楊洪雁，蘇雙良，付 晶，杜智恒，白秀娟

（東北農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院，哈爾濱 150030）

低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein re?ceptor，LDLR）是一種細胞表面糖蛋白，廣泛存在于體內(nèi)組織細胞中，如成纖維細胞、平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、腎上腺和肝臟等，其中以肝細胞含量最多。它在肝臟、腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等甾源性組織脂蛋白代謝中發(fā)揮重要作用，但其在各組織或細胞中活性差別較大。LDLR基因多態(tài)性及基因表達與許多疾病均有著密切聯(lián)系，對LDLR的深入研究將有助于闡明心血管疾病發(fā)病機理，同時對藥物的開發(fā)產(chǎn)生指導作用。本文就LDLR生物學功能及基因結(jié)構(gòu)、LDLR基因多態(tài)性與血脂相關(guān)性和LDLR基因表達與疾病相關(guān)性進展作以綜述。

1 LDLR生物學功能及基因結(jié)構(gòu)

LDLR主要功能是經(jīng)LDL受體途徑（LDLR path?way），通過攝取膽固醇進入細胞內(nèi)，用于細胞增殖和固醇類激素及膽汁酸鹽合成，在膽固醇代謝過程中發(fā)揮重要作用。LDL與細胞膜表面LDLR結(jié)合，被吞入細胞，LDL經(jīng)溶酶體酶作用，其中膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸。LDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進入胞漿代謝庫，供細胞膜等膜結(jié)構(gòu)利用。除了能與LDL結(jié)合還能與載脂蛋白B100（ApoB）和載脂蛋白E（ApoE）脂蛋白結(jié)合，對于調(diào)節(jié)膽固醇的體內(nèi)平衡，調(diào)節(jié)血漿總膽固醇濃度起關(guān)鍵性作用[1]。LDLR的功能缺陷是引起高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化主要原因之一。

人LDLR基因位于第19號染色體短臂末端（p13.1-13.3），全長45 kb，包含18個外顯子和17個內(nèi)含子，外顯子大小為78-2 535 bp，內(nèi)含子大小為136～10 000 bp，mRNA編碼包含839個氨基酸的成熟蛋白。LDLR基因不同的外顯子分別負責編碼不同的氨基酸，與蛋白的結(jié)構(gòu)區(qū)域有明確的對應關(guān)系[2]。外顯子1編碼5'端非翻譯區(qū)，并編碼一個含21個氨基酸的信號肽；外顯子2-6編碼受體蛋白的第一個結(jié)構(gòu)域—配體結(jié)構(gòu)域；外顯子7-14編碼第二個結(jié)構(gòu)域—表皮生長因子前體同源域；外顯子15編碼氧連接糖鏈結(jié)構(gòu)域；外顯子16和部分外顯子17編碼22個疏水性氨基酸，構(gòu)成LDLR的跨膜結(jié)構(gòu)域；其余部分的外顯子17和外顯子18的5'端編碼胞漿域；外顯子18的其余部分編碼LDLR的3'端非翻譯區(qū)[3]。不同外顯子編碼不同的結(jié)構(gòu)域，在參與胞膜體蛋白固定、受體與配基結(jié)合、受體與配基在溶酶體內(nèi)的解離和受體合成及循環(huán)利用等不同過程中起重要作用。

2 LDLR基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性

LDLR基因單堿基多態(tài)性（SNP）和基因突變種類比較多，國內(nèi)外學者也對LDLR基因多態(tài)性進行了大量研究，并發(fā)現(xiàn)大部分多態(tài)位點與血脂水平相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)的LDL-R多態(tài)性位點有22個，其中6個位于外顯子內(nèi)[5]。

目前研究最多的多態(tài)位點有：外顯子13的AvaII位點、內(nèi)含子15的-PvuII位點、外顯子18的NcoI位點、外顯子12的HincII位點，此外還有外顯子2的Xsp I位點、外顯子12的Asp589CysfsX12框移突變等，對LDLR基因多態(tài)位點的研究對于血脂類相關(guān)疾病等的篩查有重要意義，亦可為早期預防和診斷提供參考依據(jù)。

