張 俠，張學(xué)彥，金世柱

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150086

1 概述

1.1 IgG4IgG4是IgG的一個(gè)亞類，正常人血清中IgG4只占總IgG的3.0% ～6.0%。與 IgE類似，IgG4的產(chǎn)生需要Th2的輔助，因此誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生的過敏原也可誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG4。在體內(nèi)IgG4非?；钴S，處于動(dòng)態(tài)“Fab-臂交換”過程中，此種半分子交換使之擁有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，常表現(xiàn)單價(jià)抗體，不容易形成大的免疫復(fù)合物。此外，IgG4與補(bǔ)體C1q和Fcγ受體的親和力相對(duì)較低。這些特點(diǎn)使IgG4被認(rèn)為是一種非致病性的抗體［1-2］。但目前發(fā)現(xiàn)有兩類非過敏性疾病與IgG4關(guān)系密切。其一是天皰瘡，患者體內(nèi)存在抗橋粒芯蛋白的IgG4，導(dǎo)致棘層松解，大皰形成;其二是以IgG4升高為主的多灶性纖維硬化性疾病。

1.2 硬化性膽管炎 硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis，SC)是以慢性膽管炎癥和閉塞性纖維化為病變特點(diǎn)的膽汁淤積性疾病，血液生化檢驗(yàn)主要表現(xiàn)為堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和膽紅素升高，影像學(xué)表現(xiàn)為膽管狹窄與擴(kuò)張相間而呈“串珠狀”。臨床常將SC分為原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis，SSC)［3］。PSC 病因尚未確定，大多數(shù)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理為:在有遺傳易感性的個(gè)體中，微生物或化學(xué)等環(huán)境觸發(fā)因素引起免疫失衡，從而導(dǎo)致膽管系統(tǒng)的自身免疫損傷。而SSC主要是由缺血、微生物感染、免疫紊亂或機(jī)械損傷所引起的慢性膽管炎癥和纖維化。

1.3 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎 IgG4相關(guān)的硬化性膽管炎(IgG4-SC)屬于致病機(jī)制尚未明確的硬化性膽管炎［4］，2009年有學(xué)者提出了IgG4相關(guān)性膽管炎(IgG4-associated cholangitis，IAC)的概念［5］，其特征為血清IgG4水平升高，組織學(xué)表現(xiàn)為膽管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，膽管周圍纖維化和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，閉塞性脈管炎及IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤。目前歐洲和美國學(xué)者均認(rèn)為此病應(yīng)屬SSC［6］。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 IgG4相關(guān)硬化性疾病的相關(guān)機(jī)制 IgG4相關(guān)硬化性疾病的具體發(fā)病機(jī)制尚不能明確，目前還未肯定是否為自身免疫性疾病。有研究表明，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)患者外周血HLA-DRCD4和HLA-DRCD8T細(xì)胞數(shù)量增加，Th1分泌的細(xì)胞因子水平升高，提示存在以Th1為主的免疫反應(yīng)，并可以找到抗乳鐵蛋白和抗碳酸酐酶Ⅱ抗體［7］。Kawa等［8］證明，AIP 與 HLA DRBl0405-DQBl0401 單倍型相關(guān)，有可能是這些HLA分子提呈的肽段觸發(fā)了自身免疫病程。最近有學(xué)者用基于解析電離時(shí)間飛行質(zhì)譜技術(shù)(SELDI-TOF-MS)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在AIP和Mikulicz’s病患者血清中均發(fā)現(xiàn)相對(duì)分子質(zhì)量為13 100 000的蛋白質(zhì)，推測這可能是IgG4相關(guān)硬化性疾病的自身抗原［9］。這些證據(jù)支持IgG4相關(guān)硬化性疾病是一種自身免疫性疾病。不過也有報(bào)道，IgG4相關(guān)硬化性疾病患者多為中老年男性，不符合自身免疫病的一般特點(diǎn)，且對(duì)激素治療的快速反應(yīng)與過敏性疾病相像。Zen等［10］報(bào)道的IgG4相關(guān)硬化性胰腺炎和膽管炎患者，受累器官組織中Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞阻止Th2免疫反應(yīng)，它產(chǎn)生的IL-10可指導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體從IgE向IgG4轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致組織內(nèi)大量IgG4漿細(xì)胞浸潤，而TGF-β促進(jìn)組織纖維生成。以Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)與過敏性疾病密切相關(guān)，提示該疾病的發(fā)病機(jī)制可能是過敏反應(yīng)，IgG4在其中是抑制性抗體，而不像在天皰瘡中是致病性的自身抗體。

