王春革

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K 506)，商品名普樂可復(Program)，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產物，其化學結構屬于23 元大環(huán)內酯類抗生素，為一種新型強效免疫抑制劑。該藥在臨床應用中不僅預防和治療肝移植患者術后抗移植排斥反應，提高移植器官的存活率，同時也成為環(huán)孢素效果不佳、難治型慢性排異反應或難以耐受不良反應患者的替代治療藥。本文對近年來國內外對他克莫司在肝移植患者中的群體藥動學的研究進展做一綜述。

1 他克莫司在肝移植患者中的應用

他克莫司對T 細胞有選擇性抑制作用，其免疫抑制作用的機制主要通過與細胞內免疫嗜素(FK)結合蛋白(FKBP)結合而抑制Th 細胞釋放白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL -3)和干擾素(IFN -γ)等淋巴因子，并抑制白介素-2 受體(IL -2R)的表達。體外實驗證實其免疫活性是環(huán)孢素(CsA)的50 ～100 倍。他克莫司于1989 年首次用于臨床，我國上世紀90 年代末用于器官移植的抗排異治療，目前已成為肝、腎移植術后抗排異反應的一線用藥［1，2］。

但FK 506 的治療窗較窄，個體內和個體間藥動學參數(shù)差異大，術后個體藥物濃度變化迅速;濃度過高可能出現(xiàn)過度免疫抑制，而過低可能出現(xiàn)排斥反應，因此必須通過治療藥物監(jiān)測(TDM)來調整劑量，以達到安全治療的目的。近年來，國內外關于他克莫司的藥動學研究已日臻完善，且大都是關于肝移植患者術后長期用藥的群體藥動學研究結果。但由于他克莫司在吸收和代謝速度上存在諸多差異等原因，國外的研究結果并不能直接應用于中國人群。

隨著器官移植的發(fā)展，肝移植患者術后用藥方案的合理性直接關系到其移植器官的存活年限，因此進行他克莫司在中國肝移植患者群體藥動學研究，尤其是術后早期的研究，可以輔助他克莫司的治療藥物監(jiān)測，為肝移植患者建立理想的治療濃度范圍，優(yōu)化個體給藥方案，提供可靠的科學根據(jù)。同時也可減少他克莫司的肝、腎毒性及糖尿?。?，4］的發(fā)生，對提高患者的生存質量有著重要的意義。

2 群體藥動學的相關認識

2.1 群體藥動學的概念 群體藥動學［5］(PPK)主要研究藥動學特性中存在的變異性，包括確定性變異和隨機性變異兩部分。確定性變異，是指患者胃腸道疾病、肝腎疾病以及年齡、性別、體重等病理和生理變化，以及合并用藥等對藥物在患者體內過程的影響，這類因素相對明確和固定，又稱固定效應。隨機性變異，是指患者個體間的隨機性誤差以及患者個體內變異，又稱殘差誤差;其中個體內變異是由不同研究方法和研究者、患者自身隨時間的變化以及群體藥動學模型設定誤差所造成的。定量考查確定性變異對藥動學影響的模型稱為固定效應模型或稱結構模型，表達隨機性變異的數(shù)學模型稱為統(tǒng)計學模型。

群體藥動學參數(shù)包括群體典型值、固定效應參數(shù)和隨機效應參數(shù)(個體間變異、個體自身變異等)。藥物的群體藥動學研究可以全面反映治療藥物在不同群體患者中個體過程的差異，因此為制定治療藥物用于不同群體的合理治療方案在一定程度上提供可靠的依據(jù)。

2.2 群體藥動學的研究方法 群體藥動學是近年來發(fā)展的一種藥物動力學的群體分析法［6］，該方法應用非線性混合效應模型(NONMEM)定量地考查患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動力學參數(shù)。將群體藥動學參數(shù)通過Bayesian 反饋法計算，以個體患者單點血藥濃度值，即可計算出該患者的個體藥動學參數(shù)?，F(xiàn)今，NONMEM 法已被美國FDA 認可，應用于新藥臨床試驗的各個階段。

目前，NONMEM 法［7］已應用在TDM 中優(yōu)化個體給藥［8］、新藥臨床藥理中藥物評價、藥物相互作用研究、生物利用度研究、群體藥動學及群體藥效學［9］研究等許多方面。

