呂 蓓，程 新，黃紹萍，程計(jì)林

1.上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心消化科，上海 201508;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

“肝硬化”作為一個(gè)形態(tài)學(xué)名詞用于說明各種慢性終末期肝病已經(jīng)有200年的歷史。門靜脈高壓、肝癌和肝功能衰竭是肝硬化常見的并發(fā)癥，所以，“肝硬化”這個(gè)名詞本身就意味著預(yù)后不良。然而，由于慢性肝病診治技術(shù)的進(jìn)步改變了肝硬化的自然病程，國際肝病理學(xué)研究學(xué)組新近達(dá)成共識(shí)，建議現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)該在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間考慮停止使用這個(gè)名詞。

1 “肝硬化”的定義及其現(xiàn)狀

“肝硬化”或“硬化”即“Cirrhosis”一詞起源于希臘詞“κiρροs”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態(tài)描述(黃褐色、結(jié)節(jié)狀、硬)，后來則用于說明肝組織在慢性肝臟疾病過程中生理結(jié)構(gòu)破壞，肝功能紊亂的鏡下表現(xiàn)[1]。由于肝臟處于不可逆轉(zhuǎn)的終末階段，沒有治愈的方法，生存期通常較短，因此，兩個(gè)世紀(jì)以來，人們關(guān)注的重點(diǎn)集中于這個(gè)終末期疾病的本質(zhì)，病因則被看得不那么重要了。1977年，世界衛(wèi)生組織資助的國際肝病病理學(xué)組將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化和正常肝組織結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為異常結(jié)節(jié)為特征的病理過程”，并在“肝硬化慢性進(jìn)展過程中導(dǎo)致肝細(xì)胞衰竭與門靜脈高壓”。此外，國際病理學(xué)組規(guī)定，血管異常變化是肝硬化一個(gè)非常重要的特征，包括:靜脈血栓形成、栓塞和再通、動(dòng)靜脈短路形成及肝竇毛細(xì)血管化。

近年來隨著慢性肝病在治療方面的進(jìn)展，肝硬化患者經(jīng)過一段時(shí)間的治療其臨床癥狀與組織學(xué)明顯改善，生存期延長，肝硬化的自然病程發(fā)生了明顯變化。因此，根據(jù)現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)，并非所有的肝硬化患者都是以“肝細(xì)胞衰竭和門靜脈高壓”告終。人們開始思索肝硬化逆轉(zhuǎn)的可能性，很多學(xué)者認(rèn)為這種逆轉(zhuǎn)可能性是存在的[2]，肝硬化新概念提示它是一個(gè)通過多階段進(jìn)展的病理過程。

眾所周知，建立在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的病理學(xué)名詞―肝硬化，作為多種疾病進(jìn)展過程中的一個(gè)部分，用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病是非常少見的。因?yàn)?，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病分類、診斷和治療都是以病原學(xué)為依據(jù)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)很難找到關(guān)于其他器官的病變術(shù)語在概念上與肝硬化相似。另外，作為終末期及不可逆過程，肝硬化的這個(gè)概念為人們所熟知，以至于人們忽略了這個(gè)詞本身具有的不確定性的含義。

2009年和2010年國際肝病病理學(xué)組分別在美國舊金山和英國倫敦開會(huì)討論，之所以考慮不再繼續(xù)使用“肝硬化”這個(gè)名詞，是因?yàn)椴±韺W(xué)家在作出綜合臨床病理診斷時(shí)，結(jié)合病原學(xué)、疾病臨床進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)的特征、是否合并其他疾病及惡化的危險(xiǎn)因子，推斷出慢性肝病是否是進(jìn)展期的診斷。

