空白干擾情況。

1.2 不能獲得的雜質(zhì)（未知雜質(zhì)） 可以將生產(chǎn)工藝中獲得的原料粗品試樣或者工藝篩選所得制劑產(chǎn)品試樣進(jìn)行分析，考察在無(wú)法獲得的副產(chǎn)物、中間體、降解物存在情況下各雜質(zhì)的分離及雜質(zhì)與主成分的分離情況。必要時(shí)，可進(jìn)行供試品的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，即將供試品用強(qiáng)光照射、高溫、高濕、酸水解、堿水解以及氧化的方法進(jìn)行破壞，以考察破壞前后雜質(zhì)的基本情況。

需要說(shuō)明的是，申請(qǐng)人進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的時(shí)候，應(yīng)該考察降解條件的適度性。原則上破壞出的雜質(zhì)水平不宜過(guò)高或者過(guò)低。同時(shí)，應(yīng)該特別關(guān)注質(zhì)量平衡，所謂質(zhì)量平衡是將主成分的含量和雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果相加，考察其與未破壞的原始結(jié)果的接近程度。盡管該數(shù)據(jù)并不適用于所有情況，但對(duì)質(zhì)量平衡的考察在確保含量和雜質(zhì)測(cè)定的專屬性、研究降解途徑的完整性、測(cè)定方法的準(zhǔn)確性上均有一定的科學(xué)意義。申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合強(qiáng)制降解試驗(yàn)所得的質(zhì)量平衡結(jié)果和影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)等所得的質(zhì)量平衡結(jié)果，采用綜合評(píng)價(jià)含量測(cè)定和雜質(zhì)控制的分析方法。

（未完待續(xù)）