鄭楠，張寧坤，高連如

·綜 述·

成體心肌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

鄭楠，張寧坤，高連如

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為心臟是一個終末分化器官，然而隨著成體心肌干細(xì)胞(CSCs)的發(fā)現(xiàn)，這種觀點已受到廣泛質(zhì)疑。由于CSCs具有高度的自我更新能力和特異性心肌分化潛能，目前被認(rèn)為是最有希望應(yīng)用于缺血性心臟病及其他終末期心臟病替代治療的干細(xì)胞類型。本文綜述了目前關(guān)于人源CSCs、心外膜源細(xì)胞(EPDC)的研究概況，及其應(yīng)用于心臟再生領(lǐng)域的治療策略和研究中存在的問題。

心??；干細(xì)胞；心包；再生

干細(xì)胞是一種具有多向分化潛能和自我復(fù)制功能的早期未分化細(xì)胞。根據(jù)在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞[1]。當(dāng)受精卵分裂發(fā)育為囊胚時，內(nèi)層細(xì)胞團的細(xì)胞即為胚胎干細(xì)胞。成體干細(xì)胞是指那些具有組織或器官特異性的干細(xì)胞，具有很強的可塑性，組織來源十分廣泛，其中與心肌細(xì)胞相關(guān)的有骨髓造血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和骨骼肌干細(xì)胞等[2]。隨著新的細(xì)胞標(biāo)記物的出現(xiàn)及檢測技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)無論是在正常還是病理狀態(tài)下，成體心肌組織中均存在具有特異性心肌分化潛能的多能干細(xì)胞，即成體心肌干細(xì)胞(cardiac stem cells，CSCs)。目前認(rèn)為CSCs是指細(xì)胞膜上能夠表達(dá)一種或多種干細(xì)胞相關(guān)抗原，如干細(xì)胞因子受體(C-kit)、P-糖蛋白(MDR)和干細(xì)胞抗原1(Sca-1)等多能干細(xì)胞表面標(biāo)記物，同時譜系標(biāo)志物陰性，且在一定條件下能夠分化為各種心肌細(xì)胞的未分化細(xì)胞。CSCs的主要生物學(xué)特性包括：克隆能力；能夠分化為成熟的心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等心臟結(jié)構(gòu)細(xì)胞；可在損傷心肌局部激活、遷移[3]。根據(jù)CSCs的表面標(biāo)志特征，可將其分為以下幾種主要的細(xì)胞類型：邊集細(xì)胞或側(cè)群細(xì)胞(side population cells，SP細(xì)胞)、C-kit+細(xì)胞、Sca-1+細(xì)胞、LIM同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子Islet1+(insulin transcription factor 1，Isl1)細(xì)胞、階段特異性胚胎抗原-1+(stage-specific embryonic antigen-1，SSEA-1)細(xì)胞、心肌球樣細(xì)胞及其衍生細(xì)胞。目前在小鼠、大鼠、狗、豬的心臟中均已證實存在有CSCs。

1 人源CSCs的研究

以動物模型上CSCs的鑒定、分離、純化、擴增研究成果為基礎(chǔ)，目前對人源CSCs的研究已取得令人鼓舞的成果。證實人成體心臟中存在干細(xì)胞的最經(jīng)典研究是2002年Quaini等[4]的體內(nèi)性別交錯心臟移植研究，他們將女性心臟植入男性受者，結(jié)果顯示植入的女性心臟中可出現(xiàn)男性細(xì)胞，即在男性宿主移植的女性心臟中有大量Y染色體心肌細(xì)胞和冠脈血管，雖然這些細(xì)胞的確切來源并不清楚(可能來源于骨髓或是男性宿主殘留的心臟組織)，但這并不妨礙其成為第一個證實人成體心臟中存在干細(xì)胞參與維持心臟穩(wěn)態(tài)的證據(jù)。進(jìn)一步的研究顯示這些細(xì)胞不但構(gòu)成相當(dāng)比例的心肌細(xì)胞、小動脈及毛細(xì)血管，而且有助于女性供體的心臟重塑。目前在人的成體心臟中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種具有向心肌細(xì)胞方向分化特性的干細(xì)胞，如C-kit+、Sca-1+及MDR+的細(xì)胞群，研究發(fā)現(xiàn)它們具有很高的增殖水平，且主要分布于心房組織，表達(dá)心血管標(biāo)志物如肌細(xì)胞增強因子2C(MEF2C)、GATA結(jié)合蛋白4(GATA4)及血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGF-2/Flk-1)，但不表達(dá)造血相關(guān)抗原[5]。

