樸豐源

(大連醫(yī)科大學 勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學教研室，遼寧 大連116044)

惡性腫瘤是當前極大危害人類生命健康的最嚴重疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預測，2020年全球人口80 億，癌癥新發(fā)病例將達到2 000 萬，1 200 萬人死于癌癥，癌癥將成為新世紀人類的第一殺手，并成為全球最大的公共衛(wèi)生問題之一［1-2］。近年來，隨著感染性疾病病死率的下降和先天性畸形治愈率的上升，腫瘤已成為僅次于意外死亡的兒童主要死因，居死因順序的第2 位，已引起各國學者的廣泛關(guān)注。據(jù)文獻報道，美國兒童(0 ～19 歲)癌的發(fā)病率在近30年間(1973年-2002年)從13.8 人/10 萬達17.2人/10 萬，上升了25%［3］。1970年-1999年，歐洲0 ～14 歲兒童癌的發(fā)病率以每年1%的速度遞增，15 ～19 歲青少年癌的發(fā)病率更以每年1.5%的速度遞增［4］。中國城市兒童(0 ～19 歲)癌的發(fā)病率從2003年的20.8 人/10 萬升至2008年的24.7 人/10萬，在短短6年內(nèi)上升了18.8%，其發(fā)病率和上升趨勢都遠遠高于發(fā)達國家［5］。

國內(nèi)外有關(guān)兒童惡性腫瘤病因研究的報道較少，目前認為兒童癌的發(fā)生可能與發(fā)育機體暴露于某些環(huán)境污染物有關(guān)［6］。尤其，胎兒在宮內(nèi)暴露于一些環(huán)境危險因素可能與其生后一些腫瘤誘發(fā)存在因果關(guān)系。50年前，牛津大學的課題組通過對兒童腫瘤的調(diào)查，首次發(fā)現(xiàn)母親孕期接受放射線檢查與子女生后的白血病及其他類型的腫瘤誘發(fā)有關(guān)［7-8］。此后，Herbst 等［9］報道，年輕女性的陰道透明細胞腺癌與其母親孕期服用乙烯雌酚(DES)有關(guān)。Ford 等［10］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)嬰兒白血病患者基因位點11q23 重排現(xiàn)象可能始發(fā)于宮內(nèi)發(fā)育期。他們的進一步研究結(jié)果還提示，年長兒童T 譜系惡性腫瘤也可能始發(fā)于宮內(nèi)發(fā)育期。這些發(fā)現(xiàn)，為揭示環(huán)境危險因素的宮內(nèi)暴露與子女生后誘發(fā)腫瘤之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了分子依據(jù)。上述文獻表明，大部分兒童癌發(fā)生很可能不是腫瘤發(fā)現(xiàn)階段暴露于某些致癌性環(huán)境因素所造成，而是與這些危險因素的出生前宮內(nèi)暴露有著密切的聯(lián)系。

1 環(huán)境危險因素

人類的腫瘤誘發(fā)與遺傳因素、環(huán)境因素以及兩者的交互作用密切相關(guān)，其中以環(huán)境因素的影響為主。環(huán)境因素包括物理因素、化學因素和生物因素，而外源化學物是誘發(fā)腫瘤的最主要化學因素。圖1所示為與宮內(nèi)暴露有關(guān)的環(huán)境危險因素［6］。母親在懷孕期間受到X 射線或氡射線等電離輻射，使胎兒受到宮內(nèi)暴露，子女出生后可能會誘發(fā)白血病等多種腫瘤;母親在懷孕期間接觸到某些具有致癌性化學劑，這些化學劑本身或其代謝活化產(chǎn)物經(jīng)胎盤屏障主動或被動轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，會增加其子女出生后誘發(fā)各種腫瘤的風險;母親在懷孕期間受到EB等病毒的感染，通過病毒的生物學作用，其子女出生后導致白血病等多種腫瘤的風險會增加。近年來，年輕的成人癌發(fā)病有上升趨勢。美國15 ～49 歲人群中每年有13 萬癌癥新發(fā)病例［11］。1969年-1996年間，加拿大該年齡段人群肺癌(女性)、睪丸癌和甲狀腺癌，黑色素瘤和非何杰金(氏)淋巴瘤的發(fā)生率也逐漸上升［12］。對腫瘤誘發(fā)出現(xiàn)明顯年輕化趨勢的特點，一般被認為至少部分原因可能與妊娠期宮內(nèi)暴露于某些致癌性環(huán)境因素有關(guān)。Anderson等［6］也報道，受孕動物暴露于環(huán)境致癌劑，其仔代的腫瘤發(fā)生數(shù)量(發(fā)病率或多樣性)明顯增加和腫瘤出現(xiàn)潛伏期縮短。

圖1 環(huán)境致癌因素的宮內(nèi)暴露Fig 1 Exposure to environmental carcinogenic Factors in utero

1.1 化學因素

1.1.1 藥物:妊娠母體各系統(tǒng)都發(fā)生巨大的生理變化，而胎兒也處于成長發(fā)育的關(guān)鍵階段，妊娠期間服用的部分藥物可通過胎盤到達胎兒體內(nèi)并對胎兒造成不利影響，其中就包括增加后代腫瘤發(fā)生幾率。Herbst 等［9］報道，年輕女性的陰道透明細胞腺癌與其母親孕期服用乙烯雌酚(DES)有關(guān)，這一調(diào)查結(jié)果引起各國學者對外源化學物經(jīng)胎盤致后代腫瘤發(fā)生的關(guān)注。Shaw 等［13］為了評價母親孕期用藥與孩子生后急性淋巴細胞性白血病(ALL)發(fā)病之間的關(guān)系，對加拿大789 名診斷為ALL 的患兒進行1∶1 病例對照研究，結(jié)果顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，抗癲癇劑，免疫抑制劑，口服避孕藥等均會不同程度增加后代患腫瘤的風險。Wen 等［14］發(fā)現(xiàn)母親懷孕期間苯異丙胺，減肥藥和毒品的服用均增加了兒童ALL 的風險，而抗組胺類藥物與免疫抑制劑則與兒童ALL發(fā)生有強關(guān)聯(lián)。另有文獻報道，孕婦服用大麻和止吐藥與后代急性髓細胞白血病(AML)發(fā)生有關(guān)［15］。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)孕期自主用藥則與兒童非霍奇金淋巴瘤，白血病和腎細胞癌發(fā)生有關(guān)［16-18］。

