劉平 陳群

近年來，隨著世界各國社會經(jīng)濟的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)迅速上升的趨勢，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，到2010年11 月全球糖尿病患者已經(jīng)超過3 億，且每年正以新發(fā)700 萬患者的速度迅速蔓延。冠心病是老年人最常見的疾病之一，也是2 型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一。糖尿病老年患者冠狀動脈粥樣硬化(AS)較為常見，易發(fā)生心臟不良事件。國外研究證實糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險性是非糖尿病患者的2 ～4 倍［1］。糖尿病患者50% ～70%死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。而在冠心病患者中，53% 合并糖尿病，24%屬于糖尿病前期［2］?？梢?，糖尿病與冠心病關(guān)系十分密切。本文結(jié)合近年來理論與實踐的發(fā)展，就老年糖尿病合并冠心病的發(fā)病機制、診治及相關(guān)研究作一概述。

1 糖尿病合并冠心病的發(fā)病機制

高血糖、胰島素抵抗以及伴隨的脂質(zhì)代謝異?？赡苁翘悄虿『喜⒐谛牟〉闹饕颉?/p>

1.1 高血糖 高血糖可引起動脈血管壁的膠原蛋白及脂蛋白中的載脂蛋白的非酶糖化和氧化，從而改變血管壁的物理性質(zhì)，妨礙脂質(zhì)的正常代謝。在高糖環(huán)境下，細胞內(nèi)過多的葡萄糖進入多元醇通路代謝，生成山梨醇，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)相應(yīng)減少，進一步加重細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激［3］。慢性高血糖使多種氨基酸糖化，最終促進不可逆的糖基化終產(chǎn)物形成和蓄積，進一步誘發(fā)糖尿病血管病。高血糖還可以抑制內(nèi)皮細胞受損后的修復(fù)，致凝血系統(tǒng)異常及纖溶系統(tǒng)障礙，這些都可加速動脈硬化的進程。

1.2 胰島素抵抗 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下機體代償性地增加胰島素的分泌，以此維持糖代謝的正常。胰島素作為一種生長因子，能刺激動脈壁細胞成分的生成和增殖，導(dǎo)致動脈硬化。一氧化氮(NO)是血管內(nèi)皮細胞生成的一類重要的舒血管物質(zhì)，它能以自分泌或旁分泌的方式作用于胞質(zhì)上可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，使胞質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度的蛋白激酶G(PKG)活性升高，從而產(chǎn)生以靶蛋白構(gòu)象變化為基礎(chǔ)的級聯(lián)反應(yīng)和細胞功能的改變。高胰島素血癥時，NO 生成減少，內(nèi)皮素-1(ET-1)增多［4］，產(chǎn)生諸如血管收縮、局部血流的改變、血小板的黏附、聚集的改變、蛋白質(zhì)的變性等一系列生物學(xué)效應(yīng)。另一方面，胰島素抵抗時，葡萄糖進入細胞內(nèi)并引起一系列細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的過程受抑，使心肌對葡萄糖的利用大大減少，傾向于依賴脂肪酸提供ATP。脂肪氧化比糖氧化需要更多的氧，產(chǎn)生ATP 的效率比糖代謝低。當(dāng)脂肪酸代謝增強時，不但心肌ATP 水平減少，還使乳酸和脂肪酸中間代謝產(chǎn)物堆積，引起血管平滑肌細胞功能的改變，導(dǎo)致心肌肥大、心臟功能下降［3］。

1.3 血脂代謝紊亂 糖尿病患者往往在疾病的亞臨床期就已存在血脂異常，表現(xiàn)為血漿三酰甘油(TG)、極低密度脂蛋白(VLDL)及游離脂肪酸(FFA)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平下降［5］。糖尿病患者高水平的糖基化低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可通過改變脂代謝途徑，促使泡沫細胞形成和增強血小板聚集功能等，促進和加速AS 的發(fā)生。LDL-C 可以通過增加內(nèi)皮細胞對單核細胞的黏附作用而加速AS的發(fā)生，內(nèi)皮對單核細胞的黏附增加發(fā)生于脂肪紋病變且在斑塊形成后黏附更多，一旦單核細胞黏附于內(nèi)皮表面，立即穿入內(nèi)皮并定居于皮下吞噬修飾后的低密度脂蛋白(LDL)而變成泡沫細胞，一方面分泌細胞增殖因子導(dǎo)致平滑肌細胞增生，另一方面又使內(nèi)皮細胞表面過多的內(nèi)皮-白細胞黏附分子進一步發(fā)生黏附形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致AS的發(fā)生和發(fā)展。