2.1 LDLR基因多態(tài)性與血脂水平相關(guān)性

近年來，對于LDLR基因多態(tài)性與血脂水平的相關(guān)研究受到國內(nèi)外學者關(guān)注。血脂水平除受環(huán)境因素影響外，遺傳因素對血脂水平有一定影響，可通過與多個脂蛋白相關(guān)基因作用而實現(xiàn)，這些相關(guān)基因在DNA水平上的差異可能影響載脂蛋白的合成和代謝，影響血脂水平。LDLR對于調(diào)節(jié)膽固醇的體內(nèi)平衡，調(diào)節(jié)血漿總膽固醇濃度起關(guān)鍵性作用，LDLR基因發(fā)生突變，可引起LDL受體數(shù)目降低或受體蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不再能與LDL結(jié)合或阻止其進入細胞內(nèi)，最終導致血漿膽固醇水平顯著上升。

Pedersen等于1988年首次發(fā)現(xiàn)了LDLR基因的PvuII酶切位點與人群血脂水平相關(guān)的結(jié)果，PvuII位點缺失者（基因型為A2A2）血清TC水平明顯高于位點存在者（基因型為A1A1）及此等位基因的雜合子（基因型A1A2）[5]。董治亞等采用PvuII，PstI兩種限制性內(nèi)切酶對47名血脂正常的兒童進行LDLR基因區(qū)限制性片段長度多態(tài)性（RFLPs）分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PvuII（+）等位基因與較低的血TC水平相關(guān)聯(lián)[6]。Ahn等研究發(fā)現(xiàn)AvaII和NcoⅠ位點與女性的TC及LDL-C水平變異有關(guān)，相應的基因型與TC和LDL-C水平間有明顯的劑量效應關(guān)系[7]。鄭芳等研究發(fā)現(xiàn)，LDLR基因AvaII酶切多態(tài)性+等位基因和高TC、LDL-C水平有關(guān)系，-等位基因和低TC、LDL-C水平有關(guān)系[8]；而皮靜波等研究發(fā)現(xiàn)，黎族人群AvaII三種基因型（A－A－）、（A＋A－）、（A＋A＋）的血脂濃度比較，只有TG濃度發(fā)現(xiàn)顯著差異[9]。郭津津等在對沈陽地區(qū)102例健康漢族人的LDLR基因NcoI多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，LDLR基因NcoI位點的N+等位基因可能與高TC有關(guān)[10]。喻榮彬等研究發(fā)現(xiàn)LDLR基因AvaII多態(tài)性的A+等位基因變異可能影響機體脂質(zhì)代謝，導致血TC和LDL-C平升高[11]。蔡慶等研究發(fā)現(xiàn)LDLR基因NcoⅠ位點多態(tài)性是影響飛行員個體間血脂水平差異的獨立遺傳因素[12]。

綜上所述，LDLR基因與血脂譜水平顯著相關(guān)，但同時血脂譜水平同樣受到環(huán)境、飲食、其他相關(guān)疾病等影響，加上遺傳變異多樣性，因此，還需要在不同人群中進行廣泛研究，進一步揭示LDLR基因與血脂水平相關(guān)性。

2.2 LDLR基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性

LDLR基因多態(tài)性與血脂水平有密切關(guān)系，血脂含量可以反映體內(nèi)脂類代謝情況。大量研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常與很多疾病有密切關(guān)系，臨床上對血脂測定有重要意義。張明明等研究發(fā)現(xiàn)，LDLR基因第12外顯子Asp589CysfsX12框移突變存在多態(tài)性，CC基因型及C等位基因與高膽固醇血癥有關(guān)[13]。也發(fā)現(xiàn)了LDLR基因的XspI位點，研究發(fā)現(xiàn)該位點的X+X+基因型可能通過影響IL-6水平促進高膽固醇血癥[14]。

臧彬等研究提示，AvaII多態(tài)性的A+型等位基因可能與心肌梗塞（AMI）密切相關(guān)[15]。于漢力等研究發(fā)現(xiàn)，LDLR基因PvuII多態(tài)性與MI有密切聯(lián)系，同時提出PvuII位點的多態(tài)性變化可作為預測冠心病發(fā)生的一個基因標志[16]。郭陽等研究發(fā)現(xiàn)，LDLR基因A-A-與N+N+聯(lián)合存在影響血脂、脂蛋白的含量，與動脈粥樣硬化腦梗死密切相關(guān)[17]。楊雯等在研究胎兒生長受限（FGR）母親及新生兒低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR新生兒A+等位基因頻率增高，臍血脂水平與LD?LR基因多態(tài)性相關(guān)，擁有A+等位基因的新生兒發(fā)生高脂血癥的風險增高[18]。奉典旭等研究了131例膽囊結(jié)石病人和79例對照者中LDL受體基因多態(tài)位點時發(fā)現(xiàn)，3種等位基因中C等位基因及C/C基因型與人膽固醇結(jié)石病的發(fā)生相關(guān)[19]。Lamsa等研究結(jié)果表明，LDLR基因SNP（rs2738444）基因型和單倍型 GTT（rs11669576，rs2738444，rs5925）能增加AD患病的危險，特別是在女性群體中[20]。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)LDLR基因rs1122608多態(tài)位點與高加索人的CHD顯著相關(guān)（P＜0.05），但與亞洲人的CHD沒有相關(guān)性，提示LDLR基因的多態(tài)性存在地域和種族差異性[21]。

