陳卓 張慶文

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海 200437）

我國(guó)20歲以上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分別為9.7%和15.5%，有9 240萬糖尿病患者和1.48億前期糖尿病患者[1]。其中，2型糖尿病占90%以上[2]。

目前2型糖尿病的治療以小分子口服藥為主，磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類和α-糖苷酶抑制劑是常用的2型糖尿病治療藥物，但隨著時(shí)間的推移它們的療效逐漸降低，并且存在著較多的不良反應(yīng)：二甲雙胍引起胃腸道不良反應(yīng)并存在乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)；磺脲類增加體重并可能引發(fā)低血糖；羅格列酮（噻唑烷二酮類）增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]；吡格列酮（噻唑烷二酮類）增加骨折和膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研制療效更高、毒副作用更小的口服降糖藥物非常有必要。

1 腸促胰島素系統(tǒng)

腸促胰島素（incretin）是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的中等長(zhǎng)度直鏈多肽激素，在人體內(nèi)分為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特點(diǎn)包括：①僅在餐后生成，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素從而降低血糖，不會(huì)誘發(fā)低血糖；②在體外可調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞再生、增殖和存活，這一機(jī)制或可穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)病情；③抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素；④延遲胃排空從而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，減少食物的攝入；⑥抑制腸道分泌脂蛋白并可能降低作為心血管疾病危險(xiǎn)因子的餐后高血脂，從而具有心臟保護(hù)作用[4]。

GLP-1可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）快速降解（1～2 min），之后由腎臟清除。DPP-4抑制劑（列汀類藥物）通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，從而提升GLP-1在血液中的濃度，取得改善血糖控制、保護(hù)β細(xì)胞功能的效果。因此，列汀類藥物不會(huì)誘發(fā)低血糖和增加體重，與原有藥物相比，在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

2 上市品種

迄今，世界范圍內(nèi)已上市7個(gè)DPP-4抑制劑（圖1）：西格列汀[5]（sitagliptin）、維格列汀[6]（vildagliptin）、沙格列汀[7]（saxagliptin）、阿格列汀[8]（alogliptin）、利格列汀[9]（linagliptin）、吉格列汀[10]（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）。其中，西格列汀、維格列汀和沙格列汀已在我國(guó)上市[11]，阿格列汀和利格列汀已在我國(guó)提出臨床申請(qǐng)，吉格列汀在我國(guó)則由LG Life Sciences授權(quán)雙鶴制藥開發(fā)。

圖1 已上市的DPP-4抑制劑

列汀類藥物已有7種單方制劑，以及9種復(fù)方制劑上市（表1），為醫(yī)生處方提供了諸多選擇。列汀類藥物的處方特性見表2。列汀類藥物盡管IC50各不相同，但在各自的治療劑量下對(duì)DPP-4的抑制率大體相似[12-13]。它們都有較高的口服生物利用度，并且不受進(jìn)食與否影響；吸收快，達(dá)峰時(shí)間通常在1～2 h。除維格列汀一日2次給藥外，其余列汀類藥物都是一日1次給藥。列汀類藥物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代謝外，因此，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)低。除利格列汀通過肝腸循環(huán)排泄外，其余都主要通過腎臟排泄（表3）。

3 臨床研究

3.1 西格列汀

3.1.1 單獨(dú)用藥

在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，741例2型糖尿病患者（18～75歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、不穩(wěn)定心臟疾病、嚴(yán)重腎功能損傷等患者排除在外，平均HbA1c基線為8.0%）隨機(jī)分為低劑量組（100 mg、qd）、高劑量組（200 mg、qd）和安慰劑組。結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑組，西格列汀組顯著降低HbA1c（低劑量組和高劑量組分別為-0.79%、-0.94%，P＜0.001）、空腹血糖（低劑量組和高劑量組分別為-1.0 mmol/L、-1.2 mmol/L）和餐后血糖（低劑量組和高劑量組分別為-2.6 mmol/L、-3.0 mmol/L），值得注意的是，HbA1c基線高的患者（大于9%）的HbA1c降低效果更明顯（低劑量組和高劑量組分別為-1.52%、-1.50%）。另外，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組稍高，體重變化不明顯，耐受性好[15]。

表1 已上市的列汀類藥物復(fù)方制劑

3.1.2 聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)為其24周的安慰劑對(duì)照研究中，701例2型糖尿病患者（19～78歲，已接受二甲雙胍治療但血糖控制不佳，二甲雙胍劑量≥1 500 mg/d，1型糖尿病、8周內(nèi)用過胰島素、不適用二甲雙胍的腎功能損傷等患者排除在外，7%≤HbA1c≤10%，平均HbA1c基線為8.0%）以1：2的比例隨機(jī)分為安慰劑組和西格列汀組（100 mg、qd）。結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑組，西格列汀組顯著降低HbA1c（-0.65%）、空腹血糖和餐后血糖，且有較多的患者（47.0%，安慰劑組18.3%）達(dá)到理想的血糖控制水平（HbA1c＜7%）。另外，西格列汀不會(huì)增加低血糖或胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，也沒有明顯的體重變化，耐受性好[16]。

