葉小鈞，王 勇，黎 娜，張麗芳，劉曉飛，陳 麗，羅 荷

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）合并高血糖及糖尿病（DM）患者心力衰竭發(fā)生的相對危險(xiǎn)均增高，其機(jī)制尚不完全清楚，炎癥反應(yīng)可能起著重要作用。研究表明，胰島素強(qiáng)化血糖管理及大劑量他汀治療均有抗炎等多重心血管保護(hù)作用，但是否可減少心衰等不良事件尚有爭議[1～3]。本研究在首發(fā)ST段抬高AMI行急診PCI且入院時伴高血糖或DM患者中，觀察入院后心功能Killip分級、心衰生化指標(biāo)B型利鈉肽（Btype natriuretic peptide，BNP）及高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平隨時間變化情況，以探討在現(xiàn)代AMI治療前提下，早期強(qiáng)化血糖管理（intensive glycemic control，IGC）及強(qiáng)化他汀（intensive statin，IS）治療是否可改善住院期間心功能、兩者聯(lián)合是否將帶來進(jìn)一步獲益及其可能的機(jī)制。

1 對象和方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：首發(fā)AMI在發(fā)病12h內(nèi)行急診PCI且TIMI血流3級，同時既往已確診DM（包括治療及飲食控制者）或既往未確診DM但入院隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年我國急性ST抬高心肌梗死診療指南，DM診斷符合最新美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南[4]。2010年11月～2013年2月連續(xù)入選患者89例，2例患者因合并肺部感染剔除，實(shí)際入選87例，平均年齡（60±11）歲，其中男69例。入選的所有患者按照2×2析因設(shè)計(jì)，以1∶1比例隨機(jī)分入IGC及常規(guī)血糖管理（conventional glycemic control，CGC）組，組內(nèi)再以1∶1隨機(jī)至IS及常規(guī)他?。╟onventional statin，CS）治療組。入組前均取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：感染，全身免疫系統(tǒng)疾病或近6月使用類固醇激素或免疫抑制劑，嚴(yán)重肝腎疾病，惡性腫瘤，妊娠或6月內(nèi)接受妊娠終止術(shù)，糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病高滲性昏迷。

1.2 方法

1.2.1 血糖管理及血糖水平監(jiān)測

所有患者入住CICU即刻檢測指尖血糖水平。IGC組患者采用靜脈泵入胰島素，50IU胰島素加入50ml鹽水中，如血糖＜13.8mmol/L，可同時泵入5%或10%葡萄糖注射液（伴心衰時），并注意補(bǔ)鉀，每1～2h監(jiān)測指尖血糖，根據(jù)血糖值調(diào)節(jié)胰島素輸注速度。血糖控制目標(biāo)：根據(jù)最新ADA指南[4]，對于危重患者治療建議為7.8～10mmol/L，如無明顯低血糖可達(dá)6.1～7.8mmol/L，持續(xù)至少24h。靜點(diǎn)胰島素過程中進(jìn)餐前補(bǔ)充短效胰島素皮下注射。停止胰島素輸注后給予三餐前皮下短效加睡前中效胰島素控制血糖。

CGC組延續(xù)既往治療方案，給予常規(guī)口服降糖藥物等，監(jiān)測三餐前2h、三餐后2h、睡前、凌晨3點(diǎn)共8次血糖，如血糖＞16mmol/L臨時予皮下胰島素治療。

低血糖定義為血糖＜3.5mmol/L，并記錄是否伴有臨床癥狀。

1.2.2 hs-CRP、BNP及其他生化指標(biāo)測定

入院后即刻（治療前）及治療后24h、72h、7d分別經(jīng)肘靜脈采血測hs-CRP及BNP。入院次日晨空腹采血測定糖化血紅蛋白（HbA1C）、血脂、肝腎功能、血鉀，并于第3d、7d復(fù)查肝功、血鉀、肌酸激酶（CK）。入院24h內(nèi)每6h、之后每天采血系列檢測CK-MB直至降至正常。BNP測定采用美國Biosite Triage BNP床旁快速檢測儀（檢測范圍5～5000pg/ml）。hs-CRP標(biāo)本送我院檢驗(yàn)科，使用日本Hitachi公司7600型全自動生化分析儀采用免疫比濁法測定（試劑盒由上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品公司提供），測定范圍0.1～350mg/L。