李敏等在研究LDLR基因AvaII位點多態(tài)性在寧夏回族自治區(qū)正?；?、漢族人群及高甘油三酯血癥患者中的分布頻率時發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，雖然在寧夏地區(qū)回、漢族人群中均存在AvaII多態(tài)性位點，但回、漢族居民間基因頻率存在明顯差異，健康人群與高甘油三酯血癥人群之間該位點基因型存在顯著差異，認為AvaII多態(tài)性位點可以作為寧夏回、漢族的遺傳標記，而且該位點與高甘油三酯血癥有相關(guān)性[22]。宋津曉等在探討LDLR基因HincII多態(tài)性與原發(fā)性高血壓（EH）伴肥胖的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)CC、CT、TT 3種基因型。EH組C等位基因頻率高于對照組（P＜0.05），EH組具有C等位基因者（CC基因型+CT基因型）體重指數(shù)（BMI）及腰圍（WC）高于TT基因型者（P＜0.05），認為 LDLR基因多態(tài)性可能與EH伴肥胖相關(guān)[23]。綜上可見，LD?LR基因多態(tài)性與多種疾病有密切關(guān)系，對LDLR基因多態(tài)性的檢測對于篩選治病位點、對于相關(guān)疾病的診斷和預防有重要意義。

3 LDLR表達與疾病相關(guān)性

3.1 LDLR基因的表達調(diào)控

有關(guān)對LDLR表達的調(diào)節(jié)，已在分子水平上開展大量研究。LDLR基因表達受到膽固醇、3-羥基-3甲基-戊二酰CoA（HMG-CoA）還原酶抑制劑、激素、細胞生長因子等多種因素的調(diào)控。田克立等研究發(fā)現(xiàn)維生素C對LDLR基因的表達量有上調(diào)作用，這種作用是通過抑制HMG-CoA還原酶活性、增加細胞對LDL-C的攝取實現(xiàn)[24]。LI等研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過雌激素受體α（ERα）與轉(zhuǎn)錄因子Sp1的相互作用實現(xiàn)對LDLR轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，ERα能增強Sp1與LDLR啟動區(qū)的重復序列3結(jié)合[25]。胰島素能增加LDLR mRNA表達，可能原因是胰島素和類胰島素生長因子I也可以通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）介導LDLR啟動子的激活，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)膽固醇的含量；另外蛋白激酶A（PKA）、PI3激酶、促有絲分裂蛋白激酶（MAPK）參與了促黃體素（LH）、胰島素、類胰島素生長因子I調(diào)控LDLR mRNA的表達[26]。傅春江等研究發(fā)現(xiàn)重組生長激素（Rgh）能夠上調(diào)LDLR mRNA的表達，能有效降低高膽固醇飲食條件下TC、LDL-C，這可能是其降血脂作用機制[27]。劉艷等研究發(fā)現(xiàn)3種不同結(jié)構(gòu)姜黃色素單體能明顯抑制ox-LDL促牛平滑肌細胞（VSMC）增殖作用，上調(diào)牛VSMC LDLR表達，從而有可能延緩動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展過程[28]。Yang等報道綠茶及其有效成分—兒茶酚可通過抑制膽固醇合成、活化膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP），從而促進LDL-R基因高效轉(zhuǎn)錄[29]。Kuhn等研究進一步驗證此結(jié)果，綠茶能上調(diào)LDLR mRNA的表達，認為這種作用是針對細胞內(nèi)膽固醇濃度降低作出的應答，這個應答過程是通過SREBP-1介導的，從而降低血漿膽固醇水平[30]。王浩等通過喂飼大鼠不同含量膳食膽固醇（0～0.9%）的研究發(fā)現(xiàn)，喂飼高膽固醇膳食后，大鼠肝臟LDLR表達水平上調(diào)，能夠有效地從血液中轉(zhuǎn)移過多的膽固醇至肝臟，進而對血液膽固醇水平的升高產(chǎn)生抑制[31]。Lee等研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠上調(diào)LDLR啟動子的轉(zhuǎn)錄水平，其途徑是通過c-Jun氨基端激酶來實現(xiàn)的[32]。Naqeb等研究發(fā)現(xiàn)香草醛能夠上調(diào)LDLR基因的表達，可能是通過以下兩種途徑：第一是通過上調(diào)LDLR來介導LDL-C的吸收，第二是通過抑制HMGCR基因的表達調(diào)控膽固醇的合成，提示香草醛對于預防心血管疾病有重要意義[33]。