表2 列汀類藥物的處方特性

表3 列汀類藥物的藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

3.2 維格列汀

3.2.1 單獨(dú)用藥

在一項(xiàng)為期24周的雙盲、隨機(jī)化、多中心、安慰劑對(duì)照研究中，354例2型糖尿病患者（18～80歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭等患者排除在外，7%＜HbA1c＜10%，平均HbA1c基線為8.4%）以1：1：1：1的比例分別給予維格列汀50 mg、qd，50 mg、bid，100 mg、qd和安慰劑。結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑組，維格列汀組HbA1c降低：50 mg、qd組為（-0.5±0.2）%（P=0.011），50 mg、bid 組 為（-0.7±0.2）%（P＜0.001），100 mg、qd 組 為（-0.9±0.2）%（P＜0.001）。另外，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異，體重變化不明顯，耐受性好[17]。

3.2.2 聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，107例2型糖尿病患者（已接受二甲雙胍治療，1 500～3 000 mg/d，1型糖尿病、肝臟疾病、皮膚過敏等患者排除在外，7.0%＜HbA1c＜9.5%）分別接受安慰劑（51例）和維格列?。?0 mg、qd，56例）治療。結(jié)果表明，相比于安慰劑組，12周時(shí)維格列汀組降低HbA1c[（-0.7±0.1）%，P＜0.000 1]、空腹血糖 [（-1.2±0.4）mmol/L，P＜0.005 7]和餐后血糖 [（-2.2±0.4）mmol/L，P＜0.000 1]。另外，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異[18]。

3.3 沙格列汀

3.3.1 單獨(dú)用藥

在一項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)化、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，2型糖尿病患者（21～70歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、充血性心力衰竭、惡性腫瘤等患者排除在外，6.8%≤HbA1c≤9.7%）隨機(jī)分為低劑量組（338例）和高劑量組（85例）。低劑量組分別給予沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd，20 mg、qd，40 mg、qd和安慰劑，為期12周；高劑量組分別給予沙格列汀100 mg、qd和安慰劑，為期6周。結(jié)果表明，相比于安慰劑組，沙格列汀組降低HbA1c（-0.45%～-0.63%）、空腹血糖（-0.8～-1.4 mmol/L）和餐后血糖（-1.3～-2.3 mmol/L）。另外，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異，體重變化不明顯，低血糖的發(fā)生率低，耐受性好[19]。

3.3.2 聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，743例2型糖尿病患者（18～77歲，已接受二甲雙胍治療，1 500～2 500 mg/d，具有糖尿病控制不佳癥狀、充血性心力衰竭等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）分別接受沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd和安慰劑。結(jié)果表明，相比于安慰劑組（0.13%，0.07 mmol/L），沙格列汀組皆可明顯降低HbA1c（-0.59%、-0.69%、-0.58%，P＜0.000 1）和空腹血糖（-0.8 mmol/L、-1.2 mmol/L、-1.1 mmol/L，P＜0.000 1）。另外，各組的低血糖發(fā)生率沒有明顯差異，耐受性好[20]。

3.4 阿格列汀

3.4.1 單獨(dú)用藥

在一項(xiàng)為期26周的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，329例2型糖尿病患者（18～80歲，不服用其他降糖藥，7.0%≤HbA1c≤10.0%）隨機(jī)分為低劑量組（12.5 mg、qd，133例）、高劑量組（25 mg、qd，131例）和安慰劑組（65例）。結(jié)果表明，相比于安慰劑組（-0.02%），阿格列汀低劑量組降低HbA1c（-0.56%），高劑量組降低HbA1c（-0.59%），P＜0.001。另外，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率（67.4%～70.3%）和低血糖發(fā)生率（1.5%～3.0%）相似，耐受性好[21]。

3.4.2 聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)為期26周的多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，527例2型糖尿病患者（18～80歲，已接受二甲雙胍治療，二甲雙胍劑量≥1 500 mg/d，充血性心力衰竭、6個(gè)月內(nèi)曾有心肌梗死等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）隨機(jī)分為低劑量組（12.5 mg、qd，213例）、高劑量組（25 mg、qd，210例）和安慰劑組（104例）。結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑組，阿格列汀組明顯（P＜0.001）降低 HbA1c（-0.6%，P＜0.000 1）和空腹血糖（-0.9 mmol/L，P＜0.000 1）。另外，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異，耐受性好[22]。

4 結(jié)語

DPP-4抑制劑（列汀類藥物）能有效降低HbA1c，并且不會(huì)誘發(fā)低血糖和增加體重，有較好的耐受性和安全性。得益于其用藥安全性方面的優(yōu)勢(shì)，2011年捷諾維銷售額已達(dá)33億美元。湯森路透預(yù)測(cè)，DPP-4抑制劑里還會(huì)誕生幾個(gè)重磅炸彈級(jí)藥物，2016年總銷售額將達(dá)114億美元（其中捷諾維65億美元），占據(jù)糖尿病藥物市場(chǎng)的四分之一。同時(shí)，上市后監(jiān)測(cè)顯示，西他列汀可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)以及出血性或壞死性急性胰腺炎；維格列汀有肝毒性報(bào)道，故而，DPP-4抑制劑的長(zhǎng)期有效性和安全性仍然需要更多的臨床研究來評(píng)價(jià)。

目前我國(guó)有3個(gè)自主研發(fā)DPP-4抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，分別是江蘇恒瑞的磷酸瑞格列汀、江蘇豪森的托西酸貝格列汀、山東軒竹的鹽酸依格列汀和重慶復(fù)創(chuàng)的苯甲酸復(fù)格列汀，值得期待。

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