賈蓉蓉，趙 嚴(yán)，邱 磊，孫瑞青

1.上海市第十人民醫(yī)院同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化科，上海200072;2.蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

1 概述

在全球范圍內(nèi)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認(rèn)為是引起肝功能異常、慢性肝臟疾病最常見的原因［1-2］，與肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高甘油三酯血癥緊密聯(lián)系在一起，構(gòu)成代謝綜合征，胰島素抵抗被視為其重要的病理生理特點［3-4］。非酒精性脂肪肝的診斷需要排除其他原因在肝臟中的脂質(zhì)浸潤(無顯著的酒精攝入量、嗜肝病毒感染，或其他特殊原因的肝臟疾病)［5-6］。目前推薦的臨床診斷之一為:肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌慢性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋［7］，和(或)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上［7-9］。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷［7-9］。近年來，很多學(xué)者都認(rèn)為PPARα參與了脂肪肝的發(fā)病機制，并起到了顯著作用。本文就兩者之間的最新進(jìn)展，作一概述。

2 PPARα

2.1 PPARα的生理機能 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)屬于核激素受體超家族的一員，是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。它是由英國學(xué)家Issemann等［10］于1990年首先發(fā)現(xiàn)的。PPARs按其結(jié)構(gòu)及功能可分為 PPARα、PPARβ及 PPARγ三種亞型 。其中PPARα主要表達(dá)在脂代謝能力強的組織中，例如肝臟、骨骼肌、棕色脂肪組織［11］，其他線粒體含量的組織也有表達(dá)，例如腎臟、心臟、腸黏膜。PPARα主要調(diào)節(jié)人體的能量平衡(葡萄糖和脂類代謝)、炎癥、細(xì)胞增生、分化、凋亡、衰老及免疫調(diào)節(jié)［12］，同時也參與了調(diào)節(jié)血管張力，氧化應(yīng)激及纖維化［13］，這些與非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制密切相關(guān)。PPARα一旦與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的脂肪酸配體激活后，與視黃酸類受體(RXR)結(jié)合形成異二聚體，并作為一個特殊的轉(zhuǎn)錄因子［14］，與靶基因啟動子上游的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，使靶基因活化，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成與氧化、葡萄糖攝取、炎癥及免疫基因的表達(dá)。PPARα對人體內(nèi)脂質(zhì)的調(diào)節(jié)結(jié)果為:降低極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯水平，增加載脂蛋白AI和HDL-C的水平，上調(diào)參與促進(jìn)膽固醇流出和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運蛋白，增強脂肪酸的攝取、氧化和抗炎［15］，維持人體的動態(tài)平衡，從而減少非酒精性脂肪肝的發(fā)生。

2.2 PPARα的激動劑 由于PPARα對脂質(zhì)平衡的潛在影響，為臨床治療非酒精性脂肪肝開辟了新的思路，近來研究者對PPARα的激動劑頗感興趣。以往文獻(xiàn)報道中，其激動劑包括長鏈脂肪酸尤其是多聚不飽和脂肪酸如棕櫚酸、油酸、亞油酸、花生四烯酸、聚合和氧化型脂肪酸、二十烷類化合物、非甾體消炎藥、胰島素、炎 癥 介 質(zhì)白 三烯 B4(LTB4)、L-FABP、GW501516、Wy14643、Wy214643、GW9578［16］、bezafibrate(苯扎貝特)、L2796449，同時也可被少數(shù)飽和脂肪酸激動，其中不飽和脂肪酸與PPARα的親和力最高。纖維酸衍生物是弱的PPARα的激動劑，在臨床試驗中已被證明有顯著影響［17］。近年來，多種天然的PPARα激動劑陸續(xù)被研究者報道，如梓甙(Catalposide)［18］、L-肉堿(L-carnitine)［19］、9-氧代-10，12-十八碳二烯酸(9-oxo-ODA)等可激活PPARα，增強脂肪酸氧化，從而抑制甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)積累［20］。

3 PPARα在NAFLD中所扮演的角色

目前，NAFLD確切的發(fā)病機制仍不是很明確。根據(jù)“二次打擊”學(xué)說［21］，肝臟脂肪的積累是第一次打擊，使肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，更易遭受第二次打擊，導(dǎo)致肝臟損傷、炎癥和纖維化。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NAFLD與脂質(zhì)代謝異常、反應(yīng)性氧化系(ROS)生成增多、肝脂質(zhì)過氧化增加、肝星狀細(xì)胞活化及細(xì)胞因子產(chǎn)生異常有關(guān)。然而，胰島素抵抗是NAFLD的主要病理生理基礎(chǔ)，是代謝綜合征發(fā)病的核心因素。Sanyal等［22］用高胰島素正常葡萄糖鉗夾實驗證實:NAFLD存在胰島素抵抗，然而 PPARα可改善胰島素抵抗，延緩或控制NAFLD的發(fā)生。Everett等［23］用 PPARα 基因敲除鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，其肝臟中游離脂肪酸含量明顯增多，脂質(zhì)代謝明顯紊亂，肝臟出現(xiàn)明顯的脂肪變性，在空腹?fàn)顟B(tài)時表現(xiàn)更明顯，進(jìn)一步表明PPARα參與肝臟脂肪代謝，保護(hù)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