1.1 C-kit+細(xì)胞 2007年Bearzi等[6]報道利用酶消化法和免疫磁珠分選法從人梗死心肌標(biāo)本中分離純化出C-kit+CSCs，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞具有自我更新，生成集落和向心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分化的特性。在免疫抑制的大鼠心肌梗死部位局部注射C-kit+CSCs，結(jié)果產(chǎn)生了一個嵌合心。2年后，Bearzi等[7]又進(jìn)一步研究了具有向血管內(nèi)皮方向特異性分化潛能的干細(xì)胞群——C-kit+/Flk-1+CSCs，這些細(xì)胞可從人的冠脈血管壁上檢測并分離純化，將它們注入到免疫抑制的狗模型中，可形成人源的冠狀動脈和毛細(xì)血管。還有研究報道C-kit+CSCs不能表達(dá)心肌干細(xì)胞標(biāo)記物如MDR、Isl1和同源盒轉(zhuǎn)錄因子(Nkx2.5)，且被定性為肥大細(xì)胞[8]。隨后Sandstedt等[9]通過組織活檢從人的心房組織中分離出一小群C-kit+細(xì)胞，并通過是否表達(dá)CD45進(jìn)一步細(xì)分，發(fā)現(xiàn)C-kit+/CD45－細(xì)胞群表達(dá)內(nèi)皮祖細(xì)胞標(biāo)記物如CD31、CD34、趨化因子受體(CXCR4)和Flk-1，而C-kit+/CD45+細(xì)胞群則被鑒定為肥大細(xì)胞。由FDA批準(zhǔn)的將自體C-kit+人心肌干細(xì)胞植入到心肌梗死患者心肌中的Ⅰ期臨床試驗已于2009年正式啟動，該試驗計劃從冠脈搭橋患者的心臟活檢組織中分離出C-kit+CSCs，3～4個月后將這些細(xì)胞重新經(jīng)心導(dǎo)管注入到患者心臟組織中以期改善其臨床預(yù)后，目前該試驗正在進(jìn)行中。

1.2 Sca-1+細(xì)胞 Sca-1是ly-6家族中的一員，是造血干細(xì)胞的一種表面標(biāo)記物。心肌中Sca-1+細(xì)胞是指表面攜帶Sca-1的心肌前體細(xì)胞，當(dāng)與成人心肌細(xì)胞共培養(yǎng)或在骨形成蛋白(BMP)-2、纖維生長因子(FGF)-4或8、Wnt拮抗劑Dickkopf-1及5-氮胞苷等誘導(dǎo)下可分化為功能性心肌細(xì)胞，并表達(dá)心肌早期轉(zhuǎn)錄因子及特異性結(jié)構(gòu)蛋白[10]。目前值得關(guān)注的是，人類不含Sca-1基因，但通過嚙齒動物Sca-1抗體卻可以分選出胎兒以及成人心臟組織中的Sca-1+細(xì)胞，Goumans等[11]還報道從人心臟中分離出的Sca-1+細(xì)胞不需要與新生心肌細(xì)胞共培養(yǎng)，只要通過刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)就能形成功能性心肌細(xì)胞。

1.3 心肌球樣細(xì)胞(cardiosphere cell，CS)及其衍生細(xì)胞(CDCs) 人及小鼠心臟活檢標(biāo)本經(jīng)酶消化后均可產(chǎn)生一組外形小、圓、亮的未分化細(xì)胞，在體外可自發(fā)黏附聚集形成細(xì)胞團樣結(jié)構(gòu)，稱之為CS。將這些細(xì)胞體外分離后，經(jīng)檢測一小部分表達(dá)干細(xì)胞表面標(biāo)記物(C-kit、Sca-1、CD34)和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物(Flk-1、CD31)，但是經(jīng)過6d的培養(yǎng)后，僅有主要表達(dá)C-kit的細(xì)胞存留下來，這說明C-kit+細(xì)胞可能對于CS的持續(xù)擴增起主要作用[12]，據(jù)此目前比較公認(rèn)的觀點是CS的核心由增殖型的C-kit+細(xì)胞構(gòu)成。在體外，小鼠源CS細(xì)胞可自發(fā)搏動，而人源CS細(xì)胞需要與大鼠心肌共培養(yǎng)后才能具有上述特性；在體內(nèi)，人類CS及CDCs在注射入免疫缺陷小鼠的梗死心肌后能夠分化成心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[12]。Smith等[13]還報道了有效分離人CDCs的方法，并且再次證明了其在體內(nèi)外的心源特性。這些結(jié)果表明CS與駐留在成體心臟中的多潛能干細(xì)胞特性相一致。更重要的是有報道CDC技術(shù)已進(jìn)入到Ⅰ期臨床試驗階段[14]。