2 肝硬化與肝硬化的發(fā)生

肝硬化是一個(gè)臨床表現(xiàn)多樣的異質(zhì)性病變，其診斷依賴于病原學(xué)以及肝臟結(jié)構(gòu)畸變的嚴(yán)重程度。肝硬化的主要病因有:乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、慢性膽管疾病以及某些遺傳性代謝紊亂。以上每種疾病都有相對(duì)清晰的自然病程，可引發(fā)顯著的肝臟損傷，伴隨著再生、瘢痕和血管改變，直至晚期出現(xiàn)結(jié)節(jié)與纖維間隔?，F(xiàn)在許多疾病有了新的治療方法，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)也在發(fā)生著變化。

病因不同導(dǎo)致肝組織的瘢痕與再生形式及其疾病進(jìn)展比率也不盡相同。此外，對(duì)于各個(gè)疾病本身，不同患者以及不同時(shí)段，其肝臟結(jié)構(gòu)改變以及由此得出的嚴(yán)重程度的臨床意義也多種多樣。肝硬化的臨床表現(xiàn)差別也特別大，從日?；顒?dòng)毫無負(fù)擔(dān)者(例如，僅次于非酒精性脂肪性肝炎的肝硬化的典型情況)到并發(fā)門靜脈高壓、肝性腦病和肝癌的重病患者。另一方面，從細(xì)胞水平來講，不同病原所導(dǎo)致硬化的肝臟具有相同之處，它們反映了共同的致病機(jī)制:星狀細(xì)胞與纖維母細(xì)胞是纖維化發(fā)生的效應(yīng)器，肝實(shí)質(zhì)的再生則依賴于肝細(xì)胞和肝干細(xì)胞[3-4]。直至最近，慢性肝病中纖維化的發(fā)生仍被認(rèn)為是一個(gè)殘酷的過程，該過程有時(shí)可以被阻止，卻不能逆轉(zhuǎn)。然而，慢性肝病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療明確，隨著時(shí)間的推移，肝臟的纖維化可以逆轉(zhuǎn)。根據(jù)疾病種類的不同，成功的治療包括消除病毒(丙型肝炎)、抑制病毒復(fù)制后對(duì)炎癥的控制(乙型肝炎)、或者是對(duì)于自身免疫的抑制(自身免疫性肝炎)，以及禁止再攝入可使疾病惡化的物質(zhì)(酒精、鐵)[5-7]，就可以使硬化前期以及硬化肝臟的纖維化可能得到逆轉(zhuǎn)。

近期有關(guān)治療慢性肝病的文獻(xiàn)中，肝硬化患者重復(fù)活檢中表現(xiàn)出壞死性炎癥和纖維化顯著性組織學(xué)改善[5，8-9]。盡管這些組織學(xué)改善只發(fā)生在部分患者，并演化為不完全分隔性肝硬化(一種未達(dá)到傳統(tǒng)肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的狀態(tài))。在這些患者中，不完全分隔性肝硬化可能起因于圍繞在結(jié)節(jié)周圍的纖維間隔的變薄或者消失，伴動(dòng)靜脈短路，門靜脈分支閉塞肝硬化特征性的血管改變。不完全分隔性肝硬化患者可能不必施行肝硬化患者需要的肝臟原位移植而以血管分流術(shù)代替，因此，在任何患者肝組織發(fā)現(xiàn)這樣的變化均具有重要的臨床意義。

3 當(dāng)代評(píng)估慢性肝病晚期的方法

近年來臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)工作者越來越重視每個(gè)特定肝硬化患者的臨床、組織學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)等的病理生理分期。例如，肝靜脈壓力梯度與門靜脈高壓的相關(guān)性，正在成為一個(gè)新的分級(jí)參數(shù)。肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用還不普遍，替代這個(gè)參數(shù)的組織標(biāo)記物可能會(huì)是一個(gè)理想的選擇。有研究發(fā)現(xiàn)，肝實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)和纖維間隔厚度與肝靜脈壓力梯度升高有關(guān)[10]。因此，纖維間隔的厚度可作為慢性肝炎晚期分期的一個(gè)輔助數(shù)據(jù)。而且，人們發(fā)現(xiàn)10～12 mmHg的肝靜脈壓力梯度與肝纖維面積的比例呈顯著相關(guān)性，顯然，通過圖像分析對(duì)組織材料進(jìn)行評(píng)估，可以用作一個(gè)新型標(biāo)記。另外，通過瞬時(shí)彈性成像測量慢性丙型肝炎患者的肝臟硬度，也發(fā)現(xiàn)其與肝靜脈壓力梯度呈現(xiàn)高度相關(guān)性[11-13]。