3 口服他克莫司在肝移植患者的群體藥動學研究

3.1 FK 506 在肝移植患者中的藥動學(PK)研究國內外研究表明:FK 506 的F 為4% ～80%，平均為(25 ±10)%，平均半衰期為(12.1 ±4.7)h。FK 506 口服劑量數(shù)據(jù)顯示吸收延遲時間(ALGA)為0.39 h，一級吸收速率常數(shù)(Ka)為(4.5 ±3.0)h。根據(jù)全血濃度計算的CLs 和V 分別為0.054 L/h·kg-1和0.9 L/kg(CV 分別為34%和49%)。此值與張弋等［10］進行的22 例肝移植受者的PK 研究相比，計算出的CLs 為(0.56 ±0.34)L/h·kg-1，Ka 為(2.18 ±0.91)h 相差較大，可以考慮是不同種族對他克莫司的群體藥動學參數(shù)的影響。

國外文獻報道，多個中心的研究提示AUC0～12和谷濃度(Cmin)相關性比較好(r 值為0.91)，因此可以用谷濃度監(jiān)測藥物的暴露情況。而國內的文獻報道顯示:單點血藥濃度和AUC 相關性最好的是C3、C4、C8，r分別為0.95、0.94 和0.91，且根據(jù)得到的藥動學參數(shù)，能較好地體現(xiàn)藥動學信息，同時根據(jù)單點血藥濃度也可以比較準確地預測AUC0～12。

鄧維等［11］在肝移植早期他克莫司的藥動學特征及干擾因素分析的研究中，收集了56 例成人肝移植受者的全血樣本100 份，分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法和高效液相色譜-質譜聯(lián)用(LC/MS/MS)法檢測其血FK 506 濃度，評價兩種方法檢測的相關性。另外收集50 例肝移植受者術后早期(15 d 內)的血液樣本，也用兩種方法檢測血FK 506 濃度，同時記錄移植后時間、紅細胞壓積及臨床檢驗指標結果。結果顯示:肝移植后1 個月內兩種方法測定的藥物濃度間的相關性r 為0.5312，1 個月后的r 為0.6875。當血FK 506 濃度＜10 μg/L 時，ELISA 法測定的結果與LC/MS/MS法測定的結果的相關性較好(r 為0.4508，P ＞0.05);當血FK 506 濃度≥10 μg/L 時，與LC/MS/MS 法測定的結果相比較，ELISA 法測定的結果偏高(P ＜0.05)。30%的肝移植早期受者的FK 506 藥動學曲線呈平臺型，以藥物體內滯留時間(MRT)延長、谷濃度升高為特征，Cmin的交叉反應性與肝功能恢復延遲有關;藥物MRT 延長與總膽紅素升高、低紅細胞壓積相關。此項研究為他克莫司在肝移植術后早期群體藥動學的研究奠定了一定基礎。

3.2 他克莫司在肝移植患者中的群體藥動學研究

3.2.1 國外相關研究進展 近年，國內外的文獻報道中大都為肝移植術后長期給藥的群體藥動學研究結果，而在術后早期方面的研究尚不完善。一項兒童肝移植患者術后早期他克莫司的群體藥動學研究［12］中顯示:一種新型預測的藥動學模型結合Bayesian 預測法的TDM 可以成為初始劑量的給藥方案發(fā)展的基礎，其中FK 506 的表觀清除率(CL/F)在移植術后的前幾周內有明顯的增長，CL/F 的典型值在移植術后從0.148 L/h·kg-0.75增長到1.37 L/h·kg-0.75，表觀分布容積(Vd)的典型值是27.2 L/kg。且指出研究中60%的受試者目前的初始劑量無后續(xù)調整劑量超過了所需的谷濃度范圍的10 ～20 ng/ml。內、外部驗證研究證實了模型的預測能力，說明該模型具有輔助治療藥物監(jiān)測的潛力，同時也建議用來修訂特定群體的給藥劑量方案。此報道是近期唯一一篇提到他克莫司在肝移植術后早期可以模擬出群體藥動學模型。這為研究中國成人肝移植術后患者他克莫司的群體藥動學明確了方向。

