劉先保，張春芳，詹鴻

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定器官保護(hù)作用研究進(jìn)展

劉先保，張春芳，詹鴻*

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，廣泛應(yīng)用于重癥醫(yī)學(xué)科鎮(zhèn)靜，也廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，其在炎癥抑制、免疫調(diào)節(jié)、器官保護(hù)作用方面也顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。本文就右美托咪定近幾年的文獻(xiàn)，對(duì)其器官保護(hù)作用方面進(jìn)行綜述。

右美托咪定；器官保護(hù)

右美托咪啶是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，作用于α2AR受體。α2AR受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織器官(血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等)[1-3]。和其他鎮(zhèn)靜劑相比，右美托咪定具有潛在的鎮(zhèn)痛作用[4]；可通過(guò)作用于藍(lán)斑α2受體誘導(dǎo)類似于生理睡眠作用，并且沒(méi)有呼吸抑制作用[5-7]；具有降低交感神經(jīng)張力，抑制去甲腎上腺素釋放，減少圍手術(shù)期多種刺激引起的高血壓反應(yīng)[8]，主要用于臨床ICU中的鎮(zhèn)靜催眠，也有報(bào)道右美托咪啶用于神經(jīng)外科、泌尿外科、體外循環(huán)以及產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛等[9-13]麻醉中。但大部分臨床醫(yī)生還不是很熟悉右美托咪定的作用特點(diǎn)以及右美托咪定對(duì)器官組織的作用特點(diǎn)，筆者查閱國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)研究及臨床報(bào)道文獻(xiàn)，對(duì)右美托咪定在器官保護(hù)方面的作用進(jìn)行綜述。

1 右美托咪定腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展

右美托咪定在腎臟缺血再灌注研究有不少文獻(xiàn)報(bào)道，保護(hù)腎臟作用的機(jī)制可能有α2cAR參與，但目前仍然不是十分清楚。Gu等[11]報(bào)道，右美托咪定預(yù)處理對(duì)腎臟局部缺血性損傷有細(xì)胞保護(hù)作用，能夠改善管狀結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)預(yù)處理能夠降低腎臟缺血再灌注損傷血漿中HMGB-1濃度，降低管狀細(xì)胞TLR4的表達(dá)。右美托咪定不僅有長(zhǎng)期細(xì)胞功能保護(hù)作用，還能增加腎臟切除患者的生存期。Fabio等[14]建立腎臟缺血再灌注模型，切除右腎，左腎動(dòng)脈結(jié)扎45 min，應(yīng)用氯胺酮會(huì)加劇大鼠腎功能惡化，應(yīng)用右美托咪定雖不能改善腎臟功能作用，但能改善血肌酐結(jié)果。Bayram等[15]在經(jīng)皮腎鈥激光碎石手術(shù)術(shù)中靜脈注射右美托咪定，發(fā)現(xiàn)其不能改善術(shù)后早期CrCl，NGAL和胱抑素C水平，但能夠降低腎素水平。所以右美托咪定在腎臟保護(hù)作用，還有一定爭(zhēng)議，需要更多的研究去證實(shí)。

2 右美托咪定腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

臨床醫(yī)療過(guò)程中會(huì)經(jīng)常碰到因失血性休克、缺血缺氧或藥物等造成的腦損傷或者造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。如何避免神經(jīng)發(fā)育及損傷問(wèn)題，一直是眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。不少研究者通過(guò)建立腦損傷或腦梗死等動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定在腦神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面有一定優(yōu)勢(shì)。目前右美托咪定在腦神經(jīng)保護(hù)研究方面已經(jīng)成為眾多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