3.2 LDLR基因表達與藥物作用機制

LDLR作為一個與血脂水平及許多疾病密切相關(guān)基因，藥物通過調(diào)控其基因表達來發(fā)揮藥效，取得很大進展。韓峰等研究發(fā)現(xiàn)百草降脂靈預防性給藥可增加兔肝臟LDLR mRNA表達，這是百草降脂靈預防兔動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的可能機制之一[34]。趙斐等研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可在轉(zhuǎn)錄水平對抗高脂負荷并上調(diào)飲食性高脂血癥大鼠肝臟LDLR的表達，有助于預防和改善高脂飲食引起的LDL代謝異常[35]。劉萍等在研究冠心康對高脂血癥大鼠的治療作用中發(fā)現(xiàn)，冠心康可明顯增強高脂血癥大鼠低密度脂蛋白受體基因表達，從而加快血中低密度脂蛋白的清除，起到調(diào)控血脂水平作用[36]。陳文娜等研究認為，脂康可激活肝臟細胞膜LDLR基因表達，使LDLR的活性增強，有效調(diào)節(jié)血脂水平，從而延緩改善動脈粥樣硬化的形成[37]。趙秀娟等的研究發(fā)現(xiàn)大豆活性肽可以增強大鼠肝臟HMG-CoA還原酶及LDLR基因的表達，這可能是其降低血漿膽固醇的機理之一[38]。葉勇等應用化痰活血方治療高脂血癥大鼠，發(fā)現(xiàn)能顯著增加高脂血癥大鼠肝臟LDLR mRNA的表達，與模型組比較有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），化痰活血方降脂作用機理可能是通過提高高脂血癥大鼠LDLR基因的表達實現(xiàn)[39]。駱慶峰等研究發(fā)現(xiàn)木豆葉芪類提取物能夠顯著降低高脂小鼠的血清和肝臟脂質(zhì)水平，其降低膽固醇的作用可能與促進肝臟LDLR表達和增加肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化有關(guān)[40]。姜利鯤等認為上調(diào)肝LDLR mRNA表達是蒲黃調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，抗AS形成的主要作用機制[41]，同時劉應柯等研究脂脈寧對AS家兔氧化應激反應及LDLR基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)脂脈寧可明顯減輕AS斑塊，增強LDLR mRNA的表達，加速血漿中LDL及膽固醇的清除，防止在細胞內(nèi)過度積聚[42]。金磊等研究發(fā)現(xiàn)小檗堿（Ber）具有明顯的調(diào)血脂作用，其作用機制可能是通過上調(diào)肝臟LDLR基因的表達，進而抑制肝臟中膽固醇的合成[43]。

4 結(jié) 語

大量實驗證實LDLR基因與高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥等疾病顯著相關(guān)，目前多數(shù)研究證實LDLR基因通過調(diào)節(jié)LDL攝取，對生物體脂質(zhì)代謝，特別是膽固醇的代謝發(fā)生作用。隨著分子生物學發(fā)展，LDLR基因在分子水平上研究揭示其對血脂及相關(guān)疾病的影響，研究證實調(diào)控LDLR基因的表達是多種藥物治療血脂類相關(guān)疾病作用機制之一。同時，在LDLR轉(zhuǎn)錄和翻譯水平進行進一步研究是降脂治療和開發(fā)降脂藥物的新靶點，對于血脂類疾病預防和治療有重要意義。

[1] Brown M S,Goldstein J L.A recptor-mediated pathway for cho?leterol homeostasis[J].Science,1986,232:34-37.

