陳 波 周青山 張靜靜

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)，湖北武漢 430060；2.湖北省隨州市中心醫(yī)院急診科，湖北隨州 441300；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北武漢 430060；4.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇南京 210029

重癥胰腺炎是急性胰腺炎的一種特殊類型，發(fā)病時(shí)通常病情險(xiǎn)惡，且一般帶有多種并發(fā)癥，在臨床上是一種死亡率極高的急性病癥[1]。20世紀(jì)80年代前后，多數(shù)病患死于疾病早期，經(jīng)過近些年的醫(yī)學(xué)發(fā)展，治愈率已經(jīng)有了明顯提高，但總體上的統(tǒng)計(jì)結(jié)果仍不樂觀，病患的死亡率仍在15%～20%之間。重癥胰腺炎多伴有并發(fā)癥，大部分情況下會(huì)導(dǎo)致腎臟損害，而連續(xù)性血液凈化（CBP）治療可以清除細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)，在一定程度上保證內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，是一種相對有效的臨床治療方式，血液透析膜的材料選取也日益成為業(yè)界和學(xué)界關(guān)注的課題[2]。

1 血液透析膜材料

連續(xù)性血液凈化，是目前在臨床上使用比較廣泛的一種生命支持技術(shù)。通過連續(xù)性的血液凈化能夠清除患者血液中的中、小分子物質(zhì)，過濾掉多余水分，是急救中經(jīng)常采用的醫(yī)學(xué)方式，能夠有效地降低死亡率[3]。

自血液透析技術(shù)應(yīng)用到臨床實(shí)踐以來，作為血液透析過程中“重要工具”的膜材料也引起了廣泛的關(guān)注，人們對其的認(rèn)知是建立在不斷深入挖掘其理化及生物學(xué)特性的基礎(chǔ)上的，因此，膜材料的應(yīng)用與研發(fā)領(lǐng)域都發(fā)生了巨大變化。由于血液透析膜特殊的使用范圍，血液透析膜的膜材料必須要具有良好的成膜特性及機(jī)械強(qiáng)度，更因?yàn)槠湟c血液直接接觸的特殊作用方式，良好的血液相容性及可紡性也是膜材料的必備特性。而這些也成為了膜材料選取必須考慮的因素。此外，從患者角度出發(fā)，合理的價(jià)格定位也很重要，這就要求在原材料的選取上要考慮到成本因素[4]。因此，對設(shè)備要求極高的濾過、高流量透析等血液凈化技術(shù)不能廣泛應(yīng)用于臨床，而新型高通量透析膜可以改善這些問題，顯著提高患者的生活質(zhì)量及存活率，而且費(fèi)用較低，成為人們研究的熱點(diǎn)[5]。

根據(jù)制作時(shí)使用的材料不同，血液透析膜可分為以下兩大類：①纖維素膜：將充分溶解后的天然纖維進(jìn)行人工再生，然后制成再生纖維素及其衍生物。纖維素膜又包括再生纖維素膜、醋酸纖維素膜和替代纖維素膜三種，其中，再生纖維素膜有較高的親水性高和通透性，還包括強(qiáng)度大等物理性質(zhì)，而醋酸纖維素膜的最大特性是相對于其他纖維膜，其清除能力很強(qiáng)，尤其是清除小分子物質(zhì)和磷能力[6]。②合成膜：合成膜的最大特點(diǎn)就是有較好的生物相容性，此外，因其具有的疏水特性，超濾系數(shù)較高。但要注意以下幾點(diǎn)：①不能簡單地認(rèn)為纖維素膜就是低通量膜，合成膜都是高通量膜，二者之間沒有相關(guān)關(guān)系；②每種纖維素膜都是不同的，這點(diǎn)從其作用特性上就可區(qū)分，同樣，不同合成比例和制作程序的合成膜性質(zhì)也是不同的；③雖然血液透析膜必須有生物相容性，但具體到不同的膜，生物相容性的高低是不同的。

