高永健，王 靜，劉曉川

煤炭總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100028

瘙癢是膽汁淤積性肝病患者常見(jiàn)的主訴，嚴(yán)重的瘙癢可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的顯著下降，引發(fā)患者生理和心理功能的異常。在發(fā)達(dá)國(guó)家，難以忍受的瘙癢已成為肝移植手術(shù)的適應(yīng)證。然而，其確切的病理生理機(jī)制仍不清楚，導(dǎo)致對(duì)其治療缺乏特異性的有效治療。本文主要討論膽汁淤積性肝病相關(guān)皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制、程度的評(píng)價(jià)和治療及其相關(guān)進(jìn)展，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和治療。

1 流行病學(xué)

許多膽道和膽汁淤積性疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)，都伴有皮膚瘙癢。據(jù)報(bào)道［1］，高達(dá)69%的PBC患者出現(xiàn)瘙癢，其中75%的患者在PBC 診斷之前即有瘙癢。這提示瘙癢可以作為PBS早期診斷的一個(gè)臨床癥狀指標(biāo)。PSC患者在病程中也常伴有瘙癢，但與PBC 有所不同，許多PSC患者在診斷時(shí)并無(wú)瘙癢，因此其皮膚瘙癢的發(fā)生率難以評(píng)估［2］。膽汁淤積性肝病相關(guān)瘙癢一旦出現(xiàn)，除非積極有效治療，一般不會(huì)自發(fā)緩解，并且似乎不能被搔抓所緩解［3］，這一點(diǎn)不同于其他原因引起的瘙癢。ICP 也常伴有瘙癢，其特點(diǎn)是常局限于患者的手掌和腳掌［4］。

2 發(fā)病機(jī)制

膽汁淤積性瘙癢確切的病理生理機(jī)制仍不清楚，通常認(rèn)為膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致肝臟釋放某些致癢因子，其可以刺激皮膚的瘙癢神經(jīng)纖維，這種刺激進(jìn)一步傳遞到脊髓和大腦。致癢因子在血漿中蓄積，也可進(jìn)入大腦，直接改變神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起瘙癢感［3］。以下是對(duì)瘙癢反應(yīng)的幾種假設(shè)。

2.1 神經(jīng)生理學(xué) 有幾種不同的假說(shuō)，但都沒(méi)有充足的試驗(yàn)依據(jù)。強(qiáng)度理論［5］認(rèn)為瘙癢是由傳入痛覺(jué)刺激的神經(jīng)元組所編碼。較低水平的刺激產(chǎn)生癢感，而較高水平的刺激則會(huì)產(chǎn)生痛感。但是這一理論不能解釋逐漸增加瘙癢的刺激強(qiáng)度并不能使癢感轉(zhuǎn)變?yōu)橥从X(jué)。同樣，減少疼痛刺激也不能轉(zhuǎn)變?yōu)榘W感。另一種理論認(rèn)為存在不同的傳入神經(jīng)分別傳遞瘙癢和疼痛兩種刺激［6］。這一理論的依據(jù)是，發(fā)現(xiàn)一種可以被組胺激活的高閾值、低強(qiáng)度的神經(jīng)纖維，與痛覺(jué)神經(jīng)元不同。然而，這類纖維同樣可以感受辣椒素所引起的疼痛性刺激。因此，這類纖維有一定的選擇性，但不是特異性瘙癢傳入神經(jīng)［7］。在脊髓水平，這類攜帶瘙癢感受器突觸的神經(jīng)纖維位于脊髓背側(cè)角神經(jīng)元［8］。許多致癢因子可以激活這些纖維，包括組胺、胃泌素釋放肽受體和5-羥色胺［9］。值得注意的是，當(dāng)切除某些痛覺(jué)初級(jí)感覺(jué)纖維以后，瘙癢反應(yīng)也隨之顯著減弱。這表明痛覺(jué)神經(jīng)元內(nèi)的瘙癢感受器可能構(gòu)成了選擇性瘙癢亞單位。當(dāng)這種纖維被刺激可以產(chǎn)生瘙癢感，但如果是一種疼痛性刺激，則產(chǎn)生痛覺(jué)。

