楊 宏 曹廷容 楊 軍

1.重慶市璧山縣人民醫(yī)院兒科，重慶 402760；2.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院，重慶 400030

據(jù)估計(jì)，全世界大約有13 億吸煙者，而這一數(shù)字仍在逐年增加。 在20 世紀(jì)，有超過1 億人死于吸煙引起的各種疾病。 如果現(xiàn)在的吸煙狀況得不到有效遏制，在21 世紀(jì)死于吸煙者估計(jì)將超過10 億人。 更值得憂慮的是，吸煙除了會(huì)傷害吸煙者自身， 也往往會(huì)對(duì)周圍的非吸煙者帶來危害。非吸煙者由于暴露在吸煙環(huán)境中而受到的影響即為環(huán)境性吸煙（environmental tobacco smoke，ETS），又稱為二手煙、被動(dòng)吸煙、間接吸煙等。 與吸煙者吸入的主流煙霧相比，ETS 毒性更大，所含致癌物水平更高。

受ETS 危害的人群數(shù)量龐大，其中處于特殊生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童已成為最大受害人群。 因此，針對(duì)ETS 對(duì)兒童影響的相關(guān)研究發(fā)展迅速， 其重點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面：①ETS 對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響。 ETS 常常影響兒童的身高、體重、肺活量。 很多證據(jù)表明，ETS 還與兒童精神、智力、行為及認(rèn)知中面臨的一些問題有關(guān)。 ②ETS 引起的兒童疾病。 兒童是受ETS 有害影響最突出的人群，ETS 會(huì)明顯增加兒童患病率和病死率。家庭吸煙會(huì)增加懷孕母親和胎兒ETS 暴露量，從而影響胎兒健康，增加早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、圍產(chǎn)期死亡、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)性疾病等的可能性。 ③ETS 研究的新手段。 問卷調(diào)查和統(tǒng)計(jì)分析廣泛用于ETS 研究，它們簡(jiǎn)單易行，獲得了大量ETS 與兒童健康相關(guān)的信息。 但是，直接證據(jù)卻很難獲取。 因此，研究者不斷嘗試?yán)靡恍┬碌臋z測(cè)設(shè)備和方法來進(jìn)行相關(guān)研究。兒童ETS 的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。 為了合理制定政策以最大限度地避免ETS 對(duì)兒童健康的影響，決策者需要盡可能多地了解影響兒童ETS 暴露的因素。

盡管ETS 對(duì)兒童的傷害是多方面的，但是由于呼吸系統(tǒng)與ETS 帶來的有害化學(xué)物質(zhì)和懸浮顆粒的吸入有最直接的關(guān)系，其受到的傷害往往也最大，因此，本文只著重討論ETS 對(duì)兒童呼吸健康的影響。由于相關(guān)綜述性文章已有不少[1-2]，以下將著重介紹一些最新研究進(jìn)展。

1 環(huán)境性吸煙對(duì)兒童呼吸健康的綜合影響

ETS 對(duì)兒童呼吸健康的影響是多方面的，可以引起多種病變或者不同癥狀，如被動(dòng)吸煙兒童的感冒、肺炎、支氣管炎、哮喘發(fā)病率均高于無被動(dòng)吸煙的兒童。 隨被動(dòng)吸煙量的增大、家庭成員吸煙年限的延長(zhǎng)，兒童患呼吸系統(tǒng)疾病的次數(shù)也逐漸增加。 因此，較大兒童所受ETS 影響往往表現(xiàn)得更明顯，哮鳴、支氣管炎、頭疼、疲乏等癥狀顯著增加[3]。 除了年齡因素，ETS 影響還與兒童體質(zhì)和性別有關(guān)。非過敏體質(zhì)兒童對(duì)ETS 更敏感[4]，其中，男童更容易因ETS誘發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀或疾病。 而過敏體質(zhì)兒童中，女童更容易受ETS 暴露的影響。 由于人種、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和人口素質(zhì)等方面的差異，ETS 的影響在各個(gè)地區(qū)的表現(xiàn)也有所差異。

2 環(huán)境性吸煙所引起的兒童呼吸系統(tǒng)疾病

2.1 環(huán)境性吸煙與兒童哮喘

與ETS 有關(guān)的兒童呼吸系統(tǒng)疾病很多，其中最突出的是哮喘。因此，針對(duì)ETS 與兒童哮喘關(guān)系的研究也很多。如近10 年來中國(guó)兒童哮喘與過敏體質(zhì)、 家族史和被動(dòng)吸煙病例的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙與兒童哮喘的發(fā)生關(guān)系明顯，是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素之一。 通過問卷調(diào)查、兒童肺功能和尿液中可替寧水平檢測(cè)表明，ETS 暴露對(duì)哮喘患兒有嚴(yán)重的負(fù)面影響[5]。 ETS 暴露會(huì)影響哮喘患者的發(fā)病率、肺功能和超氧化物歧化酶 （systemic superoxide dismutase，SOD）活性。 其中，SOD 是一種ETS 潛在的氧化靶物，與哮喘嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。 ETS 暴露越多的患者身體素質(zhì)、肺功能水平越差，支氣管擴(kuò)張?jiān)絿?yán)重，急癥和住院率都更高。同時(shí)，血清中SOD 活性水平也更低[6]。