2.2 IgG4-SC病變機(jī)制 IgG4-SC常伴有AIP或/和IgG4的相關(guān)腹膜后纖維化［4］。在50% ～90%的IgG4相關(guān)硬化性胰腺炎的患者中可見膽管受累，表現(xiàn)為阻塞性黃疽或發(fā)熱［6，11-15］。它很少發(fā)生在沒有胰腺病變的病例中，主要發(fā)生在肝外膽管，尤其是胰腺內(nèi)部分膽管，但是有時(shí)也可以累及肝內(nèi)膽管，在臨床和影像學(xué)方面常被誤診為肝門部膽管癌。受累膽管表現(xiàn)為透壁性淋巴及漿細(xì)胞浸潤，伴有數(shù)量不定的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎。膽管周圍纖維化和炎癥導(dǎo)致管腔變窄。特異的形態(tài)是經(jīng)常累及膽管腺和漿膜下組織的纖維炎性病變［13］。免疫組織化學(xué)染色顯示大量IgG4陽性的漿細(xì)胞。有病例報(bào)道示AIP患者發(fā)展為慢性胰腺炎后引起了硬化性膽管炎［3］，但也有文獻(xiàn)報(bào)道了3例IgG4相關(guān)的硬化性病變發(fā)生在膽管而未見明顯胰腺病變的病例，表明IgG4相關(guān)的硬化性疾病可僅發(fā)生在膽管，而無其他器官組織的臨床癥狀［16］。由此可見，IgG4-SC的具體機(jī)制還未明確，有待于進(jìn)一步研究。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 臨床癥狀及體征 IgG4-SC主要見于老年男性，大部分在50歲以后發(fā)病，多以梗阻性黃疸伴有腹部不適就診，少有嚴(yán)重腹痛，可伴有脂肪瀉、體質(zhì)量減輕、新增糖尿病等表現(xiàn)，若兼有其他器官受累可伴發(fā)其相應(yīng)表現(xiàn)，如唾液腺腫大等 。

3.2 其他受累器官 IgG4-SC常常伴有AIP，在與AIP沒有關(guān)聯(lián)的病例中準(zhǔn)確地診斷出 IgG4-SC尤其困難。IgG4-SC偶爾伴有其他IgG4相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，其中包括IgG4相關(guān)的對(duì)稱性淚腺炎和IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化［18-19］。這些關(guān)聯(lián)對(duì)于IgG4-SC的正確診斷很有幫助。雖然IgG4相關(guān)的淚腺炎基本上以對(duì)稱的雙側(cè)腫脹為特征，但單側(cè)性浮腫，僅病理診斷也包括在內(nèi)。IgG4-SC通常與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)不相關(guān)聯(lián)，此不同于PSC，PSC常常與IBD相關(guān)聯(lián)［20］。

4 輔助檢查

4.1 血液學(xué)檢查 血清IgG4水平升高(135 mg/dl或更高)是IgG4-SC的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［6］。血清IgG4水平的升高并不是IgG4-SC所特有，因?yàn)樵谶^敏性皮炎、天皰瘡、哮喘等疾病中也可升高，尤其是一些惡性膽胰疾病(如胰腺癌、膽管癌)［21］中。

4.2 影像學(xué)表現(xiàn) 日本學(xué)者［22］提出了敏感性和特異性相對(duì)較強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn):彌漫性或階段性膽管狹窄、膽管壁增厚且滿足下列三項(xiàng)之一的即可診斷為IgG4-SC:(1)合并AIP或有其他臟器受累。(2)① 狹窄段局限于膽總管下段的，需除外胰腺癌且應(yīng)有血清IgG4水平明顯升高;②肝內(nèi)外膽管彌漫性纖維化的，需除外炎癥性腸病且滿足血清IgG4水平升高、典型的膽管造影表現(xiàn)［23］、肝穿病理 IgG4陽性的漿細(xì)胞≥10/hpf三項(xiàng)中任意一項(xiàng)。③肝門部膽管或合并膽總管下段狹窄的，需除外膽管腺癌且膽管內(nèi)超聲可見非狹窄段膽管壁厚＞0.8 mm。(3)手術(shù)切除的膽管區(qū)域可見明顯纖維化和淋巴細(xì)胞、IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤。

4.3 膽管病理特征 在IgG4-SC患者的膽管壁IgG4陽性漿細(xì)胞大量浸潤和纖維化，膽管周圍炎癥反應(yīng)明顯，而膽管上皮細(xì)胞是完整的［12］。然而，有時(shí)在IgG4-SC相關(guān)的二級(jí)膽管炎中會(huì)發(fā)現(xiàn)輕度損傷和/或中性粒細(xì)胞浸潤，應(yīng)除外PSC膽管壁上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞學(xué)檢查通常用于膽管癌的診斷，膽道內(nèi)鏡活檢來除外膽管癌，但膽管組織是不容易獲得的，IgG4-SC的活檢組織學(xué)特征為輪幅狀纖維化、閉塞性靜脈炎［21］。肝活檢對(duì)于IgG4-SC的肝內(nèi)膽管狹窄的診斷有一定的幫助［24-26］。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2012年IgG4相關(guān)硬化性膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)系IgG4-SC的專業(yè)研究人員組成的工作組研究制定［4］，具體內(nèi)容見表1。

表1 2012年IgG4相關(guān)硬化性膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 2012 IgG4-related sclerosing cholangitis clinical diagnostic criteria