2 重癥胰腺炎的治療

一般情況下，急性胰腺炎患者都有并發(fā)癥。例如，炎性細(xì)胞因子互相關(guān)聯(lián)和累積作用，就會(huì)引發(fā)血管滲漏、低血容量、多系統(tǒng)器官衰竭等危險(xiǎn)情況。經(jīng)過學(xué)界和業(yè)界的幾經(jīng)探索發(fā)現(xiàn)：因?yàn)榧毙砸认傺姿斐傻牟p胰腺組織會(huì)成為新的抗原或炎癥刺激物，激活了巨噬細(xì)胞而釋放出誘發(fā)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫功能紊亂的炎癥介質(zhì)，并最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。目前，大部分臨床機(jī)構(gòu)都改變了以往策略，轉(zhuǎn)為以綜合治療為主，輔之手術(shù)的治療方式。這種方法雖然能清楚病因，但不能阻止患者病情加重?？偟膩碚f，檢測血液中此類細(xì)胞因子的濃度是一道必不可少的程序，因?yàn)闄z測結(jié)果對判斷胰腺病變的嚴(yán)重程度、病情的發(fā)展等有重要作用。根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行早期干預(yù)，抑制促炎因子的活化，使促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，進(jìn)而阻斷全身炎癥反應(yīng)綜合征的進(jìn)一步發(fā)展，對徹底治療重性胰腺炎更為有效。

重癥胰腺炎的臨床治療過程主要由以下幾部分構(gòu)成：①監(jiān)測血?dú)庾兓ＷC一旦出現(xiàn)低氧血癥，要在第一時(shí)間糾正缺氧狀態(tài)，對出現(xiàn)低氧血癥的患者應(yīng)及時(shí)給氧，吸氧治療在重癥胰腺炎的治療中是至關(guān)重要的一部分，尤其是對于中度或重度急性胰腺炎患者來說。②保持液體平衡，應(yīng)防止體內(nèi)液體過多。連續(xù)的血液凈化恰恰能夠達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，通過清除體內(nèi)過多的液體，維持細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定，并且在治療中不會(huì)出現(xiàn)體溫的驟變，從而保證了血液流動(dòng)的穩(wěn)定性。③積極治療原發(fā)病，采用引流方式治療已有胸膜滲出者。血液透析能夠幫助快速徹底地清除代謝產(chǎn)物，從而保證原發(fā)病的治療效果。此外，血液透析還有營養(yǎng)支持和控制高分解代謝等功能[7]。

連續(xù)性血液凈化可排出體內(nèi)過多的水分，減輕組織間質(zhì)水腫，改善組織的氧利用，清除代謝產(chǎn)物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，為營養(yǎng)和代謝支持創(chuàng)造條件。因此，連續(xù)性血液凈化可以阻止重癥急性胰腺炎患者病情由全身炎癥反應(yīng)綜合征向多器官功能障礙綜合征和多臟器功能衰竭方向發(fā)展。同時(shí)，連續(xù)性血液凈化對多器官功能障礙綜合征療效確切，尤其對出現(xiàn)急性腎功能不全的患者療效尤為顯著，可最終改善重癥急性胰腺炎患者預(yù)后，成為目前治療重癥急性胰腺炎的重要手段。