2 心外膜CSCs的研究

除了心肌組織外，成體心臟中還有一個重要的CSCs組織來源——心外膜。心外膜及其衍生物在冠脈血管形成及心肌發(fā)育過程中都發(fā)揮了重要作用，并且在成體心臟中仍保留了再生潛力[15]。

2.1 心外膜源細(xì)胞(epicardium-derived cell，EPDC)的形成 心外膜絕大多數(shù)來源于前心外膜(proepicardium，PE)。目前對于PE形成的最新認(rèn)識是其發(fā)源于心管流入極(inflow pole)心肌層后緣[16]，PE形成后隨之出現(xiàn)遷移，最終覆蓋于心臟表面形成心外膜。心外膜的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)發(fā)生在房室結(jié)、心室以及心室-流出道交界處，并不出現(xiàn)在心房[17]，最終形成EPDC。

2.2 EPDC的分化 EPDC在心外膜下層環(huán)境開始遷移和分化，目前的共識是其可分化形成心肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，并可能分化為內(nèi)皮細(xì)胞。在相當(dāng)長一段時間內(nèi)EPDC被認(rèn)為是冠狀動脈系統(tǒng)的源頭，然而譜系追蹤小鼠表明：雖然PE產(chǎn)生血管平滑肌和大約4%的心肌，但是對于冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的貢獻(xiàn)卻很少[18-19]。最新認(rèn)識是由Red-Horse等[20]提出的靜脈細(xì)胞“去分化-再分化”假說，認(rèn)為靜脈竇心內(nèi)膜層是冠脈內(nèi)皮的來源，但該結(jié)論尚需進(jìn)一步確認(rèn)。

2007年，Winter等[21]從成人心房組織中分離出EPDC，該細(xì)胞表達(dá)平滑肌α-actin和vW因子、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶以及電壓門控Na+通道，將GFP+EPDC植入免疫缺陷小鼠心肌梗死區(qū)后2周，梗死區(qū)心肌再生明顯，毛細(xì)血管密度增加，心室發(fā)生重構(gòu)，心功能改善。但至今對于成年期的心外膜細(xì)胞能否轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞仍存在爭議[22-23]。最近Chong等[24]報道了PE來源的心臟駐留干細(xì)胞，稱之為心臟駐留集落形成單元成纖維細(xì)胞。Kuhn等[25]認(rèn)為心外膜下層是新生心肌細(xì)胞的來源，心外膜提供心肌干細(xì)胞的“生態(tài)位”/巢(niche)。目前比較一致的觀點是，在心臟再生過程中，心外膜細(xì)胞從休眠狀態(tài)中激活，形成冠脈血管重建和心肌修復(fù)的生態(tài)位，從而啟動心臟修復(fù)過程。EPDC可以分化形成心臟成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，因此作為多種心臟細(xì)胞世系的來源，心外膜在心臟再生領(lǐng)域有很大的潛在價值。

3 心臟再生的應(yīng)用策略

目前干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的主要難題包括足夠數(shù)量的干細(xì)胞的獲得，特異性分化誘導(dǎo)，臨床試驗或應(yīng)用結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)，政府及部門科研政策與管理等諸多方面[26]。然而事實上，活體組織中也只有很少數(shù)量的CSCs存在，因此擴增CSCs以達(dá)到臨床需求對于心臟再生領(lǐng)域的研究和治療來說尤其重要。目前主要有兩種不同的策略：第一種是基于心臟活檢后的體外分離與擴增，再將擴增的CSCs植入到受損心臟；第二種是將重點集中在利用特殊效應(yīng)因子刺激動員體內(nèi)CSCs的擴增。

3.1 策略的選擇 第一種策略需要微創(chuàng)外科操作，并且需要將相當(dāng)長的一段時間消耗在體外擴增上(這些體外操作可能會影響到干細(xì)胞表型)，此外對于將體外擴增的CSCs植入到缺血心臟的最佳途徑目前仍未取得共識，雖然在動物模型上植入CSCs取得了一定的預(yù)期效果，但真正嫁接到梗死心肌的有活性的CSCs比例仍然很低。鑒于以上考慮，第二種治療策略可能更適于臨床應(yīng)用，因為它可以避免細(xì)胞植入途徑的選擇、植入細(xì)胞存活率低以及宿主免疫排斥等問題。