6 鑒別診斷

6.1 IgG4-SC與PSC相鑒別 PSC是一種病因不明的膽管及膽管周圍致密纖維化、管腔狹窄、閉塞和擴(kuò)張的膽管系統(tǒng)慢性炎性病變，可能屬于自身免疫性疾病。常見于成年男性，多數(shù)無癥狀，偶爾有血清肝酶升高，尤其是堿性磷酸酶，少數(shù)患者表現(xiàn)為右上腹疼痛、發(fā)熱、乏力、瘙癢或阻塞性黃疸，約有70%的患者伴有潰瘍性結(jié)腸炎的表現(xiàn)，而IgG4-SC患者大部分伴有AIP，有胰腺受累的相應(yīng)表現(xiàn)。PSC的患者血清IgG4滴度不升高，病變主要累及肝內(nèi)和肝外膽管。膽管造影顯示膽管條帶狀狹窄(1.0～2.0 mm)和擴(kuò)張交替形成串珠樣形態(tài);可出現(xiàn)類似憩室的“外翻樣”結(jié)構(gòu)，在相鄰狹窄之間有凸起;晚期，肝內(nèi)分支減少形成“樹枝”樣表現(xiàn)。PSC組織學(xué)表現(xiàn):(1)主要是肝內(nèi)膽管:擴(kuò)張、纖維化后纖維性閉塞。(2)肝門部膽管:完整上皮退變或纖維性瘢痕;大約一半的病例可見特征性的導(dǎo)管周圍洋蔥皮樣纖維化。(3)肝門部有不同程度的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤;炎性細(xì)胞也可浸潤肝門周圍的實(shí)質(zhì)。(4)肝外膽管:管壁纖維化，常蔓延至外膜脂肪;非特異性慢性炎性細(xì)胞浸潤。免疫組化IgG4陽性細(xì)胞很少［14-15，29］。另外 PSC 是一種進(jìn)展性疾病，導(dǎo)致膽汁性肝硬化，最后肝衰竭，需要進(jìn)行肝移植治療，而IgG4-SC大多數(shù)病例對(duì)類固醇的治療效果良好［12］。

6.2 與膽管癌和胰腺癌的鑒別 惡性腫瘤中血清IgG4水平升高較少見，部分胰腺癌患者也有IgG4陽性細(xì)胞浸潤，一般 ＜10個(gè)/hpf［30］。血清 CA199明顯升高雖不是膽管癌與胰腺癌的特異性指標(biāo)，但其水平可協(xié)助診斷。

6.3 排除二級(jí)硬化性膽管炎 要排除以下原因引發(fā)的二級(jí)硬化性膽管炎，包括膽總管結(jié)石、膽管創(chuàng)傷、膽管術(shù)后、先天性膽管解剖異常、腐蝕性膽管炎、缺血性膽管狹窄、艾滋病相關(guān)膽管炎、動(dòng)脈灌注化療引起的膽管損傷。

6.4 類固醇試驗(yàn)性治療 類固醇治療有效是IgG4-SC可選的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但類固醇治療的有效性應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行評(píng)估，其中一些惡性病變?cè)陬惞檀贾委熀笠部赡軙?huì)有所改善［27］。如果類固醇治療后臨床腫瘤病灶尚未排除，最好是重新進(jìn)行評(píng)估以排除惡性膽胰疾病。

7 治療進(jìn)展

類固醇激素是治療IgG4相關(guān)硬化性疾病較為有效的治療措施，多數(shù)研究參照AIP的治療方案，首選潑尼松龍，治療劑量第1周為30～40 mg/d，每隔2個(gè)月減量 10 mg，直至每周 5 mg/d［31-32］。大部分患者對(duì)激素治療效果良好，黃疸癥狀及肝功化驗(yàn)明顯改善，可見膽管狹窄消失或減輕。但也有些患者激素治療后膽管仍狹窄，部分雖經(jīng)激素治療有效但停藥或減量過程中再次復(fù)發(fā)［33］，所以在類固醇治療過程中及治療后應(yīng)監(jiān)測相應(yīng)血清IgG4水平及相應(yīng)化驗(yàn)檢查等。對(duì)于激素治療無效或效果不明顯的患者，有研究報(bào)道可同時(shí)使用免疫抑制劑，其可明顯改善IgG4-SC的炎性活動(dòng)度，如硫唑嘌呤［34］、霉酚酸酯及環(huán)磷酰胺。如若有對(duì)免疫抑制劑治療不理想者必要時(shí)可ERCP下置入膽管支架解除膽管梗阻。

8 展望

IgG4相關(guān)硬化性疾病是一種新近認(rèn)識(shí)的疾病，目前我國對(duì)此病的報(bào)道還為數(shù)不多，研究甚少，其發(fā)病機(jī)制及診斷治療方法還需進(jìn)一步探討。相信隨著病例數(shù)量的增加及研究的深入開展，人們對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)會(huì)更加清楚。

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