李光強,李濟洋,張玉杰,徐文清
北京協(xié)和醫(yī)學院,中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所天津市分子核醫(yī)學重點實驗室,天津 300192
丹參是一味常用的傳統(tǒng)的中藥材。根據(jù)中醫(yī)理論丹參具有活血調(diào)經(jīng),祛瘀止痛,涼血消癰,清心除煩,養(yǎng)血安神等功效?,F(xiàn)代研究表明丹參中有多種藥理活性物質(zhì)如:丹參酮(tanshinone)Ⅰ、ⅡA、ⅡB,隱丹參酮(cryptotanshinone),異丹參酮(isotanshinone),異隱丹參酮(isocryptotanshi-none),羥基丹參酮(hydroxytanshinone)ⅡA等。除傳統(tǒng)中醫(yī)中藥臨床早已應(yīng)用外,現(xiàn)代已經(jīng)有丹參注射液及中藥片劑在臨床廣泛應(yīng)用于心血管疾病。近幾年研究表明丹參酮具有抗炎、抗氧化、能夠引起多種癌細胞凋亡并具有一定的細胞毒作用等。關(guān)于抗炎抗、氧化等方面作用的綜述已有報道,本文以丹參酮對不同腫瘤細胞的作用和作用靶點進行綜述,將對丹參酮類化合物的現(xiàn)代抗腫瘤藥物研究開發(fā)提供依據(jù)。
丹參酮能夠抑制BT-20、MDA-MB-231、monocyte U937等多種乳腺癌細胞的增殖,小鼠腫瘤模型實驗結(jié)果表明:與對照組相比(20和60 mg/kg)連續(xù)90天用藥小鼠的腫瘤組織的大小和重量都有所減?。?]。而且研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA與他莫西芬比較,丹參酮ⅡA對雌激素反應(yīng)陽性和陰性的乳腺癌細胞都有較好的抑制作用[2]。
Zhang PR等研究了丹參酮ⅡA對MCF-7和MDA-MB-231兩種細胞的作用進行了研究,發(fā)現(xiàn)對兩種細胞的抑制都具有時間和劑量的依賴性IC50 0.25 microg/mL[1]。
丹參酮ⅡA能夠增加BT-20人類乳腺癌細胞caspase 12,GADD153,caspase 3,phospho-JNK,phospho-p38 and Bax,蛋白的表達,下調(diào)Bcl-xl and phospho-ERK的表達,說明丹參酮ⅡA治療乳腺癌的分子機制可能是通過雌激素抑制和MAPK途徑的凋亡誘導(dǎo)作用和增殖抑制作用[3]。
細胞的粘附分子參與炎癥反應(yīng),而且對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移起了重要的作用。丹參酮Ⅰ能夠抑制人類乳腺癌MDA-MB-231細胞粘附分子的表達。而且能夠劑量依賴的抑制ICAM-1和VCAM-1在臍帶血管內(nèi)皮細胞上的表達。丹參酮Ⅰ預(yù)處理后能夠明顯的降低monocyte U937和MDA-MB-231細胞粘附到臍帶血管內(nèi)皮細胞上。丹參酮Ⅰ還能夠抑制MDAMB-231細胞 TNF-α引發(fā)的 VEGF的產(chǎn)生和由VEGF介導(dǎo)的血管成形作用[4]。由此可見丹參酮抑制乳腺癌細胞有多條作用途徑、多個靶點。
丹參酮對多種肝臟腫瘤細胞(如肝癌J5細胞、BEL-7402細胞)都有抑制其增殖分裂和轉(zhuǎn)移作用。對其作用機制的研究主要集中于誘導(dǎo)凋亡和有絲分裂阻滯的作用上。
丹參酮ⅡA在體外和體內(nèi)都能夠有效的抑制肝癌細胞(HCC)的增殖和轉(zhuǎn)移,并具有時間和劑量的依賴性。在0.5 mg/L時就表現(xiàn)出抑制作用,1 mg/L時抑制率為53.15%,在34、48、72 h時的連續(xù)觀測發(fā)現(xiàn)72 h時的抑制效果最好。其作用機制可能與抑制MMP2和MMP9有關(guān),也可能通過NF-kappa B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起到抑制作用[5]。