2 老年2 型糖尿病合并冠心病的臨床特點

由于糖尿病性神經(jīng)病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分，特別是患者的神經(jīng)末梢，傳入神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致患者痛閾升高，造成即使發(fā)生了嚴(yán)重的大面積的心肌缺血，疼痛也較輕微而不典型，糖尿病患者并發(fā)冠心病時，冠心病的某些臨床癥狀出現(xiàn)較遲或被掩蓋，甚至有的患者沒有心絞痛癥狀，引起無痛性心肌梗死的高發(fā)生率。糖尿病患者中無痛性心肌梗死約為非糖尿病合并冠心病患者的2 倍，這類患者因為心肌梗死時沒有明顯的胸痛而易被誤診。糖尿病合并心肌梗死后，梗死面積一般較大，易發(fā)生嚴(yán)重的心功能不全、心源性休克、心臟破裂、猝死和嚴(yán)重的心律紊亂。大量研究表明冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈造影顯示冠狀動脈病變范圍廣，雙支及三支血管病變多，受累部位管腔狹窄程度重，同一血管多處受累，鈣化范圍大，左主干動脈受累多，側(cè)支循環(huán)形成較少。有研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量減低患者冠狀動脈多支、多節(jié)段、彌漫性病變較非糖代謝異常患者更常見，并且病死率高、預(yù)后差［6-7］。此外，該類患者中還常合并有高血壓、高血脂、凝血異常等多種病癥并存現(xiàn)象，而且各種病癥均較難控制在理想的范圍之內(nèi)。

3 糖尿病合并冠心病的檢驗

3.1 糖化血紅蛋白(HbA1c)HbA1c 是血紅蛋白的成分之一，是血紅蛋白在高血糖的作用下發(fā)生緩慢連續(xù)的非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。HbA1c 含量不受血糖濃度變動的影響，可反映測定前(8 ～12 周)血糖的平均水平。UKPDS 研究［8］顯示將HbA1c 控制在＜7%，可以顯著減少微血管并發(fā)癥，并能夠一定程度減少大血管并發(fā)癥的發(fā)生。陳漢陽等［9］研究認(rèn)為經(jīng)冠脈造影結(jié)果證實冠心病患者其HbA1c 水平均高于正常對照組，且隨著病變程度的加重HbA1c 水平隨之升高。這可能與冠心病患者存在高代謝綜合征、異常糖調(diào)節(jié)有關(guān)。血清HbA1c 水平在一定程度上可反映冠脈病變的程度，受到充分的重視。

3.2 脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)

ADPN 是脂肪組織特異分泌的細胞因子，主要參與糖、脂代謝及能量調(diào)節(jié)等重要生理過程，增加胰島素敏感性，促進糖代謝，改善胰島素抵抗;此外，它還具有保護血管內(nèi)皮，抗AS，抗炎癥反應(yīng)等積極的生理作用［10］。近10 余年研究發(fā)現(xiàn)ADPN在冠心病患者血漿中濃度降低;在合并糖代謝異常的冠心病患者中其血漿ADPN 濃度更低，且隨著糖代謝異常程度的加重而降低得更顯著;冠心病與糖代謝異常是影響血漿ADPN 濃度改變的2 個重要因素，血漿ADPN 水平顯著降低反映了上述2 種疾病狀態(tài)的疊加作用。Cao 等［11］發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)直接增加血漿ADPN 水平，可能改善內(nèi)皮功能，并且降低糖尿病患者心血管合并癥的發(fā)生。提示ADPN 可作為冠心病的預(yù)測指標(biāo)，也是糖代謝異常程度的判斷指標(biāo)。