除了對(duì)兒童的直接影響，ETS 暴露同樣會(huì)對(duì)胎兒哮喘患病產(chǎn)生影響。 孕婦被動(dòng)吸煙會(huì)增加兒童哮喘的危險(xiǎn)性，且隨著被動(dòng)吸煙量的增加，危險(xiǎn)性也增加[7]。 ETS 還可能造成兒童哮鳴[8]。 來自母親及經(jīng)常吸煙者的ETS 暴露明顯與哮喘、繼往或現(xiàn)有哮鳴癥狀有關(guān)。 兒童哮喘持續(xù)狀態(tài)（status asthmaticus）也與其ETS 暴露情況密切相關(guān)[9]。

2.2 環(huán)境性吸煙與兒童呼吸道感染

兒童環(huán)境性吸煙可能引起的另一種常見疾病是呼吸道感染。 被動(dòng)吸煙兒童呼吸道感染率明顯高于無被動(dòng)吸煙兒童，被動(dòng)吸煙量越大，年限越長(zhǎng)，住房面積越小，兒童呼吸道感染率越高。 被動(dòng)吸煙兒童鼻黏膜纖毛傳輸速度也明顯低于無被動(dòng)吸煙兒童。 這說明，被動(dòng)吸煙是兒童呼吸道感染的重要致病因素。 被動(dòng)吸煙使兒童鼻黏膜纖毛傳輸速度減慢，導(dǎo)致鼻腔防御機(jī)制受損，是其容易發(fā)生呼吸道感染的一個(gè)重要機(jī)制。 研究同樣表明，ETS 暴露會(huì)增加結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，增加程度與暴露劑量直接相關(guān)[10]。

2.3 其他疾病

除了常見的哮喘和呼吸道感染，環(huán)境性吸煙還可能會(huì)引起兒童的多種其他呼吸系統(tǒng)疾病。 例如，兒童期暴露于ETS 會(huì)大大增加成年時(shí)患非特異性慢性阻塞性肺病的可能性[11]和因阿司匹林惡化的呼吸系統(tǒng)疾?。╝spirin-exacerbated respiratory disease，AERD）患病概率[12]。 ETS 中含有的有毒及刺激性化合物可以對(duì)肺造成嚴(yán)重影響，增加兒童致病及致死率。

3 環(huán)境性吸煙對(duì)胎兒的影響

與ETS 直接影響兒童不同，胎兒會(huì)因母體的傳遞而受到ETS 影響。孕婦圍生期結(jié)果往往受到社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的影響，其中，ETS 是一個(gè)重要因素[13]。 經(jīng)常暴露于ETS 的低教育水平婦女比教育水平高的婦女更容易出現(xiàn)早產(chǎn)（preterm birth，PTB）[14]、低初生體重（low birth weight，LBW）和身高、小頭圍、小于胎齡（small for gestational age，SGA）、死產(chǎn)、早產(chǎn)、肺功能不足[15]、新生兒敗血癥等風(fēng)險(xiǎn)[16]。 由于無計(jì)劃生育的母親不能提前避免ETS 環(huán)境，因而是否有計(jì)劃懷孕也會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果[17]。 無計(jì)劃懷孕的胎兒往往更容易暴露于ETS。

4 新的研究分析手段

有效評(píng)估ETS 風(fēng)險(xiǎn)的方法在于準(zhǔn)確檢測(cè)。 目前針對(duì)ETS 與兒童健康的研究常采用問卷調(diào)查和統(tǒng)計(jì)分析方法，無法得到最直接的證據(jù)。 因此，研究者不斷嘗試?yán)靡恍┬碌臋z測(cè)設(shè)備和方法的來分析ETS 對(duì)兒童健康的影響。

尼古丁與它主要的代謝物——可替寧常常被用作吸煙的生物標(biāo)志物， 它們的水平可以在不同的生物樣本，如血液、唾液、尿液中進(jìn)行檢測(cè)。 因此，針對(duì)血液、尿液等體液此類成分的檢測(cè)是ETS 檢測(cè)分析最常用的手段，如Demkowska 等[18]發(fā)明的非侵入式檢測(cè)方法。 酶聯(lián)免疫分析方法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）被用于檢測(cè)臍帶血血清中可替寧含量檢測(cè)，結(jié)果表明，血清中可替寧含量與尼古丁水平呈線性相關(guān)，也與孕婦ETS 暴露情況關(guān)系密切。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)建立的線性方程可用來估計(jì)孕婦ETS的暴露程度[19]。 尿液中可替寧與肌氨酸酐比例（cotinineto-creatinine ratio，CCR） 的檢測(cè)分析也已被用來判定兒童ETS 的 暴露情況[20]。