[2] Myant N B.Cholesterol metabolism,LDL and LDL-R[M].London Academic Press lnc,1990:316.

[3] Leuven V F,Thiry E,Lambrechts M,etal.Thiry Sequencing of the coding exons of the LRP1 and LDLR genes on individual DNA samples reveals novel mutations in both genes[J].Atherosclerosis,2001,154(3):567-577.

[4] 劉愛萍,詹思延,李立明.低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性與血脂、肥胖及高血壓的關(guān)系[J].2000,21(6):460-462.

[5] Pedersen J C,Berg K.Normal DNA polymorphism at the low-den?sity lipoprotein receptor(LDLR)locus associated withserum cho?lesterol levels[J].Clin Genet,1988,34:306-312.

[6] 董治亞,高雁翎,金燁,等.低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性與高脂血癥相關(guān)性研究[J].臨床兒科雜志,1997,15:291-292.

[7] Ahn Y I,Kamboh I,Chridtopher E,et al.Role of common poly?morphism in the LDL receptor gene in affecting plasma cholester?ol levels in the general population[J].Arterioscler Thromb,1994,14:663-670.

[8] 鄭芳,周新,崔天盆,等.低密度脂蛋白受體基因AvaⅡ位點多態(tài)性及其與血清膽固醇水平的關(guān)系[J].中華醫(yī)學雜志,1998,78:834-835.

[9] 皮靜波,姚震,劉月麗,等.海南黎族人群低密度脂蛋白受體基因AvaⅡ多態(tài)性與血脂水平關(guān)系的研究[J].嶺南心血管病雜志,2012,18(3):253-256,320.

[10] 郭津津,郭陽,王富偉,等.低密度脂蛋白受體基因Nco I多態(tài)性與血脂含量的關(guān)系[J].中國醫(yī)科大學學報,1998,27(4):407-409.

[11] 喻榮彬,沈沖,談永飛,等.低密度脂蛋白受體基因AvaⅡ位點多態(tài)性與膽石病關(guān)系的研究[J].世界華人消化雜志,2002,10(12):1412-1414.

[12] 蔡慶,劉紅巾,陳濤.飛行員低密度脂蛋白受體基因NcoⅠ位點多態(tài)性對血脂的影響[J].解放軍預防醫(yī)學雜志,2008,26(4):242-245.

[13] 張明明,馬倩,王俊明,等.低密度脂蛋白受體第12外顯子基因突變與高膽固醇血癥的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2011,51(17):45-46.

[14] 張明明,霍麗靜,孫海娟,等.高膽固醇血癥患者LDL-R基因Xsp I位點多態(tài)性與清IL-6的關(guān)系及意義[J].臨床檢驗雜志,2011,29(8):596-598.

[15] 臧彬,郭津津,潘麗麗,等.低密度脂蛋白受體基因AvaⅡ多態(tài)性與心肌梗死的關(guān)系研究[J].陜西醫(yī)學雜志,2004,33(10):882-884.

[16] 于漢力,曹淑東,卞福民,等.低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性與心肌梗死相關(guān)性的研究[J].中國急救醫(yī)學,2002,22(10):575-576.

[17] 郭陽,郭津津,鄭東明,等.動脈粥樣硬化性腦梗塞與低密度脂蛋白受體基因NcoⅠ、AvaⅡ多態(tài)性的關(guān)系[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,2002,19(3):209-212.

[18] 楊雯,周春.胎兒生長受限母親及新生兒低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性研究[J].中國婦幼保健,2009,24(16):2260-2263.

[19] 奉典旭,韓天權(quán),陳勝.膽固醇結(jié)石病人低密度脂蛋白受體基因的多態(tài)性[J].中華醫(yī)學雜志,1998,78(1):63-65.

[20] Lamsa R,Helisalmi S,Herukka S K,et al.Genetic study evaluat?ing LDLR polymorphisms and Alzheimer's disease[J].Neurobiolo?gy of Aging,2008,29:848-855.

[21] Zhang LN,Yuan F,Liu PP,et al.Association between PCSK9 and LDLR gene polymorphisms with coronary heart disease:Casecontrol study and meta-analysis[J].Clin Biochem,2013(1):1-6.

[22] 李敏,來彥彬,王玉炯,等.LDLR基因AvaⅡ位點多態(tài)性與高甘油三酯血癥的相關(guān)性[J].寧夏大學學報:自然科學版,2008,29(3):252-255.