丹參酮ⅡA能夠通過增加肝癌J5細胞的小鼠模型的Bax和Caspase3的表達,下調(diào)CD31的表達,增加鈣網(wǎng)織蛋白、caspase 12、GADD153蛋白的表達來抑制肝癌Hep-J5細胞的增殖[6,7]。丹參酮ⅡA對BEL-7402細胞表現(xiàn)出劑量和時間依賴的細胞凋亡作用和G0/G1的有絲分裂阻滯作用,而且能夠增加細胞內(nèi)鈣離子的濃度,降低線粒體膜電勢,上調(diào)Bad和MT 1A mRNA的表達。說明了丹參酮ⅡA引起的肝癌細胞的凋亡是通過鈣離子依賴的凋亡信號傳導(dǎo)途徑和 MT 1A的表達上調(diào)發(fā)揮作用[8]。Xian-HuaChe等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠誘導(dǎo)肝臟星形細胞(肝臟纖維化的前期階段)的凋亡,其作用途徑有S分裂期阻滯,伴隨有線粒體細胞色素C釋放的胞漿、caspase-3釋放、Bax/Bcl-2蛋白比率升高、細胞周期蛋白A和E及cdk2的下調(diào)抑制增殖引發(fā)的凋亡[9]。
EGFR和EGF分別是受體型絡(luò)氨酸激酶及其配體。Zhai XM等對肝臟腫瘤細胞SMMC-7721研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠降低肝臟腫瘤細胞EGFR和EGF的表達,而這或許是其抗腫瘤作用的一條途徑[10]。
由此看出丹參酮抑制癌細胞增殖的作用,與其誘導(dǎo)凋亡、阻滯細胞有絲分裂作用密切相關(guān)。以細胞絲分裂阻滯作用為靶作用,以丹參酮為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)的修飾,將有可能成為很有前景的抗腫瘤藥物的研究方向。
Tai-Long Pan課題組等通過功能蛋白質(zhì)組學大量研究探究丹參酮ⅡA作用于Hela細胞的分子靶點,研究結(jié)果證明了丹參酮ⅡA通過干擾微管的聚集使Hela細胞生長周期阻滯于G2/M期進而引起細胞的凋亡[11]。Lingli Zhou等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠阻止細胞的有絲分裂,進而通過線粒體凋亡途徑引起凋亡。與長春新堿和紫杉醇相比丹參酮ⅡA是通過干擾有絲分裂M期的紡錘體發(fā)揮作用而不是作用于微管。丹參酮ⅡA在阻止細胞有絲分裂進而引發(fā)凋亡的速度上要比長春新堿和紫杉醇更快[12]。這為丹參酮的抗腫瘤研究提供了較明確的作用靶點。
Won等對丹參酮ⅡA的抗前列腺癌的作用機制進行了研究,證實了丹參酮ⅡA通過線粒體依賴的凋亡途徑引發(fā)癌細胞的凋亡,同時磷酸肌醇3-Kinase/AKT途徑也參與其凋亡作用[13]。Suk-Hyun Won等對丹參酮ⅡA引起的LNCaP G1期停滯有針對性的研究,通過p53信號通路的阻斷和雄激素受體的敲除用藥對比研究,結(jié)果表明丹參酮ⅡA能夠通過激活p53信號通路,抑制雄性激素受體的表達來發(fā)揮細胞周期阻滯的作用[14]。
丹參酮Ⅰ與丹參酮ⅡA抗腫瘤作用機理有所不同,丹參酮ⅡA能夠引起癌細胞的凋亡,而丹參酮Ⅰ不具有直接的細胞毒活性。丹參酮Ⅰ在體外體內(nèi)試驗都表現(xiàn)出抗腫瘤活性,其作用機制可能通過白介素-8,Ras-mitogen-activated蛋白激酶,和 Rac1信號傳導(dǎo)途徑[15]。Yanli Li等評價了隱丹參酮、丹參酮Ⅰ及丹參酮ⅡA體外抑制肺癌細胞增長的活性,發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ的抑制作用最強。通過基因敲除,敲除掉Aurora A基因能夠使丹參酮Ⅰ的體外活性大大的降低。說明Aurora A是丹參酮Ⅰ非常重要的作用位點。小鼠實驗發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ的抑制作用具有時間和劑量依賴關(guān)系。200 mg/kg的劑量能夠使腫瘤重量減少34%(P <0.05)[16]。
丹參酮ⅡA引起人類非小細胞肺癌A549細胞的凋亡,相關(guān)研究對細胞周期線粒體膜電勢、鈣離子活性、氧自由基的釋放,p53,Bax,Bcl-2和 beta-actin蛋白的表達進行了研究測定,發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度增加,氧自由基釋放,線粒體膜電勢降低,p53和Bax蛋白的表達增加,Bax/Bcl-2,的比率上調(diào),但是proto-oncogene bcl-2 的表達明顯降低[17,18]。