除了尼古丁和可替寧，體液中的另一些物質(zhì)也被用做ETS 暴露的生物標(biāo)記。 例如敏感、重復(fù)性高的色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）方法可用于定量分析人血清以及尿液中的OHdG[21]，OHdG 濃度與ETS 暴露程度直接相關(guān)，從而實(shí)現(xiàn)ETS 暴露情況的判定。

最近， 毛發(fā)分析被視為尼古丁水平分析的一種更方便、無創(chuàng)的檢測(cè)方式。 由于尼古丁/可替寧在毛發(fā)生長(zhǎng)過程中不斷積累，毛發(fā)分析可作為煙草暴露的長(zhǎng)期、累積性效應(yīng)檢測(cè)的一種獨(dú)特方式[22]。

5 環(huán)境性吸煙危害兒童呼吸健康的分子生物學(xué)機(jī)制

ETS 對(duì)兒童呼吸健康的影響機(jī)制十分復(fù)雜，常常會(huì)表現(xiàn)為分子水平的改變，其中，由于基因芯片等基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，ETS 對(duì)遺傳因素的影響得到了廣泛研究。例如，二手煙可以改變IL-3 基因遺傳性變型對(duì)臍帶血IgE水平的影響[23]，增加患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 CYP1A1、GSTP1、IL-13 等基因的多形性與ETS 暴露及隨之引起的哮喘有關(guān)[24]。 其中，IL-13 在呼吸道感染所引起的過敏反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。 CYP1A1 和GSTP1 是機(jī)體反復(fù)暴露于有毒物質(zhì)所產(chǎn)生的異生代謝相關(guān)的酶。

基因表達(dá)微球芯片被用于分析被動(dòng)吸煙組與對(duì)照組（非吸煙者）的轉(zhuǎn)錄物變化[15]。相對(duì)于對(duì)照組，被動(dòng)吸煙組共有158 個(gè)基因表達(dá)明顯下調(diào)。 這些基因分別與胞外基質(zhì)、細(xì)胞凋亡、胎盤功能、血凝、壓力反應(yīng)、脂肪代謝等有關(guān)。 被動(dòng)吸煙組的臍帶血中表達(dá)的114 個(gè)基因編碼了多種黏附分子和免疫響應(yīng)的調(diào)節(jié)因子。 比較被動(dòng)吸煙與主動(dòng)吸煙的影響路徑表明，ETS 暴露和孕婦主動(dòng)吸煙部分上利用了相同的分子機(jī)制，懷孕期間即便是低劑量的ETS 暴露也可以引起胎盤及胚胎細(xì)胞表達(dá)下調(diào)。它暗示了ETS 對(duì)胚胎的影響主要是間接的，通過胚胎功能的下調(diào)來實(shí)現(xiàn)。

除了核內(nèi)基因組的改變，相關(guān)學(xué)者還研究了ETS 引起的核外基因組的變化。 在ETS 暴露的大鼠中[25]，小腦線粒體蛋白質(zhì)組出現(xiàn)了明顯的紊亂。 因此，小腦發(fā)育關(guān)鍵期易受ETS 暴露的影響，從而改變其行為。

6 結(jié)論

ETS 對(duì)兒童的呼吸健康有明顯影響， 其主要原因是ETS 含有的成分比香煙主流成分更有害，它不但包含大量未燃燒物質(zhì)，還包含更細(xì)小的可以深入肺組織的顆粒。 處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童由于特殊的身體狀況，呼吸及免疫系統(tǒng)仍然處于生長(zhǎng)狀態(tài)，防御機(jī)制比較脆弱，對(duì)ETS 的易感性也比成人更突出。 相對(duì)于直接暴露于ETS 環(huán)境中的兒童、吸煙或者暴露于ETS 的懷孕母親則可能影響胎兒或兒童呼吸系統(tǒng)發(fā)育，增加其發(fā)展為哮喘和呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)有研究表明，家庭已經(jīng)成為兒童ETS 暴露的最主要來源， 父母吸煙和兒童呼吸系統(tǒng)發(fā)育狀況及相關(guān)疾病，如哮喘、咳嗽、痰多、哮鳴、呼吸能力不足有明顯關(guān)系。 因此，全社會(huì)應(yīng)更多地關(guān)注ETS 給兒童帶來的負(fù)面影響，通過創(chuàng)造更多的無煙環(huán)境來排除影響兒童健康的ETS 來源。

一些研究還考察了有效分析ETS 影響的方法，并探索了ETS 影響兒童呼吸健康的機(jī)制。 但是， 要實(shí)現(xiàn)直接、快速、準(zhǔn)確檢測(cè)ETS 的影響仍然很困難，需要在檢測(cè)技術(shù)、設(shè)備等方面開展進(jìn)一步探索。 關(guān)于ETS 影響機(jī)制的研究很多，如細(xì)胞、分子層次的影響，特別是ETS 所引起的基因改變， 可以初步解釋為什么兒童對(duì)ETS 具有不同的易感性。但是， 要進(jìn)一步準(zhǔn)確分析特定個(gè)體受ETS 的影響程度、各種疾病的致病機(jī)制及制訂相應(yīng)的防治方案，仍需要進(jìn)一步的研究。

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