1.1.2 農(nóng)藥:多項研究表明兒童腫瘤的發(fā)生與母親孕期接觸殺蟲劑，除草劑等農(nóng)藥相關(guān)聯(lián)。Menegaux等［19］的病例-對照研究結(jié)果顯示，兒童白血病與母親懷孕期間在住宅使用除草劑(OR=5.9)和殺蟲劑(OR=1.8)之間有明顯的內(nèi)在聯(lián)系。Buckley 等［20］通過流行病學調(diào)查進一步證實兒童白血病及兒童非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生與其出生前母親使用室內(nèi)殺蟲劑的次數(shù)存在劑量-反應關(guān)系。Meinert 等［21］的研究顯示，兒童NHL 與出生前母親職業(yè)暴露于農(nóng)藥相關(guān)。Van 等［22］的病例-對照研究提示，母親職業(yè)暴露于殺蟲劑或殺真菌劑與星形細胞瘤(OR=1.9)相關(guān)。Cooney 等［23］和Sharpe 等［24］研究均顯示，兒童Wilms’s 瘤與其宮內(nèi)暴露于殺蟲劑相關(guān)。Hum等［25］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童Ewing’s 肉瘤與母親在農(nóng)場工作相關(guān)。同時有報道發(fā)現(xiàn)兒童的卵巢、睪丸和非性腺生殖細胞腫瘤也與母親職業(yè)暴露于農(nóng)藥有關(guān)［26］。

1.1.3 有機化合物:有機溶劑是一大類在生活和生產(chǎn)中廣泛應用的有機化合物，生活中接觸的有機溶劑常存在于涂料、粘合劑、漆和清潔劑中，而一些有機溶劑還是工業(yè)中的重要原料，應用于紡織工業(yè)，油脂工業(yè)，汽車工業(yè)等，大多數(shù)的有機溶劑對人體有一定毒性。近年來一些研究揭示，孕期接觸有機溶劑與一些兒童腫瘤的發(fā)生有關(guān)。McKinney 等［27］開展了一項母親孕期職業(yè)暴露與英國兒童腫瘤發(fā)生危險性關(guān)系的研究，通過對1 881 例白血病和淋巴瘤患者及3 742 例對照的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕期接觸有機溶劑或汽油增加后代患腫瘤的風險。Infante - Rivard 等［28］作了一個大樣本病例-對照研究，調(diào)查結(jié)果提示兒童急性淋巴細胞性白血病與母親懷孕期間職業(yè)暴露于二氯甲烷、甲苯和礦物精等特定溶劑有關(guān)。Buckley 等［29］的研究顯示，兒童急性非淋巴細胞性白血病與出生前母親職業(yè)暴露于溶劑的體內(nèi)蓄積量之間存在劑量-反應關(guān)系(OR =2.2)。最近Shu 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，具有K-ras 基因突變的兒童急性淋巴細胞性白血病與其母親孕期職業(yè)接觸溶劑、去污劑或清潔劑有關(guān)。Cordier 等［31］在法國進行的病例-對照研究結(jié)果提示，兒童腦瘤與出生前5年內(nèi)母親受雇于接觸溶劑的職業(yè)相關(guān)。Hardell 等［32］在西班牙進行的病例-對照研究中，觀察到睪丸癌與母親血漿多氯聯(lián)苯(PCB)和六氯苯(HCB)水平呈顯著相關(guān)。他們其后的研究表明，睪丸癌與母親血漿中多氯聯(lián)苯毒性當量(PCB - TEQ)水平也有關(guān)［33］。一些動物實驗研究表明，大鼠孕期暴露于多溴聯(lián)苯(PBBs)僅有較弱的致癌性，但生后及成年期繼續(xù)給予PBBs，其肝腫瘤的發(fā)生率比成年期單獨暴露顯著升高［34］。這些結(jié)果提示，經(jīng)胎盤暴露于某些化學致癌劑能夠明顯增加仔代癌癥的風險。

1.1.4 吸煙飲酒:吸煙及酗酒對個體健康的危害已經(jīng)進行了很深入的研究，而對后代的健康影響也有記錄。有研究表明，兒童淋巴瘤可能還與其出生前宮內(nèi)暴露于煙霧或大氣NO2有關(guān)［35］。Sorahan 等［36］在牛津大學兒童腫瘤調(diào)查中報道孕期吸煙與兒童ALL 的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，并隨著母親煙草消費，兒童ALL發(fā)生有增高的趨勢，這一結(jié)果得到了Brondum 等［37］的研究證實。Rodriguez 等［38］則通過動物實驗證實煙霧中所含的苯并芘等多環(huán)芳烴類物質(zhì)通過胎盤進入胎兒體內(nèi)后，會對出生后T 細胞的功能顯著抑制，在兒童腫瘤的發(fā)生中起到了促進作用。兒童腫瘤與母親酗酒的關(guān)聯(lián)研究較少，有文獻報道母親酗酒使后代M4/M5 型及M2/M2 型白血病發(fā)生的風險性增加［39-40］。

1.1.5 其他化學物:另外一些研究揭示，其他一些化學物的孕期暴露也增加兒童腫瘤發(fā)生的危險性。Mueller 等［41-42］病例-對照研究顯示，兒童腦瘤與飲水中亞硝酸鹽水平呈正相關(guān)。Kerr 等［43］的病例-對照研究表明，兒童神經(jīng)母細胞瘤與出生前母親職業(yè)暴露于鉛相關(guān)。Storgaard 等［44］綜述了與睪丸癌相關(guān)的人群調(diào)查結(jié)果，認為睪丸癌可能與宮內(nèi)暴露于外源性雌激素樣化學物質(zhì)有關(guān)。最近，Smith等［45］觀察到智利年輕成人的肺癌可能與出生前宮內(nèi)暴露于無機砷有關(guān)。Waalkes 等［46］報道，母鼠孕期通過飲水暴露于無機砷，其仔代在成熟期誘發(fā)多器官腫瘤。