現(xiàn)代病理學(xué)家認(rèn)為，應(yīng)用病理生理的方法評(píng)價(jià)各種慢性晚期肝臟疾病比單純籠統(tǒng)地概括為肝硬化這樣一個(gè)病理學(xué)術(shù)語更符合臨床實(shí)際。例如，病理學(xué)家檢查來源于慢性乙型肝炎患者的活檢樣本可以用慢性乙型肝炎晚期(即Ishak分期5和6)來代替肝硬化。病理報(bào)告也應(yīng)包括壞死性炎癥活動(dòng)的分期，如果存在癌變風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)進(jìn)行闡述(如大細(xì)胞改變或者小細(xì)胞改變)，這些信息對(duì)患者進(jìn)一步治療以及后續(xù)隨訪非常有益。根據(jù)活檢組織觀察所得出的晚期診斷是否準(zhǔn)確，將取決于臨床病理相關(guān)性以及對(duì)治療的反應(yīng)，后續(xù)治療可以根據(jù)臨床病程和隨后的活檢再進(jìn)行調(diào)整。

晚期肝病新的病理學(xué)概念，著重強(qiáng)調(diào)每例肝病患者的病原，在對(duì)每種病原處理過程中，可拋開傳統(tǒng)意義上肝硬化這個(gè)詞匯所代表的不可逆性與晚期本質(zhì)的消極影響，這是重新理解肝硬化新概念的關(guān)鍵。此外，單用組織學(xué)檢查來判斷肝病的不可逆性是不充分的，同時(shí)，沒有組織學(xué)檢測，對(duì)晚期慢性肝病患者進(jìn)行臨床評(píng)估也不能很好地區(qū)分導(dǎo)致門靜脈高壓的病因。眾所周知，慢性肝病晚期可由病毒、脂肪肝和門靜脈系統(tǒng)病變導(dǎo)致。另外，不同病因所致的慢性肝病肝癌的發(fā)生率也顯著不同，這種以病因?yàn)榛A(chǔ)的研究可以促進(jìn)發(fā)現(xiàn)肝癌早期檢測新的篩查方法。

在一些晚期慢性肝病患者中，隨著時(shí)間的推移，可檢測到纖維化重吸收和組織結(jié)構(gòu)改善的組織學(xué)特征。肝硬化病理學(xué)特征的改善給我們帶來有用的信息，并對(duì)治療及其預(yù)后產(chǎn)生新的影響。國外學(xué)者Wanless等對(duì)這些改善的征象做了一個(gè)詳細(xì)的總結(jié)，并稱之為“肝臟修復(fù)復(fù)合體”。這些征象包括:纖維隔膜變薄、穿孔、獨(dú)立的膠原纖維、匯管區(qū)纖維變薄、門管區(qū)殘留、肝靜脈殘留有肝細(xì)胞、門管區(qū)的肝細(xì)胞具有不完全的間隔;微小再生結(jié)節(jié)以及異常的薄壁靜脈。進(jìn)一步研究每一種慢性肝病預(yù)示改善或者惡化的組織學(xué)特征，將更加有利于協(xié)助臨床醫(yī)生治療患者。

肝組織活檢分期仍是當(dāng)代評(píng)估晚期慢性肝病的方法，通過病原學(xué)、病理學(xué)分期、疾病病程活動(dòng)性、惡變危險(xiǎn)因子及肝靜脈壓力梯度分析，最終得出可以判斷預(yù)后的臨床病理學(xué)診斷。