右美托咪定對(duì)藥物誘導(dǎo)的腦神經(jīng)損傷有一定的保護(hù)作用，Robert等[16]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)異氟謎誘導(dǎo)的海馬、丘腦和皮質(zhì)損傷有一定抑制作用，并呈劑量依賴性，但這種神經(jīng)保護(hù)作用可被阿替美唑減弱。正常麻醉劑量異氟醚不影響短期記憶的獲得，但能誘導(dǎo)長(zhǎng)期記憶損害。右美托咪定能夠抑制異氟醚大腦發(fā)育損傷作用，并能夠抑制異氟謎誘導(dǎo)的體外海馬切片培養(yǎng)的Caspase-3表達(dá)，從而提供神經(jīng)保護(hù)作用。Jukka等[17]研究了右美托咪定在局灶性腦缺血大鼠模型中神經(jīng)保護(hù)作用。與對(duì)照組比較，右美托咪定降低了73%的皮質(zhì)梗死面積，43%的髓質(zhì)梗死面積。盡管右美托咪定有輕微增加血糖濃度和降低血壓作用，但能夠降低梗死面積，神經(jīng)保護(hù)效果優(yōu)于谷氨酸拮抗劑(CGS-19775)，腎臟毒性安全性也高于α氨基3-羥基5-甲基4-異唑丙酸鹽(alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionate，AMPA)受體的拮抗劑(NBQX)。Andrea等[18]研究了缺失α2受體亞型小鼠，建立圍生期神經(jīng)興奮毒素腦損傷模型動(dòng)物模型，用來(lái)闡明右美托咪定對(duì)該模型神經(jīng)保護(hù)的優(yōu)勢(shì)。使用產(chǎn)后5 d的野性小鼠和缺失α2A-KO或者α2C-KO受體小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分配接受腹腔注射右美托咪定或者磷酸鹽水，腹腔注射30 min后，顱內(nèi)注射谷氨酸拮抗劑鵝膏蕈氨酸鹽，模擬圍生期人類低氧造成皮質(zhì)壞死和白質(zhì)病變，產(chǎn)后10 d病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和白質(zhì)有明顯的病變。右美托咪定預(yù)處理使野性小鼠皮質(zhì)病灶大小減少44%，缺失α2C-KO亞型小鼠皮質(zhì)病灶大小減少49%，同時(shí)右美托咪定預(yù)處理野性小鼠白質(zhì)損傷減少71%，缺失α2C-KO亞型小鼠白質(zhì)損傷減少75%。然而，右美托咪定不能減少α2A-KO缺失小鼠興奮毒素導(dǎo)致的皮質(zhì)損傷，反而增加白質(zhì)病變。右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用在α2A-KO缺失的小鼠中完全失去效果，意味著這種神經(jīng)保護(hù)作用是通過(guò)α2A受體亞型起作用的。Philip[19]在一例病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)癥治療異環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性可能非常有優(yōu)勢(shì)，在小兒中可能更有效，是這類人群有效治療的選擇藥物之一。如果使用右美托咪定，患者可能需要轉(zhuǎn)入ICU嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征。當(dāng)患者述說(shuō)不適時(shí)，可以考慮使用輔助治療藥物苯二氮類藥物減輕不適。

右美托咪定聯(lián)合其他藥物或其他方法能夠提高腦保護(hù)作用的效果，例如，Goyagi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定聯(lián)合利多卡因治療大鼠，其神經(jīng)缺陷分?jǐn)?shù)在缺血后2 d和7 d后明顯降低，在CA1區(qū)域缺血性細(xì)胞也比較少見(jiàn)。但右美托咪定和利多卡因的應(yīng)用不能改變CA1區(qū)域缺血過(guò)程中谷氨酸濃度分布曲線和去甲腎上腺素濃度下的面積。Sato等[21]采用右美托咪定聯(lián)合低溫作用于腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，結(jié)果顯示動(dòng)物的生理和基礎(chǔ)代謝率沒(méi)有明顯變化；低溫組缺血前二氧化碳分壓比其他組高，右美托咪定正常體溫組和右美托咪定低體溫組缺血前和缺血后60 min血糖濃度比對(duì)照組和低溫組高，各組的腦缺血期間基礎(chǔ)代謝率相似；右美托咪定聯(lián)合低溫組神經(jīng)缺陷分?jǐn)?shù)比對(duì)照組低；右美托咪定聯(lián)合正常體溫組、低體溫組和右美托咪定聯(lián)合低體溫組右海馬CA1神經(jīng)元生存率比對(duì)照組高；低體溫組和聯(lián)合組尾狀切片缺血半球組織病理學(xué)分?jǐn)?shù)與對(duì)照組相比明顯降低。右美托咪定聯(lián)合低溫能改善短期神經(jīng)病學(xué)結(jié)果，但聯(lián)合方法與任何單獨(dú)方法的神經(jīng)保護(hù)作用相似。