2.2 溶血磷脂酸 溶血磷脂酸(LPA)在2004年由Hashimoto等［10］首次描述，皮內(nèi)給予小鼠LPA可誘導(dǎo)與組胺類似的瘙癢抓撓反應(yīng)。應(yīng)用H1組胺受體拮抗劑預(yù)處理和外用辣椒素則能夠抑制這些反應(yīng)。這表明LPA 誘導(dǎo)的小鼠搔抓行為與組胺途徑有關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積患者中自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autotaxin)表達(dá)增加，這種酶可以將溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)換成溶血磷脂酸，后者在無(wú)髓神經(jīng)末梢附近蓄積，可誘發(fā)與瘙癢反應(yīng)有關(guān)的動(dòng)作電位出現(xiàn)［11］。其他介質(zhì)如血清膽鹽、胰蛋白酶、P 物質(zhì)或阿片類藥物卻不能誘發(fā)類似反應(yīng)。這種自分泌運(yùn)動(dòng)因子在ICP患者中表達(dá)也增多。因此，自分泌運(yùn)動(dòng)因子可作為治療膽汁淤積性瘙癢的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

2.3 膽鹽 1967年首次認(rèn)識(shí)到膽汁可能是膽汁淤積患者發(fā)生瘙癢的致癢因子。通過(guò)鼻膽管引流或膽道改道手術(shù)引流膽汁后，患者的瘙癢可明顯緩解，是最為有力的證據(jù)。然而，這種出于臨床觀察的推斷，并不足以確定膽汁在瘙癢發(fā)病機(jī)制中的作用。另有一些研究對(duì)此提出了質(zhì)疑，研究顯示膽鹽濃度與瘙癢嚴(yán)重程度之間不存在相關(guān)性，患者瘙癢程度的波動(dòng)也并不伴隨其血清膽汁酸水平的改變。此外，臨床上很多患者存在梗阻性膽汁淤積、膽鹽水平升高，但卻不伴有瘙癢。

2.4 obeticholic acid(OCA) 6-乙基鵝去氧膽酸或INT-747，是人初級(jí)膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物，是法尼酯衍生物X 受體的天然配體，可以誘導(dǎo)膽汁酸合成減少。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，給予OCA會(huì)加重PBC患者的皮膚瘙癢［12］。這進(jìn)一步支持膽鹽在皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮了間接作用。

2.5 阿片類物質(zhì) 皮膚內(nèi)源性阿片系統(tǒng)中有2個(gè)組分:第1種是多肽，如腦啡肽和內(nèi)啡肽。第2種是阿片受體(μ、κ和δ 受體)。在動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，μ和κ 阿片受體可能是瘙癢感的調(diào)節(jié)因子。μ 受體激動(dòng)劑是致癢因子，而κ 受體激動(dòng)劑則可以止癢。這些受體之間的不平衡可能通過(guò)全身及周圍途徑引起瘙癢［13］。μ 受體激動(dòng)劑和外周特異的阿片受體激動(dòng)劑如洛哌丁胺，可以誘發(fā)小鼠瘙癢反應(yīng)。而選擇性δ 受體激動(dòng)劑不能誘發(fā)類似反應(yīng)。這種瘙癢反應(yīng)在人體試驗(yàn)中卻不能被復(fù)制。即使皮內(nèi)給予高濃度的μ 受體激動(dòng)劑，也不會(huì)產(chǎn)生瘙癢或引起肥大細(xì)胞脫顆粒。另一方面，慢性肝病患者中阿片類物質(zhì)的濃度增加，膽汁淤積患者中阿片類神經(jīng)遞質(zhì)的增加被認(rèn)為介導(dǎo)了瘙癢發(fā)生。大鼠動(dòng)物模型表明，肝臟可能是內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的來(lái)源，即腦啡肽原衍生的阿片類物質(zhì)。這些阿片類藥物在濃度較高時(shí)會(huì)誘發(fā)瘙癢。然而，也有幾項(xiàng)研究與之存在矛盾。ICP患者中μ 受體活性與對(duì)照組相似［11］。此外，PBC患者中伴有瘙癢者和不伴有瘙癢者，兩組阿片類物質(zhì)的濃度也類似。原發(fā)性膽汁性肝硬化患者只有在晚期(3～4 期)，阿片類物質(zhì)的濃度才會(huì)升高，但是通常其臨床癥狀如皮膚瘙癢反而有所改善?？傊?，阿片類物質(zhì)是否參與膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究。

2.6 組胺組胺參與很多過(guò)敏反應(yīng)，也被認(rèn)為參與了膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病。Gittlen等［14］研究發(fā)現(xiàn)，PBC和PSC 伴有瘙癢的患者，其組胺水平升高。慢性膽汁淤積性肝病伴有瘙癢的患者，其組胺水平也顯著高于無(wú)瘙癢者(P＜0.01)。仍然有幾個(gè)方面不支持組胺是瘙癢介質(zhì)。膽汁淤積性瘙癢的患者對(duì)皮膚用藥的治療反應(yīng)并不像組胺水平升高的患者，抗組胺藥物對(duì)其療效甚微［15］。胰蛋白酶，是肥大細(xì)胞活化的標(biāo)志，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膽汁淤積性疾病患者無(wú)論有無(wú)瘙癢癥，其胰蛋白酶水平無(wú)差異。這表示肥大細(xì)胞脫顆?？赡懿⒉粎⑴c膽汁淤積性瘙癢的病理生理。

