龐愛(ài)鳳，王佩娟，盧 燕

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028)

應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)受到威脅時(shí)，機(jī)體對(duì)應(yīng)激源產(chǎn)生的非特異性反應(yīng)。有研究[1]表明，女性的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅參與應(yīng)激反應(yīng)，更易受到應(yīng)激的損害，各種應(yīng)激均可誘發(fā)卵巢功能減退，甚至發(fā)生卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，對(duì)成年雌性大鼠進(jìn)行急性制動(dòng)應(yīng)激，可致生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)陷入紊亂狀態(tài)，尤其對(duì)卵巢功能的影響巨大[2]。近年來(lái)，女性承擔(dān)的責(zé)任及壓力日益增加,各種突發(fā)事件或心理緊張導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，使本病的發(fā)病率明顯升高。應(yīng)激性卵巢功能減退以卵泡發(fā)育及排卵障礙、卵巢周期紊亂、性激素水平低落等為主要特征，臨床常表現(xiàn)為不孕不育、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)甚至多種圍絕經(jīng)期癥狀，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量[3]。現(xiàn)代的應(yīng)激理論以“神經(jīng)—內(nèi)分泌)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[4-5](neuroimmunomodulation network，NIM)”為核心，認(rèn)為NIM網(wǎng)絡(luò)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及生理功能平衡的根本基礎(chǔ)，此觀點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)的“陰陽(yáng)氣血、臟腑機(jī)能”平衡及心—腎—子宮軸的整體觀高度一致。近年研究表明,應(yīng)激性卵巢功能減退與NIM網(wǎng)絡(luò)失衡密切相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為,應(yīng)激可致心氣郁結(jié)，心腎失交，胞脈閉塞，導(dǎo)致腎氣失固，腎陰失于濡潤(rùn)，進(jìn)而影響卵巢(子宮)功能，故本病多存在腎虛[6]；腎虛為病,無(wú)論腎陰虛還是腎陽(yáng)虛均可以發(fā)生因虛致瘀的病理改變，因此，腎虛血瘀為本病的基本病機(jī)，而以中醫(yī)整體觀念、標(biāo)本兼顧為指導(dǎo)的補(bǔ)腎活血法治療本病已成為目前研究的熱點(diǎn)。補(bǔ)腎活血法通過(guò)補(bǔ)腎促進(jìn)活血，應(yīng)用活血益于補(bǔ)腎，兩者相互協(xié)同，達(dá)到改善腎虛血瘀的病理過(guò)程，使機(jī)體的陰陽(yáng)平衡，邪祛正存[7-8]。臨床也將此法廣泛應(yīng)用于不孕不育、月經(jīng)失調(diào)、卵巢早衰及更年期綜合征等與卵巢儲(chǔ)備功能減退相關(guān)疾病的治療，取得良好療效[9-11]。因此,探討補(bǔ)腎活血法治療應(yīng)激性卵巢功能減退的作用機(jī)理、從中醫(yī)中藥中尋找或創(chuàng)制干預(yù)應(yīng)激生殖損害的藥物或方劑是一個(gè)具有良好發(fā)展前景的研究方向。現(xiàn)有研究從以下角度對(duì)補(bǔ)腎活血法干預(yù)應(yīng)激性卵巢功能減退的作用進(jìn)行了探討。

1 補(bǔ)腎活血法可通過(guò)調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改善卵巢的內(nèi)分泌狀態(tài)