1.2 物理因素

1.2.1 電離輻射:早在20 世紀50年代即有學者發(fā)現(xiàn)，母親懷孕期間X 射線照射大大增加其后代白血病發(fā)生的概率，死于白血病及其他腫瘤的兒童出生前，其母親進行腹部X 射線檢查發(fā)生率是對照組母親的兩倍多［47］。MacMahon 等［48］通過對美國東北部兒童惡性腫瘤的調(diào)查，進一步證實上述結(jié)果。吳玉霞等［49］通過對上海100 例白血病患兒進行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期有過X 射線照射史的兒童發(fā)生白血病的危險性是對照組的3.4 倍。Wakeford等［50］對牛津兒童腫瘤進行了調(diào)查研究，所獲得的數(shù)據(jù)與日本廣島長崎核爆后的一項隊列研究的數(shù)據(jù)進行比較，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)胎兒輻射劑量達到10 mSv以上即可使兒童腫瘤發(fā)生的危險系數(shù)增加。而Boice 等［51］通過對20 世紀50年代的病例報告研究分析也發(fā)現(xiàn)，孕期子宮接受輻射與兒童腫瘤發(fā)生有因果聯(lián)系。

1.2.2 電磁輻射:近年來，電磁輻射對妊娠的影響越來越引起人們的關(guān)注，各國學者開展了大量的流行病學研究和實驗研究。這些影響其中就包括了導致兒童腫瘤(如腦瘤，神經(jīng)瘤及白血病)發(fā)生風險性增加。美國學者對美國中西部及大西洋沿岸各州1989年—1993年確診的兒童白血病的研究顯示，孕期母親使用電熱毯或電熱坐墊的后代患白血病風險增加(OR = 2.75)，其結(jié)果與美國洛杉磯Preston 等人的結(jié)果一致［52-53］。而加拿大學者對1980年—1993年發(fā)生兒童腫瘤的491 名患者做1∶1 病例對照研究，結(jié)果顯示孕期暴露于低頻磁場(ELF -MF)的婦女，尤其電磁輻射超過0.4 微特斯拉時，則OR值達到2.5［54］。De Roos 等［55］調(diào)查兒童神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生與父母職業(yè)輻射暴露的關(guān)系，通過對1992年—1995年538 例確診患兒及對照組家長的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母親職業(yè)暴露射頻輻射，其后代神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生的危險性是對照組的2.8 倍。中國學者也對白血病患兒進行相關(guān)因素的回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示，孕婦暴露于ELF-MF 中或經(jīng)常使用電磁用具與兒童白血病發(fā)病密切相關(guān)［56］。

2 胎兒對致癌性因子的易感性

目前，經(jīng)流行病學證實的外源化學物經(jīng)胎盤致癌的資料十分有限。在動物模型中，孕前或孕期暴露在一系列輻射因素和化學物中有致癌作用已經(jīng)得到證實，發(fā)現(xiàn)從性原細胞到減數(shù)分裂后的生殖細胞，各個階段對致癌物都是敏感的。其經(jīng)胎盤和新生兒的致癌作用表現(xiàn)出明顯的個體發(fā)育階段特異性。其機制包括:(1)高危靶細胞的數(shù)量;(2)腫瘤易感細胞被殺傷的敏感性;(3)損傷修復前對細胞分裂速率的影響;(4)修復DNA 損傷的能力;(5)個體發(fā)育過程中的突變細胞克隆擴增;(6)未分化干細胞的存在;(7)通過胎盤和母體組織的代謝解毒;(8)通過胎兒自身的代謝解毒;(9)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的未成熟性。

2.1 高危靶細胞的數(shù)量

妊娠期受到一定劑量的化學致癌劑或放射線暴露時，在其他因素相等的前提下，大量靶細胞的存在會使發(fā)生突變致癌的可能性增加。這個假設(shè)已經(jīng)通過小鼠妊娠后期X 線或致癌劑7，12 -二甲基苯并蒽(DMBA)的暴露，誘導皮膚腫瘤的實驗所證實［57-58］。妊娠晚期的腫瘤誘發(fā)敏感性最大，是因為靶細胞數(shù)目達到最大。通過直接致癌劑N-乙基-N-亞硝基脲(ENU)的胎鼠肺腫瘤誘導實驗也證實了上述結(jié)果［59］。即懷孕第16 天，胎鼠肺組織對ENU 致癌作用的敏感性最大。

2.2 對損傷修復前的細胞分裂速率的影響

根據(jù)對培育細胞的研究發(fā)現(xiàn)，突變敏感性(由此引發(fā)腫瘤)與有絲分裂速率成正比，這是由于損傷修復之前突變可以通過復制變得非常穩(wěn)定［60-61］。近來，一些實驗研究再三證明，倉鼠胚胎的突變率在懷孕第6 天時達到最大，這與該段時間倉鼠胚胎細胞正處于最高分裂速率的結(jié)果是一致的［62］。通過計算大鼠每個胚胎或胎兒的靶細胞或倉鼠的總細胞腫瘤誘發(fā)數(shù)證實，隨著孕期的進展每個細胞的致癌風險也在降低［63］。ENU 暴露使妊娠第15 ～19 天的瑞士鼠胎鼠誘發(fā)肺腫瘤，這一實驗結(jié)果最有力地證明了上述影響:而且被誘發(fā)的腺瘤數(shù)量與該細胞周期的細胞數(shù)呈明顯相關(guān)［64］。胚胎晚期或妊娠中期的胎鼠，對由烏拉坦、ENU、DMBA、氮胞苷、5 -氮雜胞苷、5 -氮雜胞嘧啶核苷誘導的小鼠卵巢腫瘤更敏感［65］。這一實驗結(jié)果也提示，影響細胞分裂速率與對腫瘤誘發(fā)敏感性之間的相關(guān)性。小鼠胚胎和胎兒早期對DMBA 誘發(fā)的淋巴細胞白血病和淋巴瘤最敏感，而在妊娠第16 天用ENU 或5 -氮胞苷處理能使這些惡性腫瘤形成最多。然而對妊娠17 天的胎鼠，即便用誘發(fā)新生幼鼠或成鼠淋巴瘤或骨髓細胞性白血病有效的γ 射線當量暴露，也不能誘發(fā)腫瘤［66］。