3 血液透析膜材料的發(fā)展脈絡(luò)、現(xiàn)狀和趨勢

在我國，無論是臨床實(shí)踐還是理論界研究，血液透析都是新生事物。近年來，伴隨著血液透析在臨床上的應(yīng)用愈發(fā)廣泛，學(xué)界對于膜材料的研究也日益重視。從時(shí)間脈絡(luò)上來看，器膜材料的發(fā)展到目前為止已經(jīng)先經(jīng)歷了兩代，而這兩代的區(qū)分是以代表性膜產(chǎn)品大規(guī)模投入臨床使用為界的。血液透析膜發(fā)展至今，使用大孔徑、高通量、高效能、生物相容性膜已成為我國臨床實(shí)踐的首要選擇。從病患角度出發(fā)，研制性能接近或達(dá)到生物膜水平的新型透析膜是業(yè)界和學(xué)界刻不容緩的責(zé)任。以現(xiàn)在的有限見識(shí)度出發(fā)，目前普遍認(rèn)為理想的生物相容性膜應(yīng)是無毒、無抗原、無補(bǔ)體、對凝血系統(tǒng)沒有影響且總體特性接近于人體的血管內(nèi)皮[8]。當(dāng)下在高分子材料技術(shù)不斷發(fā)展的形勢下，我們可以樂觀地預(yù)見這種理想生物膜的出現(xiàn)。雖然我國對此項(xiàng)研究的重視較晚，技術(shù)相對落后，但在國際互動(dòng)如此頻繁的今天，我們要抓住每一次機(jī)會(huì)，與國際資源共享，并加大自身的科研人力物力投入，爭取早日有自行研發(fā)成果問世。

通過上述研究總結(jié)，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到單一的膜材料特性單一，適用范圍狹窄，已經(jīng)不能充分滿足臨床實(shí)踐的要求，所以，業(yè)界也已經(jīng)著手對現(xiàn)有膜材料進(jìn)行“二次加工”[9]，運(yùn)用各種方式使膜材料改性，而且這必然是今后血液透析膜材料發(fā)展的趨勢。經(jīng)過早期論證與后期實(shí)踐，目前主要有以下幾種“新生代”膜產(chǎn)品：①將幾種高分子材料進(jìn)行物理共混，例如將聚醚砜膜材料與聚乙烯基類聚合，制得的中空纖維膜具有強(qiáng)度大的物理特性。②化學(xué)反應(yīng)往往更能達(dá)到改性的目的，常用的方法就是引入其他基團(tuán)。為了加強(qiáng)膜材料的抗凝血作用，常引入PVP、PEG、人血白蛋白等高分子物質(zhì)。③利用低溫等離子體等技術(shù)。但目前看來，因?yàn)閲H上對等離子體技術(shù)的操作與效果鑒定存在一定問題，導(dǎo)致對其改性的作用機(jī)制并不明確，所以這種方式的應(yīng)用也受到了限制[10]。透析膜作為一種異體物質(zhì)，與人體血管內(nèi)皮細(xì)胞不同，與血液相接觸后不可避免地會(huì)引起機(jī)體的反應(yīng)。理想的生物相容性膜應(yīng)與人體血管內(nèi)皮極為相近，無毒性、抗原性，不激活補(bǔ)體、白細(xì)胞和單核細(xì)胞，無細(xì)胞因子的釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響。提高透析膜的生物相容性、增加中分子毒素及血磷的清除是目前的研究熱點(diǎn)。當(dāng)前的研究主要是通過共價(jià)、接枝、聚合等方法改進(jìn)膜材料的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)透析膜表面微觀不均勻性，改善膜表面親水性，抑制透析膜對凝血及氧化應(yīng)激的影響，從而提高生物相容性和透析充分性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

雖然學(xué)界在發(fā)展血液透析膜的議題大方向上保持一致意見，但對于具體的操作側(cè)重點(diǎn)還是存在著很大分歧。有人持保守意見，主張對傳統(tǒng)的透析膜進(jìn)行改進(jìn)，原因是這樣可以減少資本投入，且風(fēng)險(xiǎn)較小，在臨床試驗(yàn)階段患者的配合度與信任度會(huì)比較高，這樣可以保證加快對新產(chǎn)品不足的認(rèn)知與改進(jìn)，且在新產(chǎn)品完全面世時(shí)，會(huì)有一定的市場認(rèn)可度，從而減少可能出現(xiàn)的醫(yī)患糾紛[11]。還有一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)，應(yīng)該研發(fā)新型透析膜，在他們看來，以前的產(chǎn)品正是由于存在種種不足，所以才會(huì)達(dá)不到預(yù)期療效，與其花費(fèi)精力探討缺點(diǎn)，不如重新研發(fā)新的透析膜系列產(chǎn)品，這樣還可以避免有關(guān)人員重新走入以前的困惑中，產(chǎn)生不必要的成本[12]。另外一些人極度追捧目前的學(xué)術(shù)前沿，主張研發(fā)生物活性膜，認(rèn)為這是“一勞永逸”的方法，從長期來看，這樣一次性的投入能夠產(chǎn)生最大的效益。