2.7 孕酮的代謝產(chǎn)物 類固醇硫酸鹽和二硫酸酯，是孕酮的主要代謝產(chǎn)物，在ICP患者中濃度增加。ICP的主要特點(diǎn)是瘙癢和膽汁酸水平升高，血清膽汁酸≥40μm，ICP的發(fā)病率是1.5%，胎兒并發(fā)癥也相應(yīng)增多。熊去氧膽酸(UDCA)治療不僅可降低膽汁酸水平，也可降低類固醇二硫酸酯的水平，同時(shí)改善皮膚瘙癢［16］?？赡艿臋C(jī)制是其促進(jìn)了肝膽系統(tǒng)對(duì)孕酮代謝產(chǎn)物的排泌。

總之，目前對(duì)瘙癢反應(yīng)的潛在途徑有幾種假設(shè)，雖然并不能清晰解釋其病理生理，但是卻為臨床不同的治療方式提供了一些可能的作用靶點(diǎn)。

3 瘙癢的評(píng)價(jià)

瘙癢的評(píng)價(jià)取決于其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。癥狀、功能限制和情感體驗(yàn)常用于評(píng)估生活質(zhì)量。有幾種方法用于評(píng)估瘙癢的嚴(yán)重程度，最常用的是視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)，1973年由Patrick等［17］首次提出，以瘙癢為例，是在無(wú)瘙癢和最嚴(yán)重的瘙癢兩點(diǎn)之間連線，患者根據(jù)自己的主觀癥狀在這條線上標(biāo)注一點(diǎn)以表明瘙癢的嚴(yán)重程度。

Eppendorf 瘙癢問(wèn)卷和瘙癢發(fā)展問(wèn)卷，也用于評(píng)估患者對(duì)瘙癢的主觀感受。Eppendorf 瘙癢問(wèn)卷由McGill 疼痛問(wèn)卷修改而來(lái)，詳細(xì)調(diào)查患者的感覺(jué)和情感以明確癥狀的嚴(yán)重程度及其所造成的破壞性影響。這兩個(gè)問(wèn)卷可有效評(píng)價(jià)瘙癢，但是操作起來(lái)較費(fèi)時(shí)間［18-19］。

5-D 瘙癢評(píng)分是從患有肝病相關(guān)性瘙癢患者中發(fā)展而來(lái)的一個(gè)問(wèn)卷［20］。5-D 瘙癢問(wèn)卷僅有一頁(yè)，將患者根據(jù)瘙癢的持續(xù)時(shí)間、程度、方向、分布和對(duì)工作活動(dòng)的影響進(jìn)行分類。這有助于評(píng)估瘙癢的程度并監(jiān)測(cè)其變化。最高分為25 分代表嚴(yán)重的瘙癢，最低分為5分代表沒(méi)有瘙癢。這個(gè)量表幾乎涵蓋了瘙癢對(duì)患者生活質(zhì)量影響的所有方面，可以定量和定性評(píng)估瘙癢。

4 治療

目前有幾類藥物用于原發(fā)性膽汁淤積性瘙癢的治療。2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)制定的PBC 診療指南建議［21］:治療PBC 皮膚瘙癢，膽汁酸樹(shù)脂是首選治療，利福平(150～300 mg，2次/d)作為二線治療，阿片拮抗劑(如納曲酮最大劑量為50 mg/d)為三線治療。舍曲林(75～100 mg/d)為第四線治療。治療期間監(jiān)測(cè)嚴(yán)重副作用是非常重要的。

4.1 熊去氧膽酸 盡管UDCA 是PBC 治療中最為常用一個(gè)藥物，可以改善PBC患者的組織學(xué)和生化指標(biāo)，但對(duì)瘙癢卻沒(méi)有可靠的療效［22］。但是UDCA可用于治療ICP，每天總劑量為750 mg的治療可以降低大部分生化指標(biāo)，包括天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸，并且可改善ICP患者的瘙癢［23］。