2.3 修復DNA 損傷的能力

主要通過烷基化的DNA 堿基來研究，因為烷基化的DNA 堿基是許多致癌性烷基化劑所導致的主要致突變性DNA 損害。O6-烷基鳥嘌呤是第1 次突變的主要加合物，由ENU 或甲基亞硝脲(MNU)與DNA 反應所產(chǎn)生。在大鼠的靶器官胎腦組織中，通過O6-烷基鳥嘌呤-DNA 烷基轉(zhuǎn)移酶對DNA 損傷進行修復的速率，大大低于在其他組織的修復速率［67-68］。該酶的水平在懷孕第12 天達到最大，此后開始下降［69］。與小鼠腦組織和大鼠和小鼠肝細胞比較，在大鼠胎腦培養(yǎng)細胞中很少發(fā)生由甲基磺酸甲酯(MMS)引起的DNA 鏈斷裂的修復［70］。與肝臟比較，胎鼠腎臟細胞對O6-烷基鳥嘌呤的修復能力也很弱［71］。同樣在MNU 暴露的成體大鼠中，涉及非常規(guī)DNA 合成的修復速率要比在新生鼠快，而在胎鼠中卻檢測不到DNA 的修復［72］。與暴露同樣劑量NDMA 的成體小鼠比較，新生小鼠的O6-烷基鳥嘌呤修復能力更低，且DNA 損傷加合物水平增高［73］。早期傳代的人胎不同組織細胞，對紫外線照射或ENU 暴露后的DNA 切除修復的程度顯示不同的差異，即皮膚和小腸細胞中的DNA 修復比肝臟、腎臟和腦細胞更活躍。

2.4 啟動細胞克隆擴增

胚胎或胎兒細胞發(fā)生突變后，處于個體發(fā)育期的正常細胞分裂可能導致突變細胞擴增而引起克隆。它可能會縮短腫瘤誘發(fā)潛伏期和增加進一步的基因突變幾率，而這些遺傳物質(zhì)改變正是使腫瘤啟動細胞轉(zhuǎn)化進入腫瘤生長期所必須的。同時，這些克隆細胞可能需要通過旁分泌因子協(xié)同刺激后才能形成腫瘤。小鼠經(jīng)胎盤ENU 暴露后，第10 天誘發(fā)的肺和肝腫瘤很少，是因為與妊娠后期細胞誘發(fā)的腫瘤相比，除了非常大的和表型獨特的細胞群外具有較小的靶細胞群。在妊娠15 天，由ENU 引發(fā)肺腫瘤幾率較大和易轉(zhuǎn)移［74］，而且其表型更趨于乳頭型。這些實驗結(jié)果在烏拉坦誘導的腫瘤實驗中得到證實，即烏拉坦在胚胎期誘導的腫瘤與母體中誘導的腫瘤類型相比更像乳頭狀［75］。

2.5 母親/胎盤代謝作用

一些致癌物在胎兒體內(nèi)不能進行代謝活化，然而在母體肝中可被代謝活化，其活性中間體可經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)。暴露于甲基芐肼的大鼠就是證實上述情況的強有力例子，甲基芐肼可加合到胎鼠DNA 中，但對新生鼠的直接暴露就不能使甲基芐肼加合到鼠的DNA 中［76］。孕鼠或孕猴被給予苯并芘(BP)后，32P 后標記DNA 加合物水平在胎盤和所有胎兒組織中是相似的［77-78］，提示在母體內(nèi)活化的BP 衍生物經(jīng)胎盤途徑進入胎仔體內(nèi)。雖然母體對外源化學物的代謝活化作用成為胎仔致癌風險的因素，但是一般情況下其代謝解毒作用是更重要的。當胎鼠宮內(nèi)暴露于3 -甲基膽蒽或DMBA 時，如果它們的母親對這些化合物不進行代謝解毒，那么經(jīng)胎盤致癌的危險性加大。胎盤代謝也具有解毒作用:在小鼠懷孕第9 天暴露N-甲基-N-亞硝基氨基甲酸乙酯，才能經(jīng)胎盤有效誘發(fā)肺癌，這與懷孕第9 天后胎盤中產(chǎn)生有效的水解酶活性有關(guān)［79］。因此懷孕第9 天后暴露于N -甲基-N -亞硝基氨基甲酸乙酯就不能到達胎仔體內(nèi)［80］。

2.6 圍產(chǎn)期解毒作用

大多數(shù)細胞色素P450 和phase II 解毒酶在出生時量很低，僅在出生1 ～3 周后到達成人水平。代謝解毒能力低很可能是新生兒對化學致癌作用高敏感性的一個主要原因。

3 預防策略

近些年兒童和青少年癌癥發(fā)病率大幅上升，已引起各國學者的關(guān)注，但其原因目前尚不清楚。一些學者認為，這可能主要與母親在懷孕期間、新生兒期，甚至孕前對各種致癌性環(huán)境因素暴露有密切的因果聯(lián)系。人群流行病學調(diào)查或動物實驗結(jié)果顯示，孕期胎兒或胎仔宮內(nèi)暴露于射線、煙霧、DES 等藥物、乙醇、農(nóng)藥、有機溶劑、重金屬、某些病毒感染等環(huán)境危險因素，與子代(仔代)生后誘發(fā)腫瘤有相關(guān)性。盡管許多環(huán)境危險因素的宮內(nèi)暴露致癌作用還缺乏相應的人類資料和確切依據(jù)，但隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人類接觸各種環(huán)境危險因素的機會越來越多，宮內(nèi)和孕前暴露可能導致人類癌癥潛在風險的因素還在不斷增加。因此，積極開展如下的對策和預防措施是非常必要的。