4 小結(jié)

經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，人們已經(jīng)對血液透析在一些病癥的治療尤其是重癥胰腺炎的治療中所體現(xiàn)的重要作用有了初步認(rèn)知，但是對于其具體的操作機(jī)制以及透析膜原材料等深度問題的探討上仍存在著很多盲點(diǎn)與不足。筆者認(rèn)為，學(xué)術(shù)上的關(guān)注是必不可少的，但一味地理性分析與檢測并不能解決臨床上的所有問題。學(xué)術(shù)上的追求只是前提，或者說是一種動(dòng)力，解決病患的實(shí)際問題更需要一份“醫(yī)者心”，尤其是在重癥胰腺炎這種死亡率相對較高的疾病治療過程中，醫(yī)生負(fù)責(zé)任的態(tài)度與他的專業(yè)技能同等重要。因此，筆者建議實(shí)行“個(gè)性化”治療方案。所謂“個(gè)性化”，就是指根據(jù)每例患者病情的不同，進(jìn)行差異化治療，而差異化具體包括治療檔期、治療中所采用的不同藥物（包括血液透析膜的不同種類），并將自己在臨床中獲取的第一手病患信息直接反饋到學(xué)術(shù)研究中，保證研究不是天馬行空，而是對癥下藥[13]。此外，在整個(gè)治療過程中保持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男膽B(tài)也是醫(yī)者應(yīng)該具有的職業(yè)素養(yǎng)。

許多研究顯示[14-16]，將肝素聚合應(yīng)用在聚丙烯腈-聚乙烯亞胺膜上，患者的透析效果較好，并且可以有效減少患者透析期間可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，肝素共聚物的聚丙烯腈透析膜及固化殼聚糖也能對患者的血液相容性進(jìn)行較好的顯示。近年來，國內(nèi)外大多數(shù)研究都證實(shí)，復(fù)用的透析器能夠有效減少患者由于透析而造成的白細(xì)胞活化、補(bǔ)體激活。透析器復(fù)用由于可以有效地改善透析膜生物相容性，而血漿蛋白大多吸附在患者的透析膜表面，因而有效阻止了透析膜與血液的接觸，導(dǎo)致補(bǔ)體激活減少。由此可見，血液透析膜的制作應(yīng)該盡量與患者血管內(nèi)皮細(xì)胞相近，但是患者的生物相容性不是孤立存在的，應(yīng)該與其他條件，諸如消毒劑、透析用藥、透析液成分等一起進(jìn)行考慮才能有較好的應(yīng)用前景。連續(xù)的血液透析會(huì)導(dǎo)致患者排出大量水分，進(jìn)而改善組織的氧利用，排出體內(nèi)過多的水分，清除代謝產(chǎn)物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕組織間質(zhì)水腫，為新陳代謝創(chuàng)造條件。因此，連續(xù)的血液凈化能夠阻止重癥急性胰腺炎患者病情由全身炎癥反應(yīng)綜合征向多器官功能障礙綜合征和多臟器功能衰竭方向發(fā)展。同時(shí)，連續(xù)性血液凈化對多器官功能障礙綜合征療效確切，尤其對出現(xiàn)急性腎功能不全的患者療效尤為顯著。

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