NQO1是一個抗癌藥的作用靶點,F(xiàn)ang Liu等利用NQO1+A549細胞和NQO1-H596細胞(isogenically matched NQO1 transfected and negative H596 cells)對丹參酮的作用機制進行了研究。結(jié)果顯示丹參酮ⅡA能夠引發(fā)NQO1+A549細胞產(chǎn)生大量的ROS、DNA破壞、及顯著的細胞凋亡,但在NQO1 H596細胞中并沒有這些現(xiàn)象。進一步實驗利用抑制或封閉NQO1能夠顯著的逆轉(zhuǎn)丹參酮ⅡA的誘導(dǎo)凋亡作用。說明NQO1是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個高選擇性靶點[19]。由此看出可以NQO1為靶點研究新的抗腫瘤藥物,丹參酮ⅡA將是一個較好的先導(dǎo)化合物。
Xiao-Dan Liu等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ能夠抑制U937,THP-1和SHI 1三種白血病細胞的生長,其誘發(fā)凋亡的作用具有時間和劑量依賴性。其作用機制與活化caspase-3,抑制 hTERT mRNA的表達,抑制端粒酶活性,下調(diào)生存素的表達有關(guān)[20]。丹參酮Ⅰ誘發(fā)骨髓白血病細胞凋亡主要與線粒體膜電勢的干擾、Bax的表達上調(diào)、Caspase-3的活化相關(guān),而這些過程與PI3K/Akt/survivin信號傳導(dǎo)途徑有很高的相似性[21]。
Chang Liu等在基因表達方面研究了丹參酮ⅡA對五種白血病細胞的細胞毒活性(誘導(dǎo)凋亡)。發(fā)現(xiàn)對U-937細胞的細胞毒活性最強。給藥后發(fā)現(xiàn)有366種基因與丹參酮的作用有重要的聯(lián)系。在這些基因中CCL2在給藥前高表達,給藥后有顯著的降低,并具有劑量依賴關(guān)系。L-sulforaphane(LSFN)一個孕烷受體的抑制劑應(yīng)用后能夠降低丹參酮ⅡA的作用,說明丹參酮ⅡA誘導(dǎo)的凋亡或許與活化孕甾烷受體,從而抑制 NF-κB的活性,下調(diào)CCL2 的表達有關(guān)[22]。
Kaiji Zhang等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA誘導(dǎo)急性早幼粒白血病細胞NB4和MR2細胞分化的同時伴隨有C/EBPβ和CHOP的升高,進一步實驗結(jié)果說明C/EBPβ對誘導(dǎo)急性早幼粒細胞白血病細胞的分化具有很重要的作用,而CHOP是作為分化的負調(diào)節(jié)因子參與調(diào)節(jié)分化[23]。Li,Jian等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA和三氧化二砷能夠協(xié)同誘導(dǎo)急性早幼粒細胞的凋亡,因此得出丹參酮能夠協(xié)調(diào)三氧化二砷應(yīng)用于白血病治療并具有降低毒性的優(yōu)勢[24]。
丹參酮ⅡA對體外細胞模型和小鼠胃癌模型具有一定的抗腫瘤活性[25]。Qi-Fu Li等研究了丹參酮對胃癌細胞的作用,發(fā)現(xiàn)核苷磷酸酶是一個有效的抗腫瘤分子靶點。這些化合物能夠使核苷磷酸酶從細胞核轉(zhuǎn)移的細胞基質(zhì)中,從而下調(diào)細胞核基質(zhì)中的核苷磷酸酶,還通過調(diào)節(jié)幾個致癌基因和抑制癌癥的基因來發(fā)揮其抗癌作用[26]。
Zhang等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠通過修改DNA的結(jié)構(gòu)降低RNA聚合酶Ⅱ的水平。在0.2~4 μM的低劑量水平DNA結(jié)構(gòu)的破壞阻止了RNA聚合酶Ⅱ與之結(jié)合,同時引起了RNA聚合酶Ⅱ的磷酸化;在高劑量時4~20μM伴隨著p53的活化和凋亡,丹參酮ⅡA引起RNA聚合酶Ⅱ全磷酸化并降解。由RNA聚合酶Ⅱ引起的凋亡的類似現(xiàn)象在動物實驗中已經(jīng)被觀測到。如果丹參酮ⅡA的劑量沒有到40 mg/kgRNA聚合酶Ⅱ水平?jīng)]有下降時,癌細胞的凋亡是不會觀測到的。由此得出結(jié)論:DNA構(gòu)象破壞導(dǎo)致的RNA聚合酶Ⅱ與之無法結(jié)合是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個分子機制[27]。
