胡正波，陳路佳，滕 飛，劉立立 ，盧海波

(1.中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021;2.四川省旺蒼縣人民醫(yī)院，四川 廣元 628200)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不明確的結(jié)、直腸慢性炎癥性非特異性疾病[1]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制可能與腸道菌群失調(diào)、腸黏膜屏障功能缺陷、腸道通透性增高及腸道內(nèi)成分誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)等因素有關(guān)。近年來(lái)，腸道菌群失調(diào)在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視，微生態(tài)制劑的治療作用也被提上日程。美常安(枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌膠囊，Medilac)是韓國(guó)生產(chǎn)的腸道益生菌，枯草桿菌可產(chǎn)生多種消化酶，可降解碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等，并能產(chǎn)生溶菌酶等對(duì)多種腸道致病菌有抑制作用的物質(zhì);糞腸球菌對(duì)致病菌有很強(qiáng)的抑制作用。為此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)美常安聯(lián)合常規(guī)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析，以了解美常安的療效及安全性，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否盲法，語(yǔ)種不限。研究對(duì)象:符合全國(guó)炎癥性腸病診療規(guī)范共識(shí)意見(jiàn)[2]中潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，排除以下情況，年齡小于18歲或大于75歲;對(duì)水楊酸或磺胺藥過(guò)敏者;未能排除癌變可能;有嚴(yán)重并發(fā)癥及心、肝、腎等功能?chē)?yán)重受損;有出血傾向;有胃腸道外科治療史;妊娠或哺乳期婦女;有細(xì)菌性痢疾、腸阿米巴病、血吸蟲(chóng)病、腸結(jié)核、克隆氏病、放射性腸炎及缺血性結(jié)腸炎等因素明確的腸道疾病，細(xì)菌培養(yǎng)(沙門(mén)菌、痢疾桿菌、空腸彎曲桿菌、需氧及厭氧菌)及真菌培養(yǎng)為陽(yáng)性;不能遵醫(yī)囑配合治療等。干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用美常安(每次2粒，每日3次)聯(lián)用常規(guī)治療[5－氨基水楊酸(5－ASP)類藥物、糖皮質(zhì)激素等]，對(duì)照組采用常規(guī)治療，療程為2～56周，隨訪期為6～24個(gè)月。結(jié)局指標(biāo):總有效率、單項(xiàng)癥狀改善有效率、癥狀評(píng)分改善及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書(shū)館(2012年第 1期)、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建之日起至2012年5月。英文檢索詞為Bacillus Subtilis，Enterococcus Faecium，Medilac，UC，Unclerative Colitis，Randomized controlled trial等，中文檢索詞為美常安、枯草桿菌二聯(lián)活菌、枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌、益生菌、潰瘍性結(jié)腸炎、隨機(jī)、對(duì)照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

表1 納入研究的特征

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取

由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[3]標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素6項(xiàng)。若納入研究中失訪人數(shù)超過(guò)10%，要進(jìn)一步分析失訪原因，并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型;反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)于二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得256篇中文文獻(xiàn)和78篇英文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究等后得到文獻(xiàn)27篇，閱讀全文再作進(jìn)一步篩選，最終納入24個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(24篇中文)，共1 358例患者，其中試驗(yàn)組697例，對(duì)照組為661例。

2.2 納入研究的基本特征

見(jiàn)表1。表1中SASP為柳氮磺吡啶;①代表總有效率，②代表復(fù)發(fā)率，③代表癥狀緩解率，④代表評(píng)分改善，⑤代表免疫學(xué)指標(biāo)，⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。24個(gè)試驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中，4個(gè)試驗(yàn)[14，19，21，26]做到了隱藏分組，2 個(gè)試驗(yàn)[15，19]做到了雙盲，其余試驗(yàn)未描述;24個(gè)試驗(yàn)的不完整資料偏倚為“完整”，選擇性報(bào)告結(jié)果為“不清楚”，其他偏倚來(lái)源為“不清楚”。

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率:有 22 個(gè)試驗(yàn)[4－23，25－26]報(bào)道。根據(jù)美常安聯(lián)用的常規(guī)治療藥物不同分為3個(gè)亞組。美常安聯(lián)合SASP對(duì)比單用SASP，采用固定效應(yīng)模型(P＞0.1)，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.39，95%CI(1.25，1.54)， P ＜ 0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;美常安聯(lián)合美沙拉秦對(duì)比單用美沙拉秦，采用固定效應(yīng)模型(P ＞ 0.1)，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.30，95%CI(1.19，1.42)，P ＜ 0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;美常安聯(lián)合奧沙拉秦對(duì)比單用奧沙拉秦，采用固定效應(yīng)模型(P＞0.1)，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組 [RR=1.28，95%CI(1.08，1.52)， P=0.004]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，美常安聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.34，95%CI(1.25，1.42)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖 1。

圖1 美常安治療潰瘍性結(jié)腸炎總有效率的Meta分析

復(fù)發(fā)率:有 5 個(gè)試驗(yàn)[7，11，17，19，26]報(bào)道。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，美常安聯(lián)合常規(guī)治療控制復(fù)發(fā)率優(yōu)于常規(guī)治療[RR=0.23，95%CI(0.12，0.45)，P ＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖 2。