1.2.3 超聲心動圖檢查

所有患者出院前進(jìn)行超聲檢查，采用IE 33（美國Phillips Medical Systems）彩色多普勒超聲顯像儀，S5-1探頭。受檢者取左側(cè)臥位或平臥位，成像及數(shù)據(jù)測量均由同1名高年資醫(yī)生在對臨床資料不知曉的情況下完成。根據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會推薦的方法，常規(guī)測量房室腔徑值。采用改良雙平面Simpson’s法測量左室舒張末容量，收縮末容量并計(jì)算LVEF。

1.2.4 住院期間心功能的評價

采用Killip分級在入院、24h、72h、7d時對患者進(jìn)行心功能反復(fù)評價。為更好地描述住院期間心衰情況，參照既往文獻(xiàn)心衰進(jìn)展分級[5]：心功能Killip分級＞1級或隨訪中進(jìn)展為＞1級，為心衰持續(xù)存在或進(jìn)展；Killip分級為1級或入院時＞1級在7d內(nèi)改善為1級者，為無心衰或心衰改善。

1.2.5 他汀治療及其他治療

IS組給予阿托伐他汀80mg/d（第一次藥物在分組后即刻給予）、共7d，此后減量至20mg/d長期應(yīng)用；CS組給予阿托伐他汀20mg/d。其余治療遵循AMI指南，除常規(guī)阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素外，如無禁忌證盡早應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑，及β受體阻滯劑。

表1 患者基線臨床資料

表2 強(qiáng)化降糖及強(qiáng)化他汀治療對入院后BNP影響的析因分析

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

隨機(jī)方法：試驗(yàn)分組＝4，區(qū)組＝8，各組均按照1∶1∶1∶1，種子數(shù)＝20110225，應(yīng)用SAS9.13軟件由計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)表。應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用x±s，或中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）表示。連續(xù)性變量組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，非正態(tài)分布時用秩和檢驗(yàn)，多組間比較應(yīng)用方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用2×2析因分析比較不同治療方案對住院期間心功能分級、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影響，并考察2種治療間交互作用。采用方差分析對4個治療組進(jìn)行兩兩比較，方差不齊時采用對數(shù)ln轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料

本研究共入選87例患者，按2×2隨機(jī)后共產(chǎn)生4個治療組：IGC+IS（A組），IGC+CS（B組），CGC+IS（C組）及CGC+CS（D組）。各組基線臨床資料詳見表1，既往糖尿病史、梗死部位、入院血糖、hs-CRP、BNP、HbA1C水平等4組間均無顯著差異（均P＞0.05）。

2.2 入院后24h平均血糖

入院即刻IGC及CGC組隨機(jī)血糖水平分別為13.87±3.52和13.64±2.32mmol/L（P＞0.05），入院24h平均血糖水平2組較基線均下降，IGC組較CGC組下降更明顯，分別為8.62±1.06和11.64±1.38mmol/L（P＜0.01）。

