張煥西（綜述），劉寧青（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科，河北石家莊050051）

·綜 述·

ER、PR與甲狀腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張煥西（綜述），劉寧青（審校）*

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科，河北石家莊050051）

甲狀腺腫瘤；受體，雌激素；受體，孕激素；綜述文獻(xiàn)

甲狀腺癌是青年女性的常見惡性腫瘤之一，Mori等［1］研究顯示雌激素與甲狀腺癌發(fā)病有關(guān)。Mizukami等［2］通過檢測甲狀腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）的含量，得出的結(jié)論亦支持上述觀點(diǎn)。10歲以前甲狀腺癌的發(fā)生率與性別沒有顯著關(guān)系，而此后甲狀腺癌女性的發(fā)生率明顯增加［3］。由于內(nèi)源性雌激素的分泌在10歲左右女性已經(jīng)開始增加，因此雌激素分泌增加與青年人尤其是青年女性甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。甲狀腺癌是否為雌激素依賴性腫瘤尚無定論［4］。雌、孕激素對組織作用主要是通過其受體，ER、PR與甲狀腺癌發(fā)生的關(guān)系，正逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所重視。那么，ER、PR在女性甲狀腺癌中表達(dá)情況如何，其對甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有何作用以及它對甲狀腺癌產(chǎn)生的作用機(jī)制如何，是否可以作為新的內(nèi)分泌治療依據(jù)，目前還研究較少。本文將ER、PR與甲狀腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ER、PR與甲狀腺癌關(guān)系的研究

1.1 甲狀腺癌與ER、PR的研究情況：甲狀腺癌代表了一群異質(zhì)性的腫瘤，其生物學(xué)行為、轉(zhuǎn)歸以及對治療的反應(yīng)都與其他腫瘤不同。研究［2-4］證實(shí)正常及病變的甲狀腺組織都有ER、PR表達(dá)，且存在不同差異，ER、PR在甲狀腺癌中的表達(dá)率分別為30％～70％、38％～82％，而在正?；虿∽兊姆前┘谞钕俳M織中表達(dá)率只有4％～37％、8％～42％。說明雌、

孕激素與甲狀腺的發(fā)生有一定的關(guān)系。

1.2 ER、PR在甲狀腺癌中的表達(dá)情況：ER、PR在甲狀腺癌中的表達(dá)多表現(xiàn)為組織學(xué)分級惡性程度低的陽性率高（腫瘤細(xì)胞惡性程度越高，原來細(xì)胞所能夠產(chǎn)生受體的功能喪失的就越多，表明了腫瘤細(xì)胞的形態(tài)與功能的一致性）；淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的陽性率高；而在不同性別、年齡、分期中的表達(dá)，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)示著在惡性程度越低、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下ER、PR的表達(dá)陽性率就越高，與患者的性別、年齡、分期無明顯關(guān)系。Bur等［5］通過對不同類型的甲狀腺癌進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在乳頭狀癌組織中ER的表達(dá)陽性率為12.5％，而濾泡癌、髓樣癌組織均為陰性；PR的表達(dá)陽性率分別為33％、53％及陰性，但未發(fā)現(xiàn)ER、PR表達(dá)與年齡、性別及淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移有關(guān)，不同類型甲狀腺癌組織中的ER、PR表達(dá)有明顯差異，在高分化型甲狀腺癌中有高表達(dá)，提示ER、PR的表達(dá)反映了甲狀腺癌的分化程度。王明華等［6］應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織ER和PR的表達(dá)，其中甲狀腺癌組織78例，乳頭狀腺癌組織36例，濾泡狀腺癌22組織例，髓樣癌組織10例，未分化癌組織10例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤組織各50例，以及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤旁正常甲狀腺組織20例，發(fā)現(xiàn)ER及PR在甲狀腺未分化癌組織中不表達(dá)，在甲狀腺分化型癌組織中都顯示不同程度的表達(dá)，乳頭狀腺癌、濾泡狀腺癌及髓樣癌之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；濾泡狀腺癌與髓樣癌之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ER和PR的陽性表達(dá)和病理分型有一定關(guān)系，ER和PR陽性表達(dá)與甲狀腺癌組織高分化相關(guān)；在有淋巴轉(zhuǎn)移中ER、PR表達(dá)率分別為27.8％、22.2％，在無淋巴轉(zhuǎn)移的癌組織表達(dá)率分別為51.7％、50.0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再一次說明了在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織中的陽性表達(dá)率明顯降低［7］；ER和PR的陽性表達(dá)與性別、年齡均無關(guān)。甕生彬等［8］對30例甲狀腺乳頭狀癌、30例甲狀腺濾泡狀腺瘤和30例癌旁正常甲狀腺組織，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測ER表達(dá)研究顯示，ER在甲狀腺癌組織中有顯著高表達(dá)，表達(dá)率為76.7％，并在癌旁正常甲狀腺組織中也有表達(dá)，表達(dá)率為10％，在濾泡狀腺瘤中表達(dá)率為14％，ER在甲狀腺乳頭狀癌及癌旁組織中表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在癌旁正常甲狀腺組織及濾泡狀腺瘤中表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ER在甲狀腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究也顯示不同性別、年齡間的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ER、PR與甲狀腺癌發(fā)生的機(jī)制