3.1 積極開展病因?qū)W研究

目前經(jīng)流行病學調(diào)查和動物實驗證實的，有關(guān)宮內(nèi)暴露增加和促進子代腫瘤誘發(fā)的環(huán)境危險因素資料十分有限，對兒童和青少年惡性腫瘤的病因知之甚少。因此，積極開展環(huán)境危險因素的宮內(nèi)暴露與子女誘發(fā)腫瘤相關(guān)的病因?qū)W研究，將有助于識別和發(fā)現(xiàn)新的致癌性環(huán)境危險因素，在孕期實施針對性的預防措施。

3.2 腫瘤預防措施要從孕前期開始

預防腫瘤措施已經(jīng)不再是成年人的專利，盡管資料有限，但上述的文獻很清楚地顯示，一些環(huán)境危險因素的宮內(nèi)暴露與其子女在兒童期、青少年期、甚至部分成年期的某些癌癥誘發(fā)具有密切的相關(guān)性。因此，要改變當前腫瘤預防措施只從成年期開始抓的思維方式，把防癌措施實施時間表提前到孕期、新生兒期、甚至孕前期，才能更有效地發(fā)揮腫瘤預防作用。

3.3 開展腫瘤預防健康教育

對育齡婦女積極開展孕前期以及孕期腫瘤預防健康教育，其主要內(nèi)容如下。

3.3.1 避免或減少射線輻射:電離輻射已經(jīng)被確認具有致癌作用，流行病學調(diào)查資料顯示，孕期進行X線診斷性檢查的小兒發(fā)生腫瘤的危險性增加。上海市進行的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，孕期接受X 線檢查的母親所生的子女患白血病的危險度增高［81］。這些文獻提示，宮內(nèi)暴露于放射線與兒童癌癥發(fā)病率上升密切相關(guān)。因此，孕期應避免或盡可能減少放射線照射。

3.3. 2 避免主動或被動吸煙:據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《2007年中國控制吸煙報告》顯示，目前中國吸煙人數(shù)為3.5 億，居世界各國之首。近年來中國吸煙人群中，女性化、低齡化的特征較為明顯，引起社會高度關(guān)注。大量的科學研究已證明吸煙是肺癌等多種惡性腫瘤誘發(fā)的重要危險因素。香煙中含有多種致癌物，當宮內(nèi)暴露時可通過胎盤屏障到達胎兒體內(nèi)，并可能誘導癌基因或抑癌基因發(fā)生突變。據(jù)文獻報道，母親懷孕期間吸煙可使子女惡性腫瘤的風險增加10%［82］。因此，要通過吸煙危害健康的教育、制定禁煙的公共衛(wèi)生政策以及其他各種干預措施，降低全民尤其孕婦的主動、被動吸煙，這對預防腫瘤具有重要的意義。

3.3.3 避免或減少某些藥物的服用:作為激素類藥物DES 是目前已明確的人類宮內(nèi)暴露致癌劑，孕婦服用該藥可導致女兒宮頸和陰道透明細胞癌發(fā)病率明顯升高。有些抗癌、抗精神病、抗癲癇的藥物，經(jīng)宮內(nèi)暴露時可增加其子女的腫瘤誘發(fā)風險。因此，孕期服用這類藥物要特別謹慎。

3.3.4 避免接觸農(nóng)藥:許多研究發(fā)現(xiàn)殺蟲劑與兒童惡性腫瘤有關(guān)，其中所涉及的兒童惡性腫瘤包括白血病、腦腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤、淋巴瘤和卵巢、睪丸等生殖細胞腫瘤。懷孕期間甚至懷孕前父母暴露于殺蟲劑可能增加這些兒童腫瘤發(fā)生風險。因此，懷孕期間應盡可能避免對殺蟲劑、殺真菌劑等農(nóng)藥的暴露。

3.3.5 避免或減少接觸有機溶劑:由于有機溶劑廣泛應用于涂料、粘合劑、漆和清潔劑等，孕婦在職業(yè)環(huán)境或在新裝修的居室中暴露于有機溶劑的機會大大增加。Shu 等［29］發(fā)現(xiàn)，母親懷孕期間職業(yè)暴露于溶劑、去污劑或清潔劑可加大兒童患急性淋巴細胞性白血病的風險。另一項調(diào)查結(jié)果提示，兒童急性淋巴細胞性白血病與母親懷孕期間職業(yè)暴露于二氯甲烷和甲苯等特定溶劑有關(guān)［28］。在法國進行的病例-對照研究結(jié)果提示，兒童腦瘤與出生前5年內(nèi)母親受雇于接觸溶劑的職業(yè)相關(guān)［31］。上述文獻提示，宮內(nèi)暴露這些有機溶劑與其子女腫瘤誘發(fā)密切相關(guān)，因此懷孕期間應避免或盡可能減少對這些有機溶劑的接觸。

3.3.6 避免病毒感染:一些病毒感染與某些兒童腫瘤發(fā)生有關(guān)［6］。其中包括EB 病毒與伯基特淋巴瘤、霍奇金病和鼻咽癌;乙型和丙型肝炎病毒與肝細胞癌;HIV 與卡波肉瘤等。一些調(diào)查結(jié)果顯示，懷孕期間母親感染EB 病毒或患感冒等其子女發(fā)生白血病的危險性增加。因此，懷孕期間應盡可能避免一些病毒感染。

總之，要大力開展環(huán)境致癌因素的宮內(nèi)暴露與子女腫瘤誘發(fā)之間的病因?qū)W研究，不斷發(fā)現(xiàn)新的致癌危險因素。同時，鑒于胎兒的不同發(fā)育期對各種環(huán)境致癌因素作用的高敏感性，在孕前期、孕期和新生兒期這些易感階段，積極采取有效措施消除或降低其環(huán)境致癌危險因素顯得非常必要。這些措施對降低兒童乃至全民腫瘤發(fā)病率，具有重要意義。

［1］ Petrelli NJ，Winer EP，Brahmer J，et al. Clinical Cancer Advances 2009:Major Research Advances in Cancer Treatment，Prevention，and Screening - A Report from the American Society of Clinical Oncology ［J］. J Clin Oncol，2009，27(35):6052 -6069.