4 理論與實(shí)踐

目前，要在臨床上實(shí)現(xiàn)終止“肝硬化”這樣一個(gè)世界范圍通用的醫(yī)學(xué)術(shù)語是非常困難的。盡管當(dāng)代的評(píng)估方法可以明確描述慢性肝病的進(jìn)展，應(yīng)用“肝硬化”已不能完全和準(zhǔn)確表達(dá)晚期慢性肝病的臨床意義，然而，病理學(xué)家與臨床醫(yī)生要更改這個(gè)術(shù)語并成功地達(dá)成廣泛共識(shí)，還需要相當(dāng)一段時(shí)間。從事肝臟疾病診斷及治療的臨床醫(yī)生可以利用這個(gè)時(shí)間，通過探索這個(gè)改變，發(fā)現(xiàn)其給臨床實(shí)踐帶來益處。

對(duì)每個(gè)慢性肝病患者而言，預(yù)后與治療兩大相關(guān)因素涉及病原鑒別與疾病分期。分期應(yīng)該具有疾病特異性，同樣的分期系統(tǒng)只適用于該疾病本身而不是其他疾病。從事臨床工作者都知道，僅憑一次活檢樣本，是難以保證對(duì)疾病判斷的準(zhǔn)確性，這也是病理學(xué)、病原學(xué)與病理生理學(xué)相結(jié)合的臨床病理學(xué)方法看上去更為合理的原因。通常，一種分期方法的出現(xiàn)代表著那個(gè)時(shí)期人們的認(rèn)知和需求，在適當(dāng)時(shí)候停用肝硬化這個(gè)術(shù)語，將從一個(gè)嶄新角度認(rèn)知慢性肝病纖維化逆轉(zhuǎn)分期作為一個(gè)起點(diǎn)。

因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)推薦在診斷慢性肝病時(shí)使用晚期來代替“肝硬化”。晚期包括那些通常診斷為肝硬化的患者，也包括那些達(dá)不到肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)但具有明顯的纖維化或者組織結(jié)構(gòu)改變的患者。在那些肝纖維化逆轉(zhuǎn)和肝組織結(jié)構(gòu)改善的患者，術(shù)語“晚期伴逆轉(zhuǎn)征象”比現(xiàn)在籠統(tǒng)的肝硬化診斷更為合適。對(duì)于病理學(xué)家來說，用一次肝活檢組織評(píng)估肝纖維化逆轉(zhuǎn)不是一項(xiàng)容易的工作，最好是同一個(gè)患者有先前的活檢組織作為參照。對(duì)于伴有顯著性門靜脈高壓臨床表現(xiàn)的慢性肝病晚期患者，用“終末期”來表達(dá)較為合適。很明顯，每種慢性肝病終末期的定義需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床病理學(xué)研究。到那時(shí)，將10～12 mmHg肝靜脈壓力梯度與終末期聯(lián)系起來才是合理的，它代表了一個(gè)臨界值，超過這個(gè)臨界值，慢性肝病則稱為累及其他器官和系統(tǒng)的系統(tǒng)紊亂綜合征[14-15]。

下面是一些在病理學(xué)報(bào)告中如何使用這些診斷術(shù)語的例子:(1)肝臟活檢:自身免疫性肝炎，晚期，高度活動(dòng)性;(2)肝臟活檢:慢性丙型肝炎，晚期，中等活動(dòng)性，大細(xì)胞肝癌樣改變;(3)肝臟活檢:慢性乙型肝炎，晚期，伴逆轉(zhuǎn)征象，無活動(dòng)性;(4)肝臟活檢:非酒精性脂肪肝，晚期(臨床終末期)，輕度活動(dòng)性。

建議適當(dāng)時(shí)候終止使用“肝硬化”，為每一個(gè)慢性肝病晚期患者提供一個(gè)臨床病理學(xué)聯(lián)合評(píng)估所有檢驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上的治療方案，與近期慢性肝病研究進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)相一致，同時(shí)能夠去除患者不必要的心理負(fù)擔(dān)。另外，這種基于病因的視角一直延伸到終末期有利于慢性肝病發(fā)病機(jī)制和演變的研究。

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