3.3 游離脂肪酸(FFA)和超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP) 血漿FFA 是TG 的水解產(chǎn)物，在生理狀況下FFA濃度處于較低的水平，病理性升高的FFA 具有細胞和組織毒性，且比其他血脂指標(biāo)更早更明顯地反映機體的脂代謝紊亂水平，使胰島素抗脂解，促進脂肪酸再脂化及其與受體結(jié)合后的生物/生理效應(yīng)降低，導(dǎo)致機體產(chǎn)生胰島素抵抗，它也參與細胞增殖、炎性反應(yīng)、激素調(diào)控等。hsCRP 是一種敏感性炎性反應(yīng)物，它作為炎癥細胞因子白介素-6(IL-6)介導(dǎo)因子直接參與了動脈硬化的病理發(fā)展過程，它能誘導(dǎo)單核細胞的組織因子表達，誘導(dǎo)補體活性引起血管內(nèi)皮細胞受損。hsCRP 水平對冠心病患者的生存有獨立預(yù)測價值，是冠心病的重要危險因子。聯(lián)合檢測血中FFA 和hsCRP 的濃度變化［12］，可以反映糖尿病合并心血管疾病的嚴(yán)重程度，是臨床較理想的預(yù)測監(jiān)測指標(biāo)。

3.4 血清omentin-1 眾多脂肪因子或作為促進因素或作為抑制因素參與了糖尿病相關(guān)的AS 性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。作為脂肪因子的一種，血清omentin-1 是一種重要的血清生物學(xué)標(biāo)記物。有研究顯示在2型糖尿病合并冠心病的患者血清omentin-1 較未合并冠心病者顯著減低。主要機制:(1)血清omentin-1 能夠增加胰島素的敏感性，優(yōu)化血糖代謝，減輕高血糖對冠脈血管特別是內(nèi)皮細胞的毒性作用;(2)omentin-1 能夠減輕內(nèi)皮細胞的炎癥狀態(tài)進而改善內(nèi)皮功能失調(diào)，而內(nèi)皮功能失調(diào)是冠心病發(fā)生發(fā)展的始動因素;(3)omentin-1 能促進內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的血管舒張并降低其水平。

3.5 血清YKL-40 YKL-40 是一個新近發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，它是一種血漿糖蛋白，參與了體內(nèi)急慢性炎癥過程，由中性粒細胞、活化的巨噬細胞、血管平滑肌細胞、軟骨細胞和成纖維樣滑膜細胞、腫瘤細胞分泌，也稱人軟骨糖蛋白39(HC-gp39)，其血清濃度升高與冠狀動脈病變進展以及臨床不良事件發(fā)生率成正相關(guān)［13-14］。1 型和2 型糖尿病患者較非糖尿病患者血清YKL-40 水平明顯升高［15］。新近研究發(fā)現(xiàn)，在2 型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40 水平升高，并且提示患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度。因此，測定血清YKL-40 水平可作為評估冠心病合并糖尿病患者冠脈病變程度及預(yù)后的有效手段。

4 老年2 型糖尿病合并冠心病的治療

2 型糖尿病是一種進展性疾病，隨著病情的進展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖常需要多種治療手段的聯(lián)合。生活方式干預(yù)是2 型糖尿病治療的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)始終貫穿于糖尿病的治療過程中。

4.1 一般治療 對2 型糖尿病合并冠心病患者應(yīng)在糖尿病的前期采取行為和藥物的干預(yù)方法，盡量控制體質(zhì)量，戒煙，限制飲酒，限制脂肪食品和總熱量，適當(dāng)增加體力活動。

4.2 血糖控制 糖尿病合并冠心病是糖尿病致死的最主要原因。2010 美國糖尿病協(xié)會指出，對于發(fā)生過低血糖、高齡、心血管疾病的高?；颊?，強化降糖所帶來的潛在風(fēng)險超出了臨床獲益。UKPDS 研究結(jié)果顯示，強化降糖的獲益主要是微血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病，但強化降糖并未明顯降低心肌梗死、猝死等大血管并發(fā)癥的發(fā)生率，亦未能顯著減少總體死亡率［8］。ACCORD 研究發(fā)現(xiàn)，強化降糖組的總體死亡率增高，這種危險超過了任何降糖可能帶來的獲益［16］。ADVANCE 研究結(jié)果顯示，對高危2 型糖尿病患者采取強化降糖的控制策略并不能顯著減少大血管病事件和降低死亡率［17］。

