馬曉宇，石小楓，郭樹華，劉 杞，任 紅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶400010）

目前，主要有兩大類藥物在全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）的治療：一是干擾素－α（IFN－α）；二是核苷類似物，如拉米夫定等。拉米夫定能夠抑制HBV DNA的復(fù)制并對肝臟病理組織學(xué)有明顯的改善作用［1－2］。然而，拉米夫定與HBV DNA耐藥密切相關(guān)，大約50%的患者，在使用拉米夫定3年后發(fā)生了HBV DNA的變異［3］，如果繼續(xù)單獨(dú)使用拉米夫定，可影響組織學(xué)改善，并且可能導(dǎo)致肝臟功能失代償［4］。發(fā)生耐藥的患者可以采用聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行挽救治療，但聯(lián)合治療有可能產(chǎn)生多藥耐藥的風(fēng)險(xiǎn)［5－8］。另外，發(fā)生拉米夫定耐藥的育齡期婦女，聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行挽救治療不但又面臨一個(gè)長療程的治療，并且停藥困難，如果服藥受孕，阿德福韋酯對胎兒的生長發(fā)育有不利影響。而干擾素是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物，具有療程短、療效較高等優(yōu)點(diǎn)。尤其是近年來研制的聚乙二醇化干擾素α－2a（PEGIFNα－2a），是大分子的聚乙二醇與干擾素α－2a連接，從腎臟的排泄時(shí)間減慢，半衰期延長，同時(shí)隨著聚乙二醇的降解，使干擾素逐漸釋放，其臨床療效優(yōu)于普通干擾素［9－11］。鑒于以上原因，本文觀察了PEGIFNα－2a治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年至2007年本院門診和住院經(jīng)拉米夫定治療失敗的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者22例，其中男15例，女7例；年齡16～41歲，平均（31.50±7.53）歲；病史3～11年，平均（7.83±2.33）年；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為（115.39±61.56）IU／L，HBV DNA為（6.54±0.90）copies／mL（log10，采用底數(shù)為10的對數(shù)）。拉米夫定治療失敗納入標(biāo)準(zhǔn)：服用拉米夫定1年以上，HBV DNA水平下降低于檢測限或陰轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療后出現(xiàn)HBV DNA反彈（大于1.0×103copies／mL）。HBsAg（＋），HBeAg（＋），沒有重疊甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）感染，無酗酒史及藥物性肝損害史，無失代償性肝病、無嚴(yán)重的內(nèi)科疾患或精神疾病、中性粒細(xì)胞不少于1 500個(gè)／mm3、血小板不低于5萬／mm3、血清ALT超過正常范圍上限，血清總膽紅素（STB）低于2倍正常值。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 拉米夫定和PEGIFNα－2a聯(lián)用12周，然后停用拉米夫定，繼續(xù)用PEGIFNα－2a治療至48周，PEGIFNα－2a劑量為180μg，皮下注射，每周1次，第1個(gè)月每2周檢測血常規(guī)和肝功能，以后每月檢測1次，同時(shí)復(fù)查病毒學(xué)指標(biāo)。

1.2.2 療效指標(biāo) （1）HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：定義為HBsAg消失，出現(xiàn)HBsAb陽性，HBV DNA檢測不到（PCR法）；（2）HBeAg血清轉(zhuǎn)換學(xué)：定義為HBeAg消失，出現(xiàn)HBeAb陽性；（3）病毒學(xué)療效：HBV DNA降低至小于1.0×105；（4）肝臟功能復(fù)常：ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）恢復(fù)正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HBsAg、HBeAg的療效反應(yīng) 48周治療結(jié)束時(shí)，有13.64%（3／22，男1例、女2例）的患者出現(xiàn)了血清 HBsAg的消失，并且出現(xiàn)了HBsAb，48周隨訪，有2例仍然維持HBsAb陽性；有40.91%（9／22，男5例、女4例）的患者發(fā)生了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，48周隨訪，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為36.36%（8／22）。