［2］ 董志偉，喬友林，李連弟，等. 中國癌癥控制策略研究報告［J］. 中國腫瘤，2002，11(5):250 -260.

［3］ Clapp RW，Howe GK，Jacobs MM. Environmental and occupational causes of cancer:A call to act on what we know［J］. Biomed Pharmacother，2007，61(10):631 -639.

［4］ Steliarova -Foucher E，Stiller C，Kaatsch P，et al. Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since the 1970s (the ACCISproject):An epidemiological study［J］. Lancet，2004，364(9451):2097 -2105.

［5］ 中國衛(wèi)生部. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒［M］. 北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2012:2004 -2009.

［6］ Anderson LM，Diwan BA，F(xiàn)ear NT，et al. Critical windows of exposure for children＇s health:cancer in human epidemiological studies and neoplasms in experimental animal models［J］. Environ Health Perspect，2000，108 (Suppl 3):573 -594.

［7］ GileS D，Hewitt D，Stewart A，et al. Malignant disease in childhood and diagnostic irradiation in utero［J］. Lancet，1956，271(6940):447.

［8］ Stewart A，Webb J，Hewitt D. A survey of childhood malignancies［J］. Br Med J，1958，1(5086):1495 -1508.

［9］ Herbst AL，Ulfelder H，Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women［J］. New EngI J Med，1971，284(15):878 -881.

［10］ Ford AM，Ridge SA，Cabrera ME，et al. In utero rearrangements in the trithorax - related oncogene in infant leukaemias［J］. Nature，1993，363(6427):358 -360.

［11］ Wu X，Groves FD，McLaughlin CC，et al. Cancer incidence patterns among adolescents and young adults in the United States ［J］. Cancer Causes Control，2005，16(3):309 -320.

［12］ Marrett LD，F(xiàn)rood J，Nishri D，et al. Cancer incidence in young adults in Canada:Preliminary results of a cancer surveillance project［J］. Chron Dis Can，2002，23(2):58 -64.

［13］ Shaw AK，Infante-Rivard C，Morrison HI. Use of medication during pregnancy and risk of childhood leukemia(Canada)［J］. Cancer Causes Control，2004，15(9):931 -937.

［14］ Wen W，Shu XO，Potter JD，et al. Parental medication use and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia［J］. Cancer，2002，95(8):1786 -1794.

［15］ Robison LL，Buckley JD，Daigle AE，et al. Maternal drug use and risk of childhood nonlymphoblastic leukemia among offspring. An epidemiologic investigation implicating marijuana (a report from the Children Cancer Study Group)［J］. Cancer，1989，63(10):1904 -1911.

［16］ Bernstein L，Ross RK. Prior medication use and health history as risk factors for non-Hodgkin＇s lymphoma:preliminary results from a case-control study in Los Angeles County［J］. Cancer Res，1992，52(19 Suppl):5510s-5515s.

［17］ Doody MM，Linet MS，Glass AG，et al. Risks of non -Hodgkin＇s lymphoma，multiple myeloma，and leukemia associated with common medications［J］. Epidemiology，1996，7(2):131 -139.

［18］ Yuan JM，Castelao JE，Gago-Dominguez M，et al. Hypertension，obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma ［J］. Br J Cancer，1998，77(9):1508 -1513.

［19］ Menegaux F，Baruchel A，Bertrand Y，et al. Household exposure to pesticides and risk of childhood acute leukaemia［J］. Occup Environ Med，2006，63:131 -134.

［20］ Buckley JD，Meadows AT，Kadin ME，et al. Pesticide exposures in children with nonHodgkin lymphoma ［J］.Cancer，2000，89(11):2315 -2321.

［21］ Meinert R，Schuz J，Kaletsch U，et al. Leukemia and nonHodgkin＇s lymphoma in childhood and exposure to pesticides:Results of a register -based case -control study in Germany ［J］. Am J Epidemiol，2000，1151(7):639 -646.

［22］ van Wijngaarde NE，Stewart PA，Olshan AF，et al. Parental occupational exposure to pesticides and childhood brain cancer ［J］. Am J Epidemiol，2003，157(11):989 -997.

［23］ Cooney MA，Daniels JL，Ross JA，et al. Household pesticides and the risk of Wilms tumor［J］. Environ Health Perspect，2007，115(1):134 -137.

［24］ Sharpe CR，F(xiàn)ranco EL，de Camargo B，et al. Parental exposures to pesticides and risk of Wilms＇tumor in Brazil［J］. Am J Epidemiol，1995，141(3):210 -217.

［25］ Hum L，Kreiger N，F(xiàn)inkelstein MM. The relationship between parental occupation and bone cancer risk in offspring［J］. Int J Epidemiol，1998，27(5):766 -771.

［26］ Shu XO，Nesbit ME，Buckley JD，et al. An exploratory analysis of risk factors for childhood malignant germ- cell tumors:Report from the Childrens Cancer Group (Canada，United States)［J］. Cancer Causes Control，1995，6(3):187 -198.

［27］ Mckinney PA，Raji OY，van Tongeren M，et al. The UK Childhood Cancer Study:maternal occupational exposures and childhood leukaemia and lymphoma［J］. Radiat Prot Dosimetry，2008，132(2):232 -240.

［28］ Infante - Rivard C，Sinnett D. Preconceptional paternal exposure to pesticides and increased risk of childhood leukaemia［J］. Lancet，1999，354(9192):1819.

［29］ Buckley JD，Robison LL，Swotinsky R，et al. Occupational exposures of parents of children with acute nonlymphocytic leukemia:A report from the Childrens Cancer Study Group［J］. Cancer Res，1989，49(14):4030 -4037.