丹參酮ⅡA體外體內(nèi)試驗?zāi)軌蛞种平Y(jié)腸癌細胞的侵入和轉(zhuǎn)移,其機制是通過降低尿激酶原激活因子(UPA)、基質(zhì)金屬蛋白 (MMP)-2、MMP-9的水平,同時升高基質(zhì)金屬蛋白組織抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的水平發(fā)揮作用。丹參酮ⅡA還表現(xiàn)出阻滯NF-κB信號通路的作用,而這也與其抗癌作用有密切關(guān)聯(lián)[28]。Su CC等研究了Tanshinone I對結(jié)腸癌細胞Colo 205細胞的作用。證實Tanshinone I通過線粒體介導(dǎo)的死亡途徑,和p21-介導(dǎo)的細胞周期G0/G1阻滯[29]。SU Chin-Cheng等研究了丹參酮ⅡA對結(jié)腸癌細胞的作用機制。發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)都有下調(diào)ErbB-2蛋白的表達,上調(diào) TNF-a and caspase-3 的表達[30]。
丹參酮ⅡA抑制鼻咽癌(CNE)細胞的增殖誘導(dǎo)癌細胞凋亡具有劑量和時間依賴性。50%抑制率在24、48、72 h 的抑制濃度分別為 45.7、24.8、3.3 mg· L-2[31]。Zhang,Yi等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 對骨肉瘤MG-63細胞系具有誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖、抑制轉(zhuǎn)移和入侵的作用[32]。丹參酮ⅡA能夠抑制小鼠角質(zhì)細胞的增殖并具有時間和劑量的依賴性。其作用是通過將有絲分裂阻滯于S期間和細胞凋亡來抑制增殖。該作用為研究治療牛皮癬提供一較有前景的線索[33]。
丹參酮能夠抑制多種腫瘤細胞的增殖,誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。其作用機制大致相同,都是通過線粒體的凋亡誘導(dǎo)途徑及其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡,作用于細胞周期蛋白阻滯細胞的有絲分裂,作用于基因抑制或誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達相關(guān)蛋白,從而抑制腫瘤細胞的遷移擴散,同時具有一定的細胞毒活性直接殺傷細胞等作用。
NQO1是生物體內(nèi)的一個雙電子氧化還原酶類,可以將醌類化合物還原成無毒性的氫醌類,但也有些化合物經(jīng)其代謝變得毒性更強,在許多腫瘤細胞中NQO1的表達增加,因此利用其代謝毒性增強的一些化合物,可作為抗腫瘤藥物的一個研究方向,目前已有多個此類作用化合物在臨床試驗中[34]。丹參酮臨醌的結(jié)構(gòu),是NQO1的一個作用底物,以丹參酮為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾,NQO1還原后毒性增加為具體方向的,將能夠得到作用效果較強的抗腫瘤藥物。
Cdc25磷酸酶是參與細胞分裂和DNA損傷激活的G2/M期的重要調(diào)節(jié)因子。Cdc25在許多腫瘤細胞中過度表達,并且與癌細胞的惡化程度有一定相關(guān)性。Cdc25的抑制劑可能成為有前途的癌癥治療藥物。目前已發(fā)現(xiàn)多個對Cdc25抑制作用較強的化合物如:物NSC663284,NSC95397和BN82685而且都是醌類[35]。Wei Gang Huang等合成了一系列的tanshinone IIA的衍生物,并評價了其以Cdc25 phosphatase為靶點的抗腫瘤活性。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物都具有潛在的Cdc25磷酸酶抑制活性并對A549細胞系具有較強的細胞毒活性[36]。