應(yīng)激性卵巢功能減退是與多個(gè)生殖軸功能失調(diào)有關(guān)的疾病，其中與下丘腦—垂體—卵巢軸的關(guān)系最為密切。導(dǎo)師王佩娟等[2]通過(guò)對(duì)本院經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血湯的一系列研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)制動(dòng)應(yīng)激可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸的作用影響卵巢內(nèi)分泌功能，同時(shí)發(fā)現(xiàn)模型大鼠體內(nèi)的抑制素—激活素—卵泡抑素系統(tǒng)(INHB-ACTA-FS系統(tǒng))也出現(xiàn)明顯紊亂?，F(xiàn)代研究表明,INHB-ACTA-FS系統(tǒng)是調(diào)節(jié)卵泡刺激素(FSH)-黃體生成素(LH)分泌的新家族，能調(diào)節(jié)垂體、卵巢的內(nèi)分泌功能，在女性生殖生理中起重要作用。而補(bǔ)腎活血湯可通過(guò)多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體作用影響該系統(tǒng)的功能，提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，進(jìn)而調(diào)節(jié)和恢復(fù)下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，改善大鼠的生殖內(nèi)分泌功能紊亂和卵巢功能低下?tīng)顟B(tài)。胡興文等[12]認(rèn)為補(bǔ)腎活血法可促進(jìn)卵巢早衰小鼠的垂體分泌FSH、增加顆粒細(xì)胞膜表面FSH受體表達(dá)量，提高卵巢組織對(duì)FSH的反應(yīng)性而促進(jìn)雌二醇(E2)的分泌，改善卵巢的內(nèi)分泌功能。以上研究顯示，補(bǔ)腎活血法可通過(guò)調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改善卵巢內(nèi)分泌狀態(tài)，但其發(fā)揮作用的靶點(diǎn)目前尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

2 補(bǔ)腎活血法通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)性、降低過(guò)強(qiáng)的免疫損傷而保護(hù)卵巢功能

應(yīng)激性卵巢功能減退常伴隨其他的自身免疫性疾患,多個(gè)實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞因子、外周血T淋巴細(xì)胞亞群、相關(guān)抗體等影響卵泡的發(fā)育及閉鎖，在本病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。陳麗霞等[13]發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者血清中TNF-α水平下降,并推測(cè)其可能與卵巢組織萎縮，顆粒細(xì)胞減少有關(guān)。王一峰等[14]證實(shí)本病患者血清抗透明帶抗體升高，TNF-α及IL-1β水平降低。司徒儀等[15]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血法能明顯降低TNF-α水平,促進(jìn)炎癥消退，并可降低細(xì)胞因子含量及活性而調(diào)節(jié)免疫功能。李芳等[16]則認(rèn)為該方能降低小鼠抗透明帶抗體滴度，有抑制自身免疫的損傷作用。另外，朱萱萱等[17]研究認(rèn)為補(bǔ)腎活血法可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，增強(qiáng)小鼠的體液免疫功能,并能提高T淋巴細(xì)胞功能，刺激其轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞,增強(qiáng)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)而促進(jìn)小鼠的細(xì)胞免疫功能。以上研究均提示，補(bǔ)腎活血方藥可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)性，通過(guò)降低過(guò)強(qiáng)的免疫損傷而保護(hù)卵巢功能。

3 補(bǔ)腎活血法可減輕卵巢周?chē)难仔苑磻?yīng)而恢復(fù)卵巢的生理狀態(tài)

正常卵巢的鏡下結(jié)構(gòu)清晰，可見(jiàn)多個(gè)黃體，顆粒細(xì)胞層多，形態(tài)完整，排列整齊，間質(zhì)正常，卵巢內(nèi)血管豐富。應(yīng)激損傷可致卵巢組織萎縮，鏡下見(jiàn)卵泡膜細(xì)胞層增厚，閉鎖卵泡數(shù)目增多，顆粒細(xì)胞層數(shù)減少且排列致密，染色加深，部分黃體白體化并有不同程度的脂肪變性及壞死，間質(zhì)內(nèi)有炎細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化等。導(dǎo)師研究[18]團(tuán)隊(duì)用補(bǔ)腎活血湯治療應(yīng)激性卵巢功能減退大鼠后發(fā)現(xiàn)，卵巢內(nèi)各期卵泡形態(tài)、數(shù)量均正常，黃體數(shù)目與正常卵巢相似。苗小芬等[19]、董莉等[20]也認(rèn)為本法可使卵泡膜細(xì)胞層變薄，顆粒細(xì)胞層數(shù)、發(fā)育卵泡及黃體數(shù)增多，有促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)、成熟，減少黃體變性、壞死等作用，并能增加卵巢的血液供應(yīng)，抑制顆粒細(xì)胞凋亡，改善和保護(hù)卵巢功能。以上研究顯示，補(bǔ)腎活血法可通過(guò)改善卵巢周?chē)仔苑磻?yīng)來(lái)干預(yù)甚至逆轉(zhuǎn)卵巢炎的病理狀態(tài)，恢復(fù)卵巢的內(nèi)分泌功能。