有研究評(píng)價(jià)了UDCA(15～20 mg·kg－1·d－1)對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積性疾病兒童患者的療效，24例患兒(7例新生兒肝炎，7例拜勒病，10例特發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積)，年齡1.5個(gè)月～15歲，療程為12個(gè)月。結(jié)果顯示所有患者的瘙癢均得到改善，16.7%的患者瘙癢徹底緩解。一個(gè)開(kāi)放交叉研究納入了13例患兒，平均年齡(12±2.1)歲，接受UDCA 治療肝內(nèi)膽汁淤積癥(15～20 mg·kg－1·d－1)，有6例(46%)患兒瘙癢明顯好轉(zhuǎn)。因此，UDCA 治療不能緩解慢性膽汁淤積性疾病患者的瘙癢(ICP 除外)。多數(shù)學(xué)者建議只對(duì)ICP患者應(yīng)用UDCA治療。

4.2 消膽胺 一種膽汁酸樹(shù)脂，因其療效顯著，且副作用小，是治療膽汁淤積性瘙癢的首選治療。一個(gè)單盲隨機(jī)交叉研究，對(duì)8例肝臟疾病相關(guān)瘙癢癥的患者給予消膽胺治療，治療組瘙癢評(píng)分顯著低于安慰劑組(12.9 vs 20.3)［24］。此外，另一個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究也發(fā)現(xiàn)消膽胺可顯著改善瘙癢的強(qiáng)度和血清膽汁酸水平。消膽胺治療的初始劑量為4 g，2次/d，最大劑量可增至16 g/d。為保證安全性和有效性，應(yīng)空腹用藥，且服用其他藥物4 h 內(nèi)不要服用該藥。一些藥物會(huì)干擾消膽胺的吸收，包括甲狀腺素、地高辛、口服避孕藥等。此外，如患者同時(shí)服用UDCA，應(yīng)提前4 h服用消膽胺。消膽胺通常耐受良好，主要的副作用是味道難聞、脂肪吸收不良、便秘、厭食和脹氣相關(guān)的腸胃不適。

4.3 利福平 通常用于治療結(jié)核分枝桿菌感染，治療膽汁淤積性瘙癢時(shí)為二線治療。治療劑量為300 mg/d，一項(xiàng)薈萃分析為其提供了強(qiáng)有力的證據(jù)［25］。此外利福平對(duì)惡性腫瘤引起的膽汁淤積性瘙癢也有效，無(wú)論是作為初始治療，還是其他藥物治療失敗后的替代治療。研究顯示利福平治療膽汁淤積性瘙癢較為安全，患者可能出現(xiàn)一過(guò)性副作用，包括惡心、食欲下降、溶血性貧血和腎功能衰竭，停藥后很快可緩解。其他文獻(xiàn)記載的副作用有嘔吐、腹瀉、頭痛、發(fā)燒、皮疹、臉紅和血小板減少。

利福平也可用于兒童患者，一項(xiàng)開(kāi)放研究納入了24例患有嚴(yán)重瘙癢的慢性膽汁淤積癥患兒，且患兒經(jīng)過(guò)2個(gè)月的UDCA、苯海拉明或苯巴比妥和局部皮膚護(hù)理治療，療效不明顯。研究表明利福平治療(5 mg/kg，2次/d)有效且安全。10例患者得到完全緩解，12例患者部分緩解［26］。該研究也提示服用利福平時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)，特別是血清轉(zhuǎn)氨酶水平，因?yàn)槔Ｆ酱嬖谝欢ǜ味拘?，單藥治療也可出現(xiàn)，如同時(shí)服用吡嗪酰胺或異煙肼，肝功能損害的發(fā)生率為13%。治療前檢查血小板計(jì)數(shù)和肝功能可用于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者可能的副作用及其相關(guān)癥狀。

4.4 納洛酮和納曲酮 最近1 篇綜述得出結(jié)論，不同病因引起的皮膚瘙癢，如膽汁淤積、慢性蕁麻疹和過(guò)敏性皮炎，均可從u-阿片受體拮抗劑的治療中獲益［27］。雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，靜脈給藥納洛酮，首劑0.4 mg，然后以0.2μg·kg－1·min－1連續(xù)輸液，或口服納曲酮50 mg/d，可以有效治療膽汁淤積性瘙癢。Zellos等［28］研究顯示口服納曲酮1～2 mg·kg－1·d－1，1次/d，較為成功地治療了4例UDCA、膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂、利福平和羥嗪治療無(wú)效的兒童膽汁淤積性瘙癢。

阿片受體拮抗劑常見(jiàn)的副作用是藥物依賴導(dǎo)致的撤藥反應(yīng)，可通過(guò)減少劑量，或靜脈用納洛酮1～2 d后序貫改為口服納曲酮以減少撤藥反應(yīng)。納曲酮的禁忌證包括急性肝炎、肝功能衰竭和嚴(yán)重的肝功能不全。藥物成癮者或已接受阿片類藥物治療的患者，應(yīng)避免服用阿片受體拮抗劑。