表3 強(qiáng)化降糖及強(qiáng)化他汀治療對住院期間心功能Killip分級影響的析因分析

表4 強(qiáng)化降糖及強(qiáng)化他汀治療對入院后hs-CRP水平影響的析因分析

表5 4組患者入院后心功能情況及各時間點(diǎn)hs-CRP、BNP水平（以中位數(shù)及IQR表示）

2.3 不同治療方案對住院期間心功能分級、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影響

析因分析顯示：強(qiáng)化降糖及強(qiáng)化他汀均可使各時間點(diǎn)BNP下降，但僅72h下降達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2），BNP水平隨時間動態(tài)改變，高峰出現(xiàn)在第72h。表3示，心功能Killip分級在入院72h及第7d IGC較CGC有明顯改善，而IS治療未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IGC及IS治療均可顯著降低各時間點(diǎn)hs-CRP水平（見表4），峰值時間亦出現(xiàn)在72h。對住院期間超聲LVEF影響，無論IGC（48.4±8.0vs48.2±7.4%，Pr＞F 0.94）或IS（48.1±7.6%vs 48.5±7.7%，Pr＞F 0.76），獲益均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述各指標(biāo)在2種治療間均無交互作用。

采用心衰進(jìn)展分級[5]考察住院期間心功能變化，A、B、C、D組心衰情況及各時間點(diǎn)的hs-CRP、BNP水平見表5?？梢?2h時BNP水平A組與B、C、D組間均有顯著差異（P＜0.05，P＜0.01）；心衰持續(xù)存在或進(jìn)展比率A組分別與其余3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示聯(lián)合治療改善心功能可能優(yōu)于單一強(qiáng)化降糖或強(qiáng)化他汀。對hs-CRP取自然對數(shù)（ln）后進(jìn)行方差分析，顯示24h時僅D組與A、B、C組均有顯著差異（均P＜0.01），72h及7d時顯示A組hs-CRP水平顯著低于B、C及D組（P＜0.01），B與C組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），提示聯(lián)合治療存在協(xié)同抗炎作用。

2.4 不良事件

IGC組中有2例患者血糖水平一過性達(dá)4.0mmol/L，均無癥狀，暫停RI靜點(diǎn)后改善。IS及CS組各1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高＞3倍，加用保肝藥物后恢復(fù)，未停藥。

3 討論

AMI患者常伴有血糖升高，研究顯示無論有無DM，隨血糖水平的升高住院期間心衰、心源性休克等發(fā)生率增加[6]，然而入院早期血糖水平的下降與預(yù)后的相關(guān)性似乎更強(qiáng)[7]。關(guān)于急性冠脈綜合征合并DM及高血糖患者CGC的臨床獲益及血糖控制的目標(biāo)水平目前尚有爭議[2～4]，但各指南公認(rèn)AMI住院早期血糖控制方法為靜脈點(diǎn)滴胰島素。本研究采用權(quán)威的ADA指南[4]對危重患者的治療建議，目標(biāo)血糖設(shè)定為6.1～10mmol/L。我們在IGC組通過靜脈點(diǎn)滴胰島素、并根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)劑量將入院24h平均血糖控制在目標(biāo)水平8.62±1.06mmol/L，且顯著低于CGC組（P＜0.01）。析因分析顯示，入院24h、7d心功能Killip分級IGC較CGC組減低且達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往研究結(jié)果[1，8]類似，AMI早期強(qiáng)化血糖控制可改善左室功能、減少住院期間肺水腫的發(fā)生。關(guān)于入院早期血糖控制情況的評估，本文與HI-5研究[8]相同采用前24h平均血糖水平，相較單點(diǎn)入院血糖或空腹血糖，涵蓋了血糖波動的較全信息，HI-5研究中2組隨訪死亡率無差異，但同樣證實(shí)IGC組院內(nèi)心衰發(fā)生率較CGC組顯著減低（12.7%vs 22.8%，P＜0.05）。