4 補(bǔ)腎活血法可通過(guò)提高機(jī)體抗應(yīng)激能力而治療應(yīng)激相關(guān)性疾病

應(yīng)激是大腦皮層控制調(diào)節(jié)下，通過(guò)下丘腦—植物神經(jīng)系統(tǒng)及其所影響的相應(yīng)器官和內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行的綜合性防御性機(jī)體反應(yīng)，有研究表明，應(yīng)激與海馬及體內(nèi)的自由基水平有關(guān)[21]。而抗應(yīng)激就是要抵抗、減輕、加速消除應(yīng)激。導(dǎo)師研究[22]證實(shí)補(bǔ)腎活血法可通過(guò)興奮海馬并增強(qiáng)其對(duì)應(yīng)激的整合作用而抑制亢進(jìn)的下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能，有效對(duì)抗慢性心理應(yīng)激反應(yīng)。于文濤等[23]認(rèn)為本法能有效抑制自由基生成并促進(jìn)其代謝，改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力并提高免疫功能，為其治療卵巢功能減退奠定基礎(chǔ)。田孔偉等[24]證明本法可改善腎臟及造血功能，雙向調(diào)節(jié)機(jī)體的適應(yīng)能力，并有提高機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝及滋養(yǎng)強(qiáng)壯等作用。由此推論，補(bǔ)腎活血法有增強(qiáng)機(jī)體免疫力及抗應(yīng)激能力等作用，可廣泛應(yīng)用于治療應(yīng)激相關(guān)性疾病。

5 補(bǔ)腎活血法可通過(guò)全面綜合的調(diào)整作用使患者的臨床癥狀得到改善

應(yīng)激性卵巢功能減退以月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕、陰道干澀、性生活障礙等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)多種圍絕經(jīng)期癥狀?！端貑?wèn)·刺法論》中提到“正氣存內(nèi)，邪不可干”，補(bǔ)腎活血法中常用黨參、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、枸杞子、淫羊藿、菟絲子、桃仁、紅花等中藥，有補(bǔ)益腎氣、填補(bǔ)腎精、滋養(yǎng)陰血、調(diào)補(bǔ)沖任、通行血脈等作用，使機(jī)體腎氣旺盛，精氣充足，任通沖盛，有預(yù)防并治療應(yīng)激性卵巢功能減退的功效[25]。王慧民等[26]認(rèn)為應(yīng)激可致肝氣疏泄失常、氣血不和，瘀阻日久可致胞脈血瘀，沖任失養(yǎng)，腎—天癸—沖任—胞宮軸功能紊亂而影響卵巢功能，而補(bǔ)腎活血法可通過(guò)改善卵巢局部微循環(huán)，促進(jìn)卵巢激素的分泌，改善患者的月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)等癥狀。因此，以中醫(yī)整體觀念、辨證論治為指導(dǎo)的補(bǔ)腎活血法，可通過(guò)調(diào)整機(jī)體的功能狀態(tài)而改善相應(yīng)的臨床癥狀，尤其對(duì)伴有多種圍絕經(jīng)期癥狀的患者效果明顯。

近年來(lái)，對(duì)補(bǔ)腎活血法的臨床及實(shí)驗(yàn)研究眾多，以上也對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行了歸納、總結(jié)，但對(duì)其作用靶點(diǎn)的研究仍處在初步探索階段，因此，對(duì)補(bǔ)腎活血法作用機(jī)制的深入研究已成為必然趨勢(shì)，也可為臨床應(yīng)用本法提供科學(xué)的理論支持。

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