［30］ Shu XO，Perentesis JP，Wen W，et al. Parental exposure to medications and hydrocarbons and ras mutations in children with acute lymphoblastic leukemia:A report from the Children＇s Oncology Group ［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004，13(7):1230 -1235.

［31］ Cordier S，Iglesias MJ，Le Goaster C，et al. Incidence and risk factors for childhood brain tumors in the Ile de France［J］. Int J Cancer，1994，59(6):776 -782.

［32］ Hardell L，van Bavel B，Lindstrom G，et al. Increased concentrations of polychlorinated biphenyls，hexachlorobenzene，and chlordanes in mothers of men with testicular cancer［J］. Environ Health Perspect，2003，111(7):930 -934.

［33］ Hardell L，Bavel B，Lindstrom G，et al. In utero exposure to persistent organic pollutants in relation to testicular cancer risk［J］. Int J Androl，2006，29(1):228 -234.

［34］ Groce DF，Kimbrough RD. Stunted growth，increased mortality，and liver tumors in offspring of polybrominated biphenyl (PBB)dosed Sherman rats［J］. J Toxicol Environ Health，1984，14(5 -6):695 -706.

［35］ Meinert R，Schuz J，Kaletsch U，et al. Leukemia and nonHodgkin＇s lymphoma in childhood and exposure to pesticides:Results of a register -based case -control study in Germany ［J］. Am J Epidemiol，2000，1151(7):639 -646.

［36］ Sorahan T，Lancashire R，Prior P，et al. Childhood cancer and parental use of alcohol and tobacco［J］. Ann Epidemiol，1995，5(5):354 -359.

［37］ Brondum J，Shu XO，Steinbuch M，et al. Parental cigarette smoking and the risk of acute leukemia in children［J］. Cancer，1999，85(6):1380 -1388.

［38］ Rodriguez J W，Kirlin WG，Wirsiy YG，et al. Maternal exposure to benzo［a］pyrene alters development of T lymphocytes in offspring［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol，1999，21(2):379 -396.

［39］ Severson RK，Buckley JD，Woods WG，et al. Cigarette smoking and alcohol consumption by parents of children with acute myeloid leukemia:an analysis within morphological subgroups - a report from the Childrens Cancer Group［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1993，2(5):433 -439.

［40］ Shu XO，Ross JA，Pendergrass TW，et al. Parental alcohol consumption，cigarette smoking，and risk of infant leukemia:a Childrens Cancer Group study ［J］. J Natl Cancer Inst，1996，88(1):24 -31.

［41］ Mueller BA，Newton K，Holly EA，et al. Residential water source and the risk of childhood brain tumors［J］. Environ Health Perspect，2001，109(6):551 -556.

［42］ Mueller BA，Searles Nielsen SS，Preston -Martin S，et al. Household water source and the risk of childhood brain tumours:results of the SEARCH International Brain Tumor Study ［J］. Int J Epidemiol，2004，33 (6):1209 -1216.

［43］ Kerr MA，Nasca PC，Mundt KA，et al. Parental occupational exposures and risk of neuroblastoma:A case-control study (United States)［J］. Cancer Causes Control，2000，11(7):635 -643.

［44］ Storgaard L，Bonde JP，Olsen J. Male reproductive disorders in humans and prenatal indicators of estrogen exposure. A review of published epidemiological studies［J］.Reprod Toxicol，2006，21(1):4 -15.

［45］ Smith AH，Marshall G，Yuan Y，et al. Increased mortality from lung cancer and bronchiectasis in young adults after exposure to arsenic in utero and in early childhood［J］. Environ Health Perspect，2006，114(8):1293 -1296.

［46］ Waalkes MP，Liu J，Diwan BA. Transplacental arsenic carcinogenesis in mice ［J］. Toxicol Appl Pharmacol，2007，222(3):271 -280.

［47］ Giles D，Hewitt D，Stewart A，et al. Malignant disease in childhood and diagnostic irradiation in utero［J］. Lancet，1956，271(6940):447.

［48］ Macmahon B. Prenatal x - ray exposure and childhood cancer［J］. J Natl Cancer Inst，1962，28:1173 -1191.

［49］ 吳玉霞，董璐，高怡瑾，等.兒童急性白血病的環(huán)境危險因素［J］. 工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2004，30(1):16 -18.

［50］ Wakeford R. Childhood leukaemia following medical diagnostic exposure to ionizing radiation in utero or after birth［J］. Radiat Prot Dosimetry，2008，132(2):166 -174.

［51］ Boice JD，Miller RW. Childhood and adult cancer after intrauterine exposure to ionizing radiation［J］. Teratology，1999，59(4):227 -233.

［52］ Hatch EE，Linet MS，Kleinermanr RA，et al. Association between childhood acute lymphoblastic leukemia and use of electrical appliances during pregnancy and childhood［J］. Epidemiology，1998，9(3):234 -245.

［53］ Preston-Martin S，Navidi W，Thomas D，et al. Los Angeles study of residential magnetic fields and childhood brain tumors ［J］. Am J Epidemiol，1996，143(2):105 -119.

［54］ Infante -Rivard C，Deadman JE. Maternal occupational exposure to extremely low frequency magnetic fields during pregnancy and childhood leukemia ［J］. Epidemiology，2003，14(4):437 -441.

［55］ De Roos AJ，Teschke K，Savitz DA，et al. Parental occupational exposures to electromagnetic fields and radiation and the incidence of neuroblastoma in offspring［J］. Epidemiology，2001，12(5):508 -517.

［56］ 杜衛(wèi)，孫立榮，劉青敏.兒童白血病相關(guān)危險因素研究［J］. 實用預防醫(yī)學，2008，15(2):355 -357.

［57］ GoerttleR K，Loehrke H，Schweizer J，et al. Two-stage skin carcinogenesis by systemic initiation of pregnant mice with 7，12 -dimethylbenz(a)anthracene during gestation days 6 -20 and postnatal promotion of the F1 -generation with the phorbol ester 12 - 0 - tetradecanoylphorbol -13 -acetate ［J］. J Cancer Res Clin Oncol，1980，98(3):267 -275.