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子(STATs)是介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子家族,其中STAT3在很多惡性腫瘤中異?;钴S,其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系,而且STAT3信號通路的激活介導(dǎo)了腫瘤的耐藥性。Tang等假設(shè)STAT3為靶點對丹參酮ⅡA的C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用進行了研究,發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠顯著的降低STAT3的活性[37]。
Aurora A激酶的表達異常與癌癥有高度的相關(guān)性,它參與細胞的有絲分裂,對正常細胞的增殖具有非常重要的作用[38]。癌細胞敲出掉Aurora A基因,則丹參酮1的抗腫瘤作用明顯降低[16],這說明Aurora A是丹參酮一個有效的靶點。
蛋白絡(luò)氨酸激酶在細胞信號傳導(dǎo)通路中占有十分重要的位置。調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。該激酶功能的失調(diào)會引發(fā)生物體內(nèi)一系列的疾病。近年以絡(luò)氨酸激酶為靶點的藥物研發(fā)已成為國際上抗腫瘤藥物研究熱點。丹參酮ⅡA能夠降低肝臟腫瘤細胞EGFR和EGF的表達,從而發(fā)揮其抑制腫瘤生長的作用[10]。
MAPK信號傳導(dǎo)途徑,在信號的傳導(dǎo)中通過氨基酸殘基的磷酸化級聯(lián)激活。MAPK激活后多種底物的磷酸化最終調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,從而參與細胞的生長發(fā)育分裂等多種生理過程,并在細胞的凋亡,癌變等多種病理過程起重要的作用。丹參酮作用于細胞后的多種細胞因子的變化證實丹參酮的作用機制可能通過MAPK信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。因此針對丹參酮作用于MAPK途徑的初始環(huán)節(jié)的研究,找出一個較明確的靶點將是一個較有應(yīng)用價值的研究方向。
核苷磷酸酶是丹參酮一個有效的抗腫瘤分子靶點[26],鈣離子依賴的凋亡信號傳導(dǎo)途徑[8],線粒體依賴的凋亡途徑引發(fā)癌細胞的凋亡,阻滯NF-κB信號傳導(dǎo)途徑,干擾有絲分裂M期的紡錘體,抑制hTERT mRNA的表達,抑制端粒酶活性,下調(diào)生存素的表達[20],激活p53信號通路,抑制雄性激素受體的表達來發(fā)揮細胞周期阻滯的作用[14],通過3-Kinase/AKT途徑,PI3K/Akt/survivin信號傳導(dǎo)途徑[21],p21-介導(dǎo)的細胞周期 G0/G1 阻滯[29],DNA構(gòu)象破壞導(dǎo)致的RNA聚合酶Ⅱ與之無法結(jié)合也是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個分子機制[27]。
由上看出,丹參酮的抗腫瘤作用是多路徑多靶點的綜合作用。文獻總結(jié)得出以下結(jié)論,第一:以NQO1為靶點,對丹參酮進行結(jié)構(gòu)修飾,會得到細胞毒作用較強的抗腫瘤苗頭或先導(dǎo)化合物。第二:因丹參酮結(jié)構(gòu)及生物活性與甾體激素有結(jié)構(gòu)的相似性,因此我們可以借此提高其選擇性,比如對前列腺選擇性高的抗腫瘤作用。第三:以蛋白絡(luò)氨酸激酶為靶點,以丹參酮為母體化合物,借助計算機輔助設(shè)計進行結(jié)構(gòu)的修飾以提高抗腫瘤活性和選擇性。第四:還可以針對腫瘤細胞的耐藥性,以STAT3為靶點做進一步的研究。第五:由于丹參酮的抗腫瘤作用是個多靶點的作用過程。因此結(jié)合當代藥理學的發(fā)展,和疾病發(fā)生發(fā)展的多種通路,可以研制出一藥多靶,針對一種或多種疾病的化合物。
以丹參酮為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾,進一步研究其抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系,將為丹參酮的抗腫瘤藥物開發(fā)提供可靠依據(jù)。
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