PPARα活化后促進(jìn)脂質(zhì)代謝的主要機制:①PPARα活化后通過誘導(dǎo)CD36［24］和脂肪酸結(jié)合蛋白1(FABP1)基因的編碼，兩者可促進(jìn)脂肪酸從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)［25］;PPARα可增強靶酶:肉毒堿脂酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶-1(carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1)、肉毒堿脂酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶-2(carnitine palmitoyl transferase-2，CPT-2)等脂肪酸氧化酶的表達(dá)，可促使脂酰肉毒堿(acyl-carnitine)轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶 A(acyl-CoA)［26］，促進(jìn)脂質(zhì)氧化。② PPARα 激活后，誘導(dǎo)線粒體內(nèi)有關(guān)脂質(zhì)β-氧化的酶的基因編碼，而且，在小鼠體內(nèi)，激活的PPARα可促進(jìn)小鼠肝臟肉毒堿(carnitine)的合成［27-28］。在 PPARα 基因敲除的小鼠中，血漿中游離肉堿含量下降，是由于合成肉毒堿的主要器官例如肝臟合成肉堿受抑制。在早先研究中Van Vlies和他的同事等已證實指出PPARα在小鼠體內(nèi)肉堿代謝中占據(jù)的主要位置。③ PPARα可促進(jìn)長鏈、支鏈脂肪酸氧化。此外，PPARα可增加CYP4A的表達(dá)，催化不飽和脂肪酸在ω和ω1位點羥基化，加速脂肪酸氧化［29］。④PPARα活化后調(diào)節(jié)脂蛋白的合成和組裝［30］。此外，PPARα活化后調(diào)節(jié)極低密度脂蛋白的量(very low-density lipoprotein，VLDL)，其通過調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶(ipoprotein lipase，LPL)來介導(dǎo)VLDL的脂質(zhì)分解，減少VLDL的量。⑤PPARα活化后間接調(diào)節(jié)膽汁酸的合成，促進(jìn)膽固醇排泄。在小鼠體內(nèi)PPARα活化后可上調(diào)膽固醇7α-羥化酶，特別是在空腹情況下此作用更顯著［31］。⑥PPARα活化后可抑制炎癥基因的表達(dá)，PPARα配體可通過抑制核因子-κB(NF-κB)信號通路，誘導(dǎo)血清TNF-α激活的吞噬細(xì)胞凋亡，減少肝臟炎癥的發(fā)生和發(fā)展。⑦PPARα調(diào)控肝臟編碼過氧化物酶體、線粒體和細(xì)胞色素P450中某些脂肪酸代謝酶的基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪酸分解，進(jìn)而進(jìn)行β-氧化［32］。⑧ PPARα 可改善胰島素抵抗，PPARα 活化后，可調(diào)節(jié)脂聯(lián)素改善胰島素敏感性［33］，進(jìn)而增強肝臟中編碼脂肪酸氧化酶mRNA的表達(dá)水平，促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝。

另外，PPARα的活化可受到雌激素的影響［34］，女性雌激素可抑制PPARα活化促進(jìn)脂質(zhì)代謝，提示在治療NAFLD的過程中，需考慮性別差異。PPARα還可聯(lián)合肝臟X受體(LXR)了解人體脂質(zhì)代謝和自身免疫反應(yīng)［35］。在肝硬化的小鼠體內(nèi)，PPARα活化后可改善肝血管內(nèi)皮功能紊亂，降低門靜脈壓力，改善肝臟纖維化［36］。目前，普遍認(rèn)為 PPARα 活化對控制NAFLD發(fā)生和發(fā)展是有益的，但也有相反報道。Chitturi等［37］認(rèn)為，PPARα活化后會導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生;Kurokawa等［38］也報道過PPARα的mRNA和靶基因的mRNA在肝臟癌組織中表達(dá)水平升高，可能是由于PPARα的致癌作用和能量代謝的特點有關(guān)。

4 結(jié)語

總之，不是所有非酒精性脂肪肝的患者都有高脂血癥，高脂血癥是一個獨立的危險因素，PPARα激活后調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝血糖異常、炎癥，除此之外還有細(xì)胞增生、分化、凋亡、衰竭，進(jìn)一步降低甘油三酯和總膽固醇，從而提升高密度脂蛋白膽固醇，但是，也有報道稱人體內(nèi)肝臟中PPARα水平比嚙齒類動物低［39］。這就導(dǎo)致了臨床上以PPARα為靶基因治療NAFLD會產(chǎn)生偏倚。在一般人群中，NAFLD的患病率波動在15%～30%，隨著肥胖和糖尿病的日益普遍，NAFLD的發(fā)病率可能更高［40］，這就需要我們更深入地研究PPARα及其激動劑，為臨床提供更好的治療效果。

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