2.2 病毒學(xué)療效反應(yīng) 48周治療結(jié)束時(shí)，10例HBV DNA降低至小于1.0×105copies／mL，9例HBV DNA降低至小于1.0×104copies／mL（2例檢測不出、1例低于檢測最低值下限），3例HBV DNA檢測不到，和HBeAg的療效反應(yīng)相一致。48周的隨訪中，1例于隨訪12周后出現(xiàn)了反跳（3.18×107），2例檢測不到HBV DNA，6例HBV DNA仍然小于1.0×104，病毒學(xué)療效為36.36%（8／22）。

2.3 肝臟功能檢測 在治療結(jié)束時(shí)發(fā)生HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及病毒學(xué)應(yīng)答的9例患者中，4例患者的ALT恢復(fù)正常；48周隨訪，維持HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及病毒學(xué)應(yīng)答的8例患者，ALT仍然正常。

2.4 無病毒學(xué)應(yīng)答者的隨訪治療 無病毒學(xué)應(yīng)答的13例患者和1例隨訪12周后出現(xiàn)了反跳的患者采用了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，隨訪48周，病情穩(wěn)定。

2.5 不良反應(yīng) 有2例患者在用PEGIFNα－2a時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板的顯著降低，經(jīng)過藥物提升治療能夠最終完成了PEGIFNα－2a的治療。沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討 論

慢性乙型肝炎治療的主要目的是抑制病毒的復(fù)制，使肝功能恢復(fù)正常，改善肝臟組織病理學(xué)。治療的長期目標(biāo)是清除病毒，預(yù)防疾病向肝硬化或肝癌進(jìn)展，并提高患者的生存質(zhì)量。隨著對乙型肝炎病毒生物學(xué)特性的認(rèn)識，開發(fā)新的抗HBV藥物成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，并且取得了可喜的成就。PEGIFNα－2a，通過在干擾素α－2a上增加一個(gè)大體積分枝狀40×103聚乙二醇分子而成［9］，具有更好的藥代動力學(xué)特征。臨床研究結(jié)果顯示，PEGIFNα－2a能明顯提高慢性乙型肝炎的病毒血清學(xué)轉(zhuǎn)換，效果優(yōu)于普通的IFN－α［10－11］。近年來對拉米夫定治療慢性乙型肝炎進(jìn)行了大量的臨床研究。綜合其研究結(jié)果，口服拉米夫定100mg／d，予服藥后2～4周，主要是血清中的 HBV DNA的載量明顯下降，甚至到檢測不出的水平，連續(xù)服藥1年后HBV DNA的持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為80%，ALT的復(fù)常率為60%，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換（血清HBeAg陽性向HBeAb陽性轉(zhuǎn)換，HBV DNA陰性，ALT恢復(fù)正常）率為15%～20%，治療結(jié)束后，只有少數(shù)能維持應(yīng)答［12－13］，且拉米夫定服藥時(shí)間長，耐藥率高［14］，貿(mào)然停藥還可能導(dǎo)致病情的加重。雖然阿德福韋和恩替卡韋對拉米夫定耐藥患者有較好的療效，但仍然有核苷類似物療程長、停藥反跳、并且可能有交叉耐藥性等缺點(diǎn)［8］。PEGIFNα－2a雖然價(jià)格較貴，但對HBV的持續(xù)應(yīng)答率高，耐藥及停藥引起病情加重的發(fā)生率低。因此，本研究采用了序貫治療方法，觀察了PEGIFNα－2a在拉米夫定耐藥時(shí)的應(yīng)用。結(jié)果提示，在治療結(jié)束時(shí)，22例患者中有9例（40.91%）出現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA定量明顯降低，3例（13.64%）出現(xiàn)HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在48周隨訪中，1例于停藥后12周出現(xiàn)了反跳，8例（36.36%）維持持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，2例維持HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在治療和隨訪期間，沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

雖然干擾素和拉米夫定聯(lián)合用藥較之單純使用并未顯示出特別的優(yōu)越性［15］，但摸索多種不同的聯(lián)合時(shí)機(jī)和方式值得進(jìn)一步的探索。通過以上應(yīng)用PEGIFNα－2a治療拉米夫定耐藥的研究，本研究認(rèn)為這種治療方案是安全有效的。

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