[23] 宋津曉,李芳,張采紅,等.低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性與高血壓伴肥胖的關(guān)系[J].中國老年學雜志,2008,28(24):2399-2400.

[24] 田克立,許剛,吳桂云,等.維生素C對LDL受體活性的影響[J].中國老年學雜志,1997,4(17):110-113.

[25] LI C,Briggs M R,Ahlborn T E,et al.Requirement of Sp1 and es?trogen receptor interaction in 17β-estradio-l mediated transcrip?tional activation of the low density lipoprotein receptor gene ex?pression[J].Endocrinology,2001,142(4):1546-1553.

[26] Sekar N,Veldhuis J D.Involvement of Sp1 and SREBP-1a in transcriptional activation of the LDL receptor gene by insulin and LH in cultured porcine granulosa-luteal cells[J].Am J Physiol En?docrinol Metab,2004,287(2):128-135.

[27] 傅春江,王旭開,楊成明,等.重組生長激素對兔血脂及肝臟LDL受體mRNA的影響[J].第三軍醫(yī)大學學報,2005,27(8):753-755.

[28] 劉艷,洪行球.3種姜黃色素干預ox-LDL促平滑肌細胞增殖與影響LDL-R表達的研究[J].中國中藥雜志,2006,31(6):500-503.

[29] Yang T T,Koo M W.Chinese green tea lowers cholesterol level through an increase in fecal lipid excretion[J].Life Sci,2000,66(5):411-423.

[30] Kuhn D J,Burns AC,Kazi A,et al.Direct inhibition of the ubiqui?tin proteasome pathway by ester bond containing green tea poly?phenols is associated with increased expression of sterol regulato?ry element binding protein 2 and LDL receptor[J].Biochimicaet Biophysica Acta(BBA),2004,1682(1-3):1-10.

[31] 王浩,張澤生,張穎,等.高膽固醇膳食對大鼠和倉鼠肝臟HMG-CoA-R、LDL-R蛋白和基因表達的影響[J].食品研究與開發(fā),2010,31(10):192-195.

[32] Lee S,Lim H J,Park J H,et al.Berberine-induced LDLR up-reg?ulation involves JNK pathway[J].Biochemical and Biophysical Re?search Communications,2007,362:853-857.

[33] Naqeb G A,Ismail M,Bagalkotkar G,et al.Vanillin rich fraction regulates LDLR and HMGCR gene expression in HepG2 cells[J].Food Research International,2010,43:2437-2443.

[34] 韓峰,謝梅林,朱路佳,等.百草降脂靈對動脈粥樣硬化兔OX-LDL和LDL-R mRNA表達的影響[J].中國新藥與臨床雜志,2002,21(7):389-393.

[35] 趙斐,張娜,張勇.有氧運動改善高脂血癥分子機理的研究[J].中國運動醫(yī)學雜志,2002,21(2):152-155.

[36] 劉萍,張靜生,張興中.冠心康對高脂血癥大鼠肝低密度脂蛋白受體基因表達的影響[J].中醫(yī)藥學刊,2003,21(9):1516-1517.

[37] 陳文娜,李曦明,姜欣.脂康對高脂血癥家兔血脂及肝臟LDL-RmRNA影響的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(10):963-965.

[38] 趙秀娟,賈莉,張宇秋.大豆活性肽降低大鼠血漿膽固醇機理的初步探討[J].預防醫(yī)學情報雜志,2007,23(4):404-407.

[39] 葉勇,梅國強,劉松林,等.化痰活血方對高脂血癥大鼠肝臟低密度脂蛋白受體基因表達的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2006,17(9):1647-1648.

[40] 駱慶峰,孫蘭,斯建勇,等.木豆葉芪類提取物對高脂模型小鼠血脂和肝臟膽固醇的降低作用[J].藥學學報,2008,43(2):145-149.

[41] 姜利鯤,唐緒剛,王遠航,等.蒲黃對動脈粥樣硬化大鼠肝臟低密度脂蛋白受體基因的影響[J].激光雜志,2008,29(6):95,97.[42] 劉應柯,張玉峰,劉尚嶺,等.脂脈寧對動脈粥樣硬化家兔氧化應激反應及LDL-R,VCAM-1基因表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(20):214-217.

[43] 金磊,何琦,周岐新,等.小檗堿對高脂血癥兔脂代謝及肝臟LDLR和SR-B1基因表達的影響[J].中國生物制品學雜志,2010,23(11):1226-1229,1234.