甲狀腺癌及可以癌變的良性病變腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等病灶組織中可查見例數(shù)不等、表達(dá)不一的ER、PR，其癌與腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雌、孕激素可通過受體直接作用于甲狀腺并與甲狀腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系，其可能的機(jī)制為體內(nèi)的雌、孕激素與甲狀腺內(nèi)的ER、PR相結(jié)合，促使甲狀腺異常增生發(fā)展為癌。雌二醇通過ER介導(dǎo)可特異性刺激細(xì)胞增生。甲狀腺癌的發(fā)病與垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌紊亂有關(guān)，甲狀腺組織的增生主要受TSH控制，因此有學(xué)者推測雌、孕激素作用于垂體，促使垂體釋放促TSH。動物實(shí)驗(yàn)［9］顯示，當(dāng)鼠血中TSH水平升高時，甲狀腺腫瘤的發(fā)生率相應(yīng)增高，然而加用甲狀腺激素，能使其發(fā)病率降低。另有研究［10］表明雌激素本身也能提高甲狀腺組織對TSH的敏感性，認(rèn)為這有可能是誘發(fā)甲狀腺疾病的重要因素之一。PR是ER與雌二醇復(fù)合物在癌細(xì)胞內(nèi)所合成的，被認(rèn)為是腫瘤組織中雌激素的活性標(biāo)志。它的存在顯示ER確實(shí)具有生物活性。推測其表達(dá)可能在促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞增生甚至癌變過程中發(fā)揮著重要的作用。還有學(xué)者［11］推測甲狀腺癌的發(fā)生可能與相關(guān)基因的表達(dá)失調(diào)有關(guān)，高表達(dá)的ER可能與PR通過雌激素反應(yīng)元件途徑參與轉(zhuǎn)錄，或者在形成異源二聚體過程中發(fā)揮作用，從而介導(dǎo)雌激素刺激其應(yīng)答性細(xì)胞增生，并存在著劑量-效應(yīng)關(guān)系。任占平等［12］通過研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇能特異性地刺激雌激素應(yīng)答性的癌細(xì)胞增生，這種促增作用是通過ER介導(dǎo)的，并存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系；雌二醇與其受體形成復(fù)合物以后，激活細(xì)胞的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)并增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的快速增殖。Rajoria等［13］通過細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)ER-α及ER-β的甲狀腺細(xì)胞在雌二醇刺激下，細(xì)胞增殖加快了50％～100％，同時ER表達(dá)陽性的甲狀腺細(xì)胞的吸附、轉(zhuǎn)移及侵襲的能力也明顯增強(qiáng)。表明正常狀態(tài)下含ER的甲狀腺細(xì)胞在雌二醇的激活下容易向腺瘤及癌轉(zhuǎn)化。楊開顏等［14］通過用親和組織化學(xué)法檢測90例甲狀腺疾病組織的ER、PR發(fā)現(xiàn)，ER、PR在幼稚、生長活躍的細(xì)胞中含量高，推測雌、孕激素可能阻礙細(xì)胞的分化成熟，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，從而與腺癌發(fā)病有關(guān)，以孕激素更明顯，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 ER、PR與甲狀腺癌關(guān)系的意義

近年來，有關(guān)對于雌激素致癌的相關(guān)研究有頗多進(jìn)展，除了靶器官外，在胃癌、膽囊癌、結(jié)腸癌以及其他的傳統(tǒng)上被認(rèn)為不是雌激素靶器官的某些實(shí)體腫瘤組織中也屢次檢出，這表明多種癌瘤的發(fā)生可能與雌激素的作用有密切關(guān)系。在非靶器官的試驗(yàn)研究中，有學(xué)者［15］曾做抗雌激素探索性治療，如對結(jié)腸癌、胰腺癌ER陽性患者應(yīng)用雌激素拮抗劑治療，取得了較好療效，這一結(jié)果有著重要的臨床意義。甲狀腺癌組織中同樣存在ER，ER不僅可以應(yīng)用放射性受體標(biāo)記法識別，也可通過免疫組織細(xì)胞化學(xué)標(biāo)記法辨認(rèn)［16］。因此，免疫組織化學(xué)檢測ER的表達(dá)情況有可能為選擇內(nèi)分泌治療提供了一個很好的指標(biāo)，可以探索性地對甲狀腺癌中ER陽性患者給予雌激素拮抗劑治療。另有研究［17］顯示，在對雌激素敏感的正常甲狀腺組織和甲狀腺腫瘤組織中，雌激素有調(diào)節(jié)血管生成的作用，提示ER表達(dá)下調(diào)可能影響甲狀腺癌的血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的生長與擴(kuò)散。因此，ER、PR的低表達(dá)提示該病的預(yù)后不良，可以考慮作為甲狀腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)；ER和PR在甲狀腺癌組織的發(fā)生發(fā)展過程中有可能起到重要的作用，通過阻斷兩者作用的環(huán)節(jié)有可能為治療甲狀腺癌提供新的策略；根據(jù)甲狀腺癌不同組織類型中ER、PR的表達(dá)水平具有差異性及相關(guān)性的特點(diǎn)，檢測組織中ER、PR的表達(dá)對判斷甲狀腺癌的生物學(xué)特性、臨床治療及預(yù)后具都存在著重要的指導(dǎo)意義。有些腫瘤的生存發(fā)展依賴于一定的激素環(huán)境，被稱作激素依賴性腫瘤。腫瘤對激素依賴的物質(zhì)基礎(chǔ)主要與腫瘤細(xì)胞是否存在對該激素特異性親合的受體有關(guān)。某些腫瘤，雖非激素靶器官來源，也會有一定程度的激素依賴性。正常的甲狀腺組織不是雌激素的靶器官，然而在良性增生乃至癌變的過程中，ER和PR的表達(dá)會逐漸增高，其中以甲狀腺分化癌組織中的受體含量最高，這有可能為甲狀腺腫瘤的雌激素拮抗治療提供理論基礎(chǔ)，也證實(shí)了部分甲狀腺癌可能是雌激素依賴性腫瘤。

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（本文編輯：劉斯靜）

R736.1

A

1007-3205（2013）07-0862-03

2012-08-03；

2012-12-10

張煥西（1986-），男，河北深澤人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事普外科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.07.047