其他國外文獻均是對他克莫司在肝移植術后長期用藥的群體藥動學研究報道。首先，Lee 等［13］研究了51 例成人肝移植術后FK 506 的PPK 特征，共收集了1775 個血藥濃度數(shù)據(jù)。結果顯示，總膽紅素濃度、術后時間、國際標準化比率(INR)以及移植物和患者體質量的比值對FK 506 有顯著性影響。其次，Staatz等［14］以一級吸收單房室模型作為基礎模型，對104 例成年肝移植患者進行研究，其中68 例患者用于建模組，36 例患者用于驗證組。研究顯示影響藥動學參數(shù)的影響因素有體質量、年齡、術后時間、肝功能、紅細胞比容及移植類型等。

3.2.2 國內相關研究進展 邱巖［15］在一項67 例國人肝移植術后服用他克莫司的群體藥物動力學研究中，采集其702 個穩(wěn)態(tài)谷濃度的血樣，用IMx 法進行血藥濃度的測定，其采樣結果采用NONMEM 法進行數(shù)據(jù)分析，建立FK 506 的群體藥動學模型，另外將26 例數(shù)據(jù)用于對該模型的驗證。在判斷模型的穩(wěn)定性和有效性后合并擬合，獲得FK 506 最終的群體藥物動力學參數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用一房室開放模型及一級吸收和消除的藥動學模型，最終擬合模型為:CL = 2. 37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS。研究表明，F(xiàn)K 506 的CL 隨體重和劑量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰島素不影響FK 506 的CL。此外，性別和合用格列喹酮均不影響FK 506 的清除率。最終模型的個體間變異系數(shù)為15%，殘差的標準差為0.829 μg/ml。

張弋等［16］進行的151 例肝移植受者的常規(guī)監(jiān)測群體藥動學研究中，運用NONMEM 軟件選擇藥動學模型和統(tǒng)計學模型，并考查性別、年齡、體重、術后時間、劑量、合并用藥、肝腎功能、紅細胞壓積等協(xié)變量對藥動學參數(shù)的影響，建立最終回歸模型，并根據(jù)Bayesian反饋估算獲得個體和群體的藥動學參數(shù)，進而預測血藥濃度。協(xié)變量對藥動學參數(shù)的影響按照目標函數(shù)(OBJ)下降的幅度依次為DOSE、BUN、HCT 對CL。

郁俊德等［17］在全量采樣的他克莫司群體藥動學分析研究中，分析中國人他克莫司口服給藥的群體藥動學特征，比較不同用藥人群的藥動學差異。采用合優(yōu)度、直觀預測檢驗(VPC)來評價最終模型的擬合性能。結果提示不同人群的他克莫司體內藥動學過程不完全相同。

仇向華等［18］進行的22 例國人肝移植患者群體藥動學研究結果顯示:最終回歸方程為:CL /F =9.96 ×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216。固定效應中劑量、年齡和術后時間成為對FK 506 的CL/F具有顯著意義的協(xié)變量，與國外報道相一致。

4 小結

目前，他克莫司主要用于肝移植、腎移植和造血干細胞移植［19，20］患者，從這三類患者服用他克莫司的數(shù)據(jù)進行群體藥動學分析，將能客觀地比較和發(fā)現(xiàn)群體之間的參數(shù)差異。NONMEM 法的群體藥動學分析為臨床調整合理用藥方案和個體化給藥提供科學依據(jù)。如果在考查的過程中完善藥動學的影響因素，并考查藥效學方面的變化，在臨床會有更廣闊的應用前景。

值得關注的是，在肝移植術后早期，患者用藥種類較多且用藥量較大，而藥物間的相互作用往往會造成他克莫司血藥濃度的改變，而導致出現(xiàn)排異反應或藥物的毒副作用。另外，即使在治療濃度范圍內，他克莫司在藥動學和藥效學上也存在著明顯的個體差異，且血藥濃度與給藥劑量及給藥方法間相關性不佳，也給臨床治療增加了難度。因此，研究他克莫司在中國肝移植患者術后早期的群體藥動學特征具有很大的臨床價值。

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