Olcay等[22]研究評(píng)價(jià)了右美托咪定在氧化/抗氧化劑系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)作用，檢測(cè)了左海馬組織的MDA、NO的水平和SOD、CAT的活性表達(dá),檢測(cè)了血漿的TNF-α濃度水平。TUNNEL方法計(jì)數(shù)右海馬組織病理標(biāo)本凋亡神經(jīng)元數(shù)量。和對(duì)照組大鼠比較，注射生理鹽水組海馬組織MDA、NO水平明顯增加。右美托咪定組和生理鹽水組比較，海馬組織MDA、NO水平明顯降低， SOD、CAT活性增加，血漿TNF-α水平明顯降低，凋亡神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。因此，右美托咪定對(duì)短暫全腦缺血再灌注損傷后的大鼠海馬和齒狀回有神經(jīng)保護(hù)作用。

Sanders等[23]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定以劑量依賴方式增加離體皮質(zhì)神經(jīng)元生存率，對(duì)抗渥曼青霉素或孢菌素導(dǎo)致的凋亡。特別是0.1～100 μmol·L-1的右美托咪定能夠劑量依賴性的能夠劑量依賴性降低渥曼青霉素引起的凋亡。與對(duì)照組比較，右美托咪定干預(yù)后細(xì)胞生存率增加了71%～141%。同樣，0.1～100 μmol·L-1右美托咪定有減少孢菌素導(dǎo)致的凋亡作用，與對(duì)照組比較，右美托咪定增加了細(xì)胞生存率16%～32%。煙酸己可堿和碘化丙啶染色證實(shí)了孢菌素這一結(jié)果。當(dāng)所有細(xì)胞核標(biāo)記煙酸己可堿，細(xì)胞核明亮染色是神經(jīng)元死亡特征，即被證實(shí)碘化丙啶標(biāo)記染色的特定細(xì)胞死亡。在體內(nèi)試驗(yàn)中所有新生鼠存活，異氟醚導(dǎo)致整個(gè)皮質(zhì)神經(jīng)凋亡。作者曬衣使25 μg·kg-1的右美托咪定不導(dǎo)致神經(jīng)凋亡，但是減少了皮質(zhì)異氟醚誘導(dǎo)Caspase-3表達(dá)。但是右美托咪定劑量增加并不能進(jìn)一步改善這種保護(hù)作用。0.75%異氟醚暴露下，Western blots檢測(cè)生存蛋白pERK1，pERK2和Bcl-2表達(dá)減少，使用25 μg·kg-1右美托咪定增加了pERK1，pERK2和Bcl-2表達(dá)，結(jié)果提示，pERK2和Bcl-2表達(dá)，提示暴露異氟醚中的右美托咪定是通過(guò)pERK1/2和Bcl-2維持營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

3 右美托咪定肺保護(hù)作用研究進(jìn)展

右美托咪定對(duì)肺損傷有一定保護(hù)作用，具體機(jī)制目前還不是很清楚，筆者研究發(fā)現(xiàn)[24]，建立產(chǎn)后出血致MODS動(dòng)物模型后，應(yīng)用不同濃度劑量右美托咪定干預(yù)，抑制了炎癥釋放，IL-4和IFN-γ明顯降低，病理檢查發(fā)現(xiàn)肺部水腫也明顯降低，肺泡損傷減少。另有李杰等[25]研究，右美托咪定對(duì)LPS聯(lián)合IFN-γ刺激所致肺巨噬細(xì)胞活性損傷具有一定的保護(hù)效應(yīng)，右美托咪定明顯降低了NR8383細(xì)胞iNOS表達(dá)量，此效應(yīng)可能是通過(guò)α2腎上腺素受體介導(dǎo)。Chih[26]也有類似的研究，右美托咪定聯(lián)合氯胺酮應(yīng)用減弱了內(nèi)毒素血癥大鼠機(jī)械通氣致肺損傷肺部炎癥反應(yīng)。右美托咪定聯(lián)合氯胺酮降低BALF小鼠總細(xì)胞數(shù)和MIP-2 、IL-β濃度，但總蛋白濃度沒(méi)有明顯改變。右美托咪定聯(lián)合氯胺酮降低肺部干/濕重量比，PMNs /腺泡率、MPO活性，降低PGE2、NO和COX-2濃度，能夠減少肺部炎癥反應(yīng)。