4.3 血壓的控制 糖尿病患者約半數(shù)并發(fā)高血壓，糖尿病患者的高血壓發(fā)生率是非糖尿病患者發(fā)生率的1 ～2 倍。UKPDS 研究證實，舒張壓下降10 mmHg 冠心病的危險性下降15%。HOT 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組主要心血管事件降低與目標(biāo)血壓有關(guān)，舒張壓 ＜80 mmHg 組和＜90 mmHg 組比較，舒張壓 ＜80 mmHg 組主要心血管病事件危險減少一半;隨著目標(biāo)血壓水平的降低，腦卒中發(fā)生率也降低;因此，建議最佳舒張壓水平應(yīng)＜80 mmHg。JNC-7 將糖尿病伴高血壓患者列入“高危組”［18］，嚴(yán)格控制血壓＜130/80 mmHg。糖尿病患者的降壓治療首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，長效制劑最佳，具有明顯的降壓，延緩糖尿病腎病進展和減少尿蛋白，保護腎功能的作用。鈣拮抗劑(CCB)降壓效果好，可減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，對血脂和胰島素敏感性無不良影響，推薦使用長效制劑。小劑量噻嗪類利尿劑可用于糖尿病合并高血壓者;β 受體阻滯劑適用于心肌梗死后及伴心絞痛患者，它可以通過減慢心率，減弱心肌收縮力和降低心肌耗氧，亦可與CCB 合用。但這類藥物有加重胰島素抵抗和掩蓋低血糖癥狀的風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)這2 類藥物是2 型糖尿病合并冠心病患者治療的重要組成部分，它可以抑制和延緩糖尿病患者AS 的發(fā)生，保護血管內(nèi)皮細胞，使血管致栓致炎作用減輕，從而使心血管事件發(fā)生率明顯降低。ACEI和ARB 不但能使視網(wǎng)膜和腎臟的微血管病變減輕，而且也可以改善大血管病變的發(fā)展和預(yù)后。

4.4 血脂控制 糖尿病糖代謝紊亂的根源為脂代謝異常，因此控制糖尿病患者的血脂極為重要。美國膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第3 次指南(ATPⅢ)，明確規(guī)定將冠心病患者的血漿LDL-C 控制在2.6 mmol/L。降低LDL-C，首選他汀類，次選膽酸(貝特);升高HDL-C，首選行為干預(yù)，減輕體質(zhì)量，加強體育鍛煉，禁煙限酒，藥物可選用貝特類、他汀類;降低三酰甘油(TG)，首先是控制血糖，控制飲食，藥物首選貝特類，大劑量他汀類藥物中等有效;混合性高脂血癥，首選改善血糖控制+大劑量他汀類，次選改善血糖控制+ 他汀類或貝特類。

4.5 抗血小板治療 糖尿病患者具有更大的AS 斑塊負(fù)荷。糖尿病會使機體處于一種前炎癥狀態(tài)與前血栓狀態(tài)。這種血栓風(fēng)險的原因是多方面的，包括內(nèi)皮功能不良、凝血功能受損、纖溶抑制和血小板功能受損。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 酶，使TXA-2 合成減少，從而抑制血小板聚集。2010 版中國2型糖尿病治療指南作出了推薦［19］:心血管疾病風(fēng)險高的2 型糖尿病患者常規(guī)應(yīng)用小劑量阿司匹林(75 ～150 mg)，中度心血管疾病風(fēng)險的2型糖尿病患者考慮應(yīng)用阿司匹林。對于急性冠脈綜合征和冠脈支架置入者，需要早期聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷。

4.6 血運重建 經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)已廣泛用于冠心病的治療，是治療糖尿病合并冠心病的有效方法。冠心病介入治療的臨床應(yīng)用，使心絞痛及心肌梗死的治療取得了突破性的進展，急性心肌梗死的病死率明顯降低，生存率明顯提高，但由于糖尿病患者冠狀動脈病變呈多支性和彌漫性特點，使不少患者術(shù)后再狹窄率明顯增高，遠期效果不佳。與PCI 相比較，對于糖尿病合并冠心病患者選擇CABG，雖然風(fēng)險高，但遠期效果略優(yōu)于PCI［20］。

4.7 生物學(xué)治療 干細胞移植是目前冠心病治療的熱點課題。干細胞移植是采用干細胞移植至心肌梗死區(qū)及缺血區(qū)，發(fā)揮干細胞的成肌及分泌促血管生長因子的作用，達到心肌再生和改善心肌灌注的雙重作用，將有助于改善左心室功能，提高射血分?jǐn)?shù)(EF)，減少梗死和缺血面積，有效提高患者6 min 步行距離。但干細胞移植包括開發(fā)新型干細胞資源、干細胞移植的最佳時機、移植的細胞數(shù)量和濃度、移植的最佳途徑、移植后細胞的最終命運等問題都將依賴大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化的臨床治療研究及完善的評價體系來解決。

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