駐留在心肌生態(tài)位的CSCs保持著一定的穩(wěn)態(tài)，它們被受損心臟激活和招募的能力取決于周圍組織釋放的因子(factors)水平，內(nèi)源性CSCs在梗死邊界區(qū)較梗死區(qū)表現(xiàn)出更強的增殖潛力[27]，這可能是因為梗死區(qū)損傷程度過大，超過了內(nèi)源CSCs的修復(fù)能力，并且梗死區(qū)形成的纖維組織限制了缺氧細(xì)胞趨化因子的釋放，進(jìn)而影響到CSCs從干細(xì)胞巢遷移至受損心肌部位的能力。利用特殊效應(yīng)因子激活CSCs并提高其遷移至受損心肌區(qū)域和適應(yīng)不利環(huán)境的能力，能更加有效地修復(fù)損傷心肌。

3.2 策略的應(yīng)用 目前已有一些研究證實諸如肝細(xì)胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)和表皮生長因子(EGF)等可影響CSCs的遷移、擴增及分化能力[28-30]。胸腺素β-4(thymosin beta-4，Tβ-4)是一種由43個氨基酸殘基組成的肌動蛋白單體結(jié)合蛋白，很早就有學(xué)者證實其具有重要的刺激冠脈血管生成，以及在心肌受損后促進(jìn)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移、生存，并維持血管生成等作用[31-32]，而且還可激活靜止?fàn)顟B(tài)的EPDC，促進(jìn)其分化為成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[15]。目前國外對于apelin/APJ在胚胎心肌分化中的作用研究日益增多，在小鼠心肌梗死模型[33]及缺血再灌注模型[34]中，免疫熒光標(biāo)記及流式細(xì)胞檢測顯示，給予外源性apelin可動員體內(nèi)具有向心肌血管內(nèi)皮方向分化潛能的CD133+/C-kit+/Sca-1+和C-kit+/Flk-1+干細(xì)胞群，且2周后梗死區(qū)面積縮小，毛細(xì)血管密度增加，心功能得到改善。

上述研究結(jié)果表明，采用特殊因子原位激活CSCs相比于體外分離擴增植入策略更加簡便易行，可以作為一種有效的干細(xì)胞治療策略。

4 問題與展望

雖然目前對于CSCs的研究已取得了一定成果，但仍然存在以下幾方面的問題有待解決：①CSCs是胚胎發(fā)育過程中存留下來的具有向心肌組織特異性分化的干細(xì)胞群還是被動員至心臟的骨髓源性細(xì)胞成分；②表達(dá)不同表面標(biāo)記物的CSCs群是否具有不同的分化潛能；③CSCs自身的穩(wěn)態(tài)平衡和動態(tài)變化以及在體內(nèi)被激活的具體生物學(xué)機制；④CSCs在成體心臟中長期存在的穩(wěn)定性及分化后的功能如何。這些問題的全面闡釋將有助于確定適當(dāng)?shù)恼{(diào)控因素以及優(yōu)化利用CSCs的巨大潛能，從而實現(xiàn)高效的心肌再生。我們相信，隨著研究的逐步深入，成體CSCs作為一種治療手段將會具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Research progress of adult cardiac stem cells

ZHENG Nan1, ZHANG Ning-kun2, GAO Lian-ru2*
1Heart Center of Naval Clinical Medical College, Second Military Medical University, Beijing 100048, China
2Department of Cardiology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China
*

, E-mail: lianru@yahoo.com.cn
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170094)

The traditional view is that the heart is a terminal organ. This dogma, however, has been widely questioned with the discovery of adult cardiac stem cells (CSCs). Since CSCs have a highly self-renewal capacity and specific myocardial differentiation potential, nowadays they have been regarded as the most promising type of stem cells used in ischemic heart disease and other replacement therapy of end-stage heart disease. The present paper will focus on current results of scientific research on human adult CSCs and epicardium-derived cell (EPDC), as well as the treatment strategies in the field of cardiac regeneration, and the problems and prospect disclosed in the research.

myocardium; stem cells; pericardium; regeneration

R329.28；R331.31

A

0577-7402(2013)04-0334-04

2013-01-06；

2013-03-11)

(責(zé)任編輯：張小利)

國家自然科學(xué)基金(81170094)

100048 北京 第二軍醫(yī)大學(xué)海軍臨床醫(yī)學(xué)院心臟中心(鄭楠)；100048 北京 海軍總醫(yī)院心臟中心(張寧坤、高連如)

高連如，E-mail：lianru@yahoo.com.cn