本研究對住院期間心功能的評價方法除Killip分級，還觀察了超聲心動圖測定的LVEF及生化指標(biāo)BNP，多項(xiàng)研究表明BNP水平與AMI患者Killip心功能分級相關(guān)性良好且可預(yù)測心衰等不良事件的發(fā)生[9]。與文獻(xiàn)報(bào)道一致，本研究中IGC及IS治療均可使BNP水平下降、心功能分級改善。BNP水平僅第72h差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與研究例數(shù)較少及治療對BNP峰值水平的影響更明顯有關(guān)。但本研究中無論IGC或IS均不能明顯降低住院期間LVEF，考慮可能原因：AMI后由于梗死心肌收縮力下降左室舒張末壓升高及缺血誘導(dǎo)的室壁牽張刺激心肌細(xì)胞分泌BNP增加，它的升高本身就是多種AMI后致心力衰竭相關(guān)因素作用下的綜合結(jié)果，故BNP對反映AMI后心功能狀態(tài)可能更敏感；LVEF在AMI早期因?yàn)榇嬖诘男募☆D抑或代償性局部室壁運(yùn)動增強(qiáng)難免影響判斷準(zhǔn)確性，同樣心肌酶CK-MB與心梗范圍有關(guān)但也不能完全反映心功能，此時BNP往往可提供更好的補(bǔ)充信息。不同方法評估各時間點(diǎn)院內(nèi)心衰發(fā)生均表明IGC與IS間無交互作用，故可排除2種治療間的相互干擾。

關(guān)于高血糖對AMI患者心功能損害的機(jī)制目前尚不完全清楚，除胰島素抵抗等心肌代謝改變，基礎(chǔ)及臨床研究均表明炎癥在AMI并高血糖患者心衰的發(fā)生中起著重要作用，隨血糖水平升高，炎癥因子CRP、白介素18等濃度亦隨之升高，心衰發(fā)生增加[10]。血糖下降及胰島素的應(yīng)用均具有抗炎作用，一項(xiàng)對準(zhǔn)備行CABG術(shù)的AMI伴高血糖患者的研究顯示，與CGC相比IGC組維持血糖水平在80～140mg/dl共3d，可以減少梗死周圍心肌組織巨噬細(xì)胞及TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，改善心功能[1]。大劑量他汀類藥物獨(dú)立于降脂作用以外的多效性包括抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等[11]近年備受關(guān)注，可降低包括hs-CRP、白介素1β、TNF-α等多種炎癥因子的表達(dá)[12，13]，這些作用可能對抗高血糖對心肌的不良損害。與文獻(xiàn)報(bào)道類似，本研究證實(shí)IGC及IS均可減低入院各時間點(diǎn)炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平且達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。hs-CRP的變化似平行于BNP的變化，兩者峰值均出現(xiàn)在72h，支持炎癥可能在心功能受損中起到重要作用。如前所述，本研究顯示IGC可顯著改善入院72h及7d心功能分級，但I(xiàn)S僅明顯降低了72h時BNP，似乎IGC的效果更明顯?？赡芙忉專撼装Y外高血糖的直接心肌危害在AMI心衰發(fā)生中起一定作用，血糖達(dá)標(biāo)且無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。另外本研究發(fā)現(xiàn)A組對減少院內(nèi)心衰持續(xù)存在及心衰進(jìn)展發(fā)生率明顯優(yōu)于B、C、D組，提示IGC聯(lián)合IS對改善住院期間心衰發(fā)生可能有協(xié)同作用。同時我們還得出72h及7d時A組較B、C、D組hs-CRP水平顯著降低（P＜0.01），提示IGC與IS可能具有協(xié)同抗炎作用。說明在合理血糖控制的基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量他汀治療可能進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)、改善預(yù)后，但本研究例數(shù)較少，今后尚需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

AMI急性期血糖控制的重要性應(yīng)引起心血管醫(yī)生的充分關(guān)注，本研究顯示AMI伴高血糖或DM患者急診PCI后的早期IGC可通過降低24h平均血糖、降低炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平，達(dá)到降低BNP水平、改善住院期間心功能分級；聯(lián)合治療組降低住院期間心衰持續(xù)存在或進(jìn)展發(fā)生率優(yōu)于單一強(qiáng)化降糖或強(qiáng)化他汀組，考慮獲益可能來自兩者的協(xié)同抗炎作用，為減少伴高血糖AMI患者院內(nèi)心衰的發(fā)生提供了一項(xiàng)新的治療探索。

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