4 右美托咪定肝臟保護(hù)作用研究進(jìn)展

目前右美托咪定用于肝保護(hù)研究并不多，可能也是通過(guò)抑制炎癥因子釋放作用，保護(hù)肝組織免受損傷，這一點(diǎn)在Atakan等[27]研究中得到證實(shí)，他們用內(nèi)毒素誘導(dǎo)建立膿毒血癥大鼠模型，在肝組織中，中央靜脈充血，肝竇擴(kuò)張和門管區(qū)炎癥。這些參數(shù)在右美托咪定干預(yù)膿毒血癥組表現(xiàn)輕微，較模型組有明顯差異。右美托咪定在實(shí)驗(yàn)?zāi)摱狙Y大鼠有肝組織保護(hù)作用，所以有研究者認(rèn)為，右美托咪定在治療和膿毒血癥或者其他相關(guān)局部和系統(tǒng)炎癥的疾病致肝功能異?；颊叻矫妫粌H有鎮(zhèn)靜作用，還可能有器官保護(hù)作用。

5 右美托咪定心臟保護(hù)作用研究進(jìn)展

右美托咪定對(duì)心臟是否產(chǎn)生影響，究竟是保護(hù)還是損傷，目前文獻(xiàn)報(bào)道尚有爭(zhēng)議，但右美托咪定有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)作用是得到證實(shí)的。Soichiro等[28]評(píng)估右美托咪定在缺血再灌注后應(yīng)用是否有心臟保護(hù)作用，主要發(fā)現(xiàn)：①右美托咪定在再灌注開(kāi)始時(shí)立即應(yīng)用，不影響血流動(dòng)力學(xué)和冠脈血流量，即使增加右美托咪定濃度也不影響血流動(dòng)力學(xué)和冠脈血流量。②針對(duì)他們假設(shè)，應(yīng)用右美托咪定增加了心肌梗死面積。③右美托咪定和可樂(lè)定聯(lián)合應(yīng)用減少了單純右美托咪定誘導(dǎo)的梗死面積。Volkan等[29]研究提示右美托咪定預(yù)處理延長(zhǎng)了布比卡因大鼠心臟毒性發(fā)作時(shí)間。右右美托咪定預(yù)處理降低了心率和平均動(dòng)脈壓，右美托咪定預(yù)處理明顯延長(zhǎng)了平均動(dòng)脈壓減少25%，50%和75%的時(shí)間,也明顯延長(zhǎng)了心率減少25%和50%的時(shí)間。右美托咪定明顯降低平均動(dòng)脈壓，為了闡明這種平均動(dòng)脈壓降低情況，將來(lái)研究可能還要評(píng)估單獨(dú)使用右美托咪定和聯(lián)合正性肌力例如多巴酚丁胺在布比卡因心臟毒性的作用。

綜上所述，右美托咪定不僅廣泛應(yīng)用于臨床麻醉鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中，一些基礎(chǔ)研究顯示，在腦、腎、肝、肺等器官組織中具有抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少器官組織損傷，保護(hù)組織器官作用。人體實(shí)驗(yàn)研究右美托咪定器官保護(hù)作用并不多見(jiàn)，有待進(jìn)一步研究?？傊?，右美托咪定是臨床鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛有效藥物，具有潛在的減少器官組織損傷作用，值得選擇和推廣。

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Research Progress of Dexmedetomidine in Organ Protection

LIU Xianbao, ZHANG Chunfang, ZHAN Hong*
(Department of Anesthesiology, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150, China)

Dexmedetomidine, a new kind of high selective α2adrenergic receptor agonist, is widely used in calm in severe medicine department, also widely used in perioperative calm and analgesic, and shows obvious advantages in analgesic, inflammatory inhibition, immune regulation and organ protection. This paper summarized the effects in the organ protection aspects for dexmedetomidine according to the literature in recent years.

dexmedetomidine; organ protection

R969.3

A

1007-7693(2013)10-1148-04

2012-12-30

廣東省科技廳項(xiàng)目(2012B020700007)

劉先保，男，碩士，主治醫(yī)師 Tel: (020)89212354 E-mail: 457163589@qq.com*

詹鴻，男，碩導(dǎo) Tel: (020)89212354 E-mail: 29896926@qq.com