癥狀緩解率:有 5 個(gè)試驗(yàn)[6，8，10，12，27]報(bào)道。其中張麗[27]報(bào)道了美常安聯(lián)合中藥灌腸對(duì)比中藥灌腸治療，在膿血便消失時(shí)間、大便變?yōu)檐洍l狀、排便困難時(shí)間治療前后改善方面試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美常安聯(lián)合常規(guī)治療，腹痛緩解率優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.75，95%CI(1.25，2.46)， P=0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;美美常安聯(lián)合常規(guī)治療，腹瀉緩解率優(yōu)于常規(guī)治療 [RR=1.34，95%CI(1.11，1.62)，P=0.002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;美常安聯(lián)合常規(guī)治療，黏液血便緩解率優(yōu)于常規(guī)治療 [RR=1.96，95%CI(1.45，2.66)， P ＜ 0.000 1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;美常安聯(lián)合常規(guī)治療，里急后重緩解率優(yōu)于常規(guī)治療 [RR=1.80，95%CI(1.19，2.72)，P=0.006]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖略)。

圖2 美常安治療潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)率的Meta分析

評(píng)分改善:有 3 個(gè)試驗(yàn)[14－15，26]報(bào)道。譚琰等[14]、秦廣大等[15]報(bào)道了試驗(yàn)組治療后與治療前的大便菌群積分比、Sutherland指數(shù)、腸鏡分級(jí)積分之差并與對(duì)照組比較，結(jié)果顯示各評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖略)。大便菌群積分比[MD=2.00，95%CI(1.36，2.64)， P ＜ 0.000 1];Sutherland 指數(shù)[MD=2.90，95%CI(2.06，3.74)， P ＜ 0.000 1];腸鏡分級(jí)積分[MD=1.00，95%CI(0.74，1.26)， P ＜ 0.000 1]。張彩鳳等[26]報(bào)道了治療前后各組糞便菌群分析，治療后美常安組的乳酸桿菌及雙歧桿菌較前明顯增加，差值高于奧沙拉秦組(P＜0.05)，大腸桿菌和腸球菌與正常對(duì)照組相似。

免疫學(xué)指標(biāo):有2個(gè)試驗(yàn)[16，24]報(bào)道。張曉博等[16]報(bào)道了美常安聯(lián)合美沙拉秦治療前后白細(xì)胞介素－8(IL－8)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)的變化，與單用美沙拉秦相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。黃姍姍等[24]報(bào)道了美常安聯(lián)合柳氮磺吡啶治療前后人中性粒細(xì)胞多肽(HNP1－3)在腸組織中表達(dá)的降低，與單用柳氮磺吡啶相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

不良反應(yīng)發(fā)生率:有 13 個(gè)試驗(yàn)[5－6，8－12，17－18，21，25－27]報(bào)道。其中袁淑芳等[8]、張彩鳳等[26]、張麗[27]報(bào)道了各組患者在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，兩組治療前后均復(fù)查肝、腎功能和電解質(zhì)無(wú)明顯異常。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，美常安組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.74，95%CI(0.42，1.30)，P=0.29]。見(jiàn)圖 3。

圖3 美常安治療潰瘍性結(jié)腸炎不良反應(yīng)的Meta分析

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

由于納入的24個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量均較差，故采用每次去除一個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法，對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

圖4 美常安治療潰瘍性結(jié)腸炎總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合美常安的總有效率、控制復(fù)發(fā)率、癥狀緩解率(腹痛、腹瀉、黏液血便、里急后重)優(yōu)于對(duì)照組，評(píng)分改善(大便菌群積分比、Sutherland指數(shù)、腸鏡分級(jí)積分)等優(yōu)于常規(guī)治療。微生態(tài)制劑對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療機(jī)制可能涉及到以下幾個(gè)方面:受體競(jìng)爭(zhēng)，即微生態(tài)制劑與腸腔內(nèi)微生物病原體競(jìng)爭(zhēng)在腸黏膜表面的有限受體，從而限制了病原體的致病作用;微生態(tài)制劑通過(guò)釋放抗菌物質(zhì)如乳酸、乙酸、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素等抑制腸腔病原體的生長(zhǎng);調(diào)節(jié)及(或)刺激腸黏膜上皮細(xì)胞及腸黏膜相關(guān)淋巴組織的免疫功能;誘導(dǎo)黏膜屏障功能的加強(qiáng);誘導(dǎo)腸固有膜內(nèi)T淋巴細(xì)胞凋亡。美常安通過(guò)上述作用機(jī)制改善了患者的癥狀。

3.2 安全性

查閱美常安的藥品說(shuō)明書(shū)得知，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，偶可見(jiàn)惡心、頭痛、頭暈、心慌，并未敘述各不良反應(yīng)發(fā)生率。13個(gè)試驗(yàn)[5－6，8－12，17－18，21，25－27]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。其中 3 個(gè)試驗(yàn)[8，26－27]報(bào)道了各組患者在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，其余試驗(yàn)Meta分析結(jié)果提示，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。報(bào)道的不良反應(yīng)美常安組有惡心、乏力、便秘、食欲不振等，與對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)大致一致，且均屬于可耐受且在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)的輕微不良反應(yīng)，表明美常安治療潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的安全性。

3.3 對(duì)今后研究的建議

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一等。

本研究結(jié)果顯示，美常安聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎可以有效緩解患者癥狀，安全性好。但由于納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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