4.5 舍曲林 選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，是治療膽汁淤積性瘙癢癥的另一種選擇。其作用機(jī)制取決于5-羥色胺在膽汁淤積性瘙癢發(fā)病機(jī)制中所起的作用。一個(gè)開(kāi)放、劑量遞增試驗(yàn)確定了舍曲林的最佳治療劑量，其納入患者均為肝臟疾病(包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎和壞死性肝硬化)導(dǎo)致的慢性瘙癢，最佳劑量為75～100 mg/d，所有患者均耐受良好。舍曲林組的患者瘙癢評(píng)分明顯改善，而安慰劑組則瘙癢加重(P=0.009)。我國(guó)近期的一項(xiàng)臨床研究［29］也證實(shí)舍曲林治療PBC患者皮膚瘙癢癥狀有一定的療效且耐受性良好。

舍曲林主要經(jīng)肝臟代謝，因此肝功能不全的患者應(yīng)減少劑量或用藥次數(shù)。但是，它不受腎功能或透析的影響。舍曲林禁忌證包括:在過(guò)去2周內(nèi)服用單胺氧化酶抑制劑(MOA)，或同時(shí)服用匹莫齊特。舍曲林耐受良好，罕見(jiàn)的副作用有惡心、頭暈、腹瀉、幻視、疲勞。

4.6 其他治療方法 盡管苯海拉明等抗組胺藥常用于膽汁淤積性瘙癢的治療，但缺乏有效的臨床證據(jù)［30］。有研究表明抗組胺藥也有抗膽堿能作用，會(huì)加重PBC患者口干和眼干的癥狀。白蛋白透析，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)可用于膽汁淤積性瘙癢治療無(wú)效的患者。一項(xiàng)多中心研究顯示，白蛋白透析治療難治性膽汁淤積性瘙癢，緩解率達(dá)75%，不同疾病患者的緩解率相似［31］。該治療證據(jù)較少，需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步明確其療效及安全性。

一篇僅有2例個(gè)案報(bào)道的綜述提示，血漿置換可以安全快速有效的緩解PBC 懷孕患者的瘙癢癥狀［32］。但這個(gè)證據(jù)不足以推薦其在膽汁淤積性瘙癢患者中的應(yīng)用。頑固性皮膚瘙癢是肝移植的一個(gè)指征［33］，即使沒(méi)有證據(jù)表明肝細(xì)胞或膽道存在異常。法尼酯X 受體:最近核受體在膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡中的作用受到很多關(guān)注。法尼酯X 受體復(fù)合物，和膽汁酸結(jié)合以后可以調(diào)節(jié)膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)的數(shù)個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄?；虻膯?dòng)子序列中存在一個(gè)反向重復(fù)序列，是法尼酯X 受體的結(jié)合位點(diǎn)。法尼酯X 受體也可減少和調(diào)節(jié)膽汁酸合成。法尼酯X 受體激動(dòng)劑在膽汁淤積性疾病領(lǐng)域很有治療前景［34］。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，OCA(一種法尼酯X 受體激動(dòng)劑)可以明顯改善PBC患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如堿性磷酸酶、γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶。瘙癢是一個(gè)不良反應(yīng)，安慰劑組發(fā)生率為50%，低劑量組(10 mg)發(fā)生率與其相似為47%。在高劑量組(25～50 mg)瘙癢更為常見(jiàn)(80%～85%)，服用最大劑量50 mg的患者中有24%因?yàn)轲W而停藥。

4.7 中醫(yī)藥治療中醫(yī)治療皮膚瘙癢方法眾多，肝炎引起的皮膚瘙癢在中醫(yī)屬陽(yáng)黃范疇，證屬肝膽濕熱，治宜清熱利濕。目前文獻(xiàn)報(bào)道用于膽汁淤積性肝病相關(guān)性瘙癢的治療方法有中藥口服或熏洗、針灸、拔罐等，均可見(jiàn)成功案例或臨床研究報(bào)道［35-38］。但由于病例數(shù)較少，且不是隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，目前尚不能得出定論，需要進(jìn)一步研究。

5 展望

瘙癢是膽汁淤積性疾病患者的主要癥狀，并嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。其確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，盡管有許多治療方案，目前尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，仍有部分頑固性瘙癢患者對(duì)目前的治療反應(yīng)欠佳。需要進(jìn)一步研究來(lái)建立一個(gè)合適的分類系統(tǒng)和有效的治療方案。

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