［58］ Morris EP，Burns FJ，Albert RE. Transplacental skin tumor initiation of Ha/ICR mice at different fetal ages［J］.Cancer Rer，1983，43(9):4271 -4274.

［59］ Vesselinovitch SD. Comprartive studies on pernatal carcinogenesis［J］. IARC Sci Publ，1973，4:14 -23.

［60］ Chen TT，Heidelberger C. Quantitative studies on the malignant transformation of mouse prostate cells by carcinogenic hydrocarbons in vitro［J］. Int J Cancer，1969，4(2):166 -178.

［61］ Kakunaga T. The role of cell division in the malignant transformation of mouse cells treated with 3 -methylcholanthrene［J］. Cancer Res，1975，35(7):1637 -1642.

［62］ Donovan PJ，Smith GT. Cell sensitivity to transplacental mutagenesis by N-ethyl-N-nitrosourea is greatest during early gestation in the Syrian hamster［J］. Mutat Res，1999，427(1):47 -58.

［63］ Donovan PJ. Cell sensitivity to transplacental mutagenesis by N-ethyl -N -nitrosourea is greatest in early post -inplantation development ［J］. Mutat Res，1999，427(1):59 -63.

［64］ Kauffman SL. Susceptibility of fetal lung to transplacental 1 -ethyl-1 -nitrosourea:its relation to epithelial proliferation［J］. J Nati Cancer Inst，1976，57(4):821 -825.

［65］ Jull JW，Sreeter DJ，Sutherland L. The mechanism of induction of ovarian tumors in the mouse by 7，12 -dimethylbenz［a］anthracene Effect of steroid hormones and carcinogen concentration in vivo ［J］. J Natl Cancer Inst，1966，37:409 -418.

［66］ Upton AC，Odell TT Jr，Sniffen EP. Influence of age at time of irradiation on induction of leukemia and ovarian tumors in RF mice［J］. Proc Soc Exp Biol Med，1960，104:769 -772.

［67］ Goth R，Rajewsky MF. Persistence of 06 -ethyIguanine in rat brain DNA.Correlation with nervors system specific carcinogenesis by ethylnitrosourea ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1974，71(3):639 -643.

［68］ Kleihues P，Cooper HK，Buecheler J，et al. Mechanism of perinatal tumor induction by neuro -oncogenic alkylnitrosoureas and dialkylaryltriazenes［J］. Natl Cancer Inst Monogr，1979，5(51):227 -231.

［69］ Craddock VM，Henderson AR，Gash S. Repair and replication of DNA in rat brain and liver during foetal and postnatal development，in relation to nitroso - alkylurea induced carcinogenesis ［J］. J Cancer Res Clin Oncol，1984，108(1):30 -35.

［70］ Chen BP，Berman JJ，Ching WM，et al. DNA breakage bymethyl methanesulfonate and its repair in brain and liver cellscultured from fetal rat and mouse［J］. Chem Biol Interact，1983，44(1 -2):63 -77.

［71］ LikhacheV AJ，Alexandrov VA，Anisimov VN，et al.Persistence of methylated purines in the DNA of var -ious rat fetal and maternal tissues and carcinogenesis in theoffspring following a single transplacental dose of N -methyl-N - nitrosourea ［J］. Int J Cancer，1983，31(6):779 -784.

［72］ Arfellini G，Grilli S，Prodi G. In vivo DNA repair after N-methyl -N -nitrosourea administration to rats of different ages ［J］. ZKrebsforsch Klin Onkol，1978，91(2):157 -164.

［73］ Coccia P，Salmona M，Diomede L，et al. Liver DNA alkylation after a single carcinogenic dose ofdimethyinitrosamine to newborn and adult CFW Swiss mice［J］. Chem Biol Interact，1988，68(3 -4):259 -271.

［74］ Rice JM. Transplacental carcinogenesis in mice by 1 -ethyl-1 - nitrosourea ［J］. Ann NY Acad Sci，1969，163:813 -825.

［75］ Nomura T. Sensitivity of a lung cell in the developing mouseembryo to tumor induction by urethane［J］. Cancer Res，1974，34(12):3363 -3372.

［76］ Wiestler OD，Kleihues P，Rice JM，et al. DNA methyla-tion in maternal，fetal，and neonatal rat tissues following peri-natal administration of procarbazine［J］. J Cancer Res Clin Oncol，1984，108(1):56 -59.

［77］ Lu LJ，WanG MY. Modulation of benzo(a)pyrene -induced cova - lent DNA modification in adult and fetal mice by gestationstage ［J］. Carcinogenesis，1990，11(8):1367 -1372.

［78］ Lu LJ，Anderson LM，Jones AB，et al. Persistence，gestation - stage dependentformation and interrelationship of benzo［a］pyrene -induced DNAadducts in mothers，placenta and fetuses of Erythrocebus patasmonkeys［J］. Carcinogenesis，1993，14(9):1805 -1813.

［79］ Anderson LM，Jones AB，Riggs CW，et al. Fetal mousesusceptibility to transplacental lung and liver carcinogenesis by3 -methylcholanthrene:positive correlation with responsivenessto inducers of aromatic hydrocarbon metabolism［J］. Carcinogenesis，1985，6(9):1389 -1393.

［80］ Nomura T，Okamoto E，Tateishi N，et al. Tumor induction in the progeny of mice receiving4 -nitroquinoline 1 -oxide and N-methyl -N -nitrosourethan duringpregnancy or lactation［J］. Cancer Res，1974，34(12):3373 -3378.

［81］ Shu XO，Jin F，Linet MS，et al. Diagnostic X -ray and ultrasound exposure and risk of childhood cancer［J］. Br J Cancer，1994，70(3):531 -536.

［82］ Boffetta P，Tredaniel J，Greco A. Risk of childhood cancer and adult lung cancer after childhood exposure to passive smoke:A meta-analysis［J］. Environ Health Perspect，2000，108(1):73 -82.