鄭曉嬌

長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春 130117

缺血性腦中風(fēng)的病因及發(fā)病機(jī)制的研究情況

鄭曉嬌

長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春 130117

缺血性腦中風(fēng)是腦疾病中的最主要的一類疾病，因其具有發(fā)病迅速、病情復(fù)雜、病情變化快、致死與致殘率偏高等特點(diǎn)，被譽(yù)為本世紀(jì)對人類的健康最具有“影響力”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該文通過分析 4 個發(fā)病機(jī)制和病因，并通過這些機(jī)制明確臨床中針對那部分去治療可以更加有效地改善患者的臨床癥狀，進(jìn)而為臨床及科研提供部分依據(jù)。

缺血性腦中風(fēng)；病因；發(fā)病機(jī)制

腦組織是人體所有組織中對于血液和其中的氧需求最高的組織器官，短暫或一過性的缺血、缺氧都會對腦組織構(gòu)成嚴(yán)重的影響， 可以引起相應(yīng)的病理變化，最終導(dǎo)致腦損傷或腦死亡，而這種病情的變化，通常都是伴隨 著 缺血、缺氧的時間 延長而 加 重[1-2]。 腦 水 腫的出現(xiàn)是腦缺血性疾病的早期標(biāo)志，同時腦水腫還可以影響到顱內(nèi)壓及相應(yīng)部分的腦血管走形和神經(jīng)走形，以至于形成腦疝等。 因此，腦水腫是決定了病情變化及腦梗塞引起的 缺血、缺氧的程度 深 淺 的 重 要 標(biāo)志之一[3]，并 可以決定患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，甚至生命存活。而腦組織的缺血、缺氧還可以影響到腦神經(jīng)細(xì)胞的生存與功能變化，嚴(yán)重的缺血缺氧還可以導(dǎo)致神經(jīng)阻斷，最終在臨床中以突然昏倒，口眼歪斜，半身不遂，語言不利等較為嚴(yán)重的臨床癥狀群 出 現(xiàn)[4-5]。 然而在 眾 多 發(fā)病機(jī)制中的 部 分 研 究 中，可以從大腦由于缺血、 缺氧所引發(fā)的一系列反應(yīng)看出，腦缺血的導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷及血流量減少而出現(xiàn)的并發(fā)癥。而腦血流量及流速的強(qiáng)弱有決定了腦組織中腦細(xì)胞的能量代謝，這種串聯(lián)反應(yīng)，正說明了缺血性腦中風(fēng)的作用機(jī)制非常復(fù)雜，同時包括了像細(xì)胞內(nèi)能量代謝障礙機(jī)制和氧化去極化反應(yīng)機(jī)制；細(xì)胞氧化應(yīng)激機(jī)制及炎癥介質(zhì)反應(yīng)機(jī)制和神經(jīng)細(xì)胞凋亡衰老機(jī)制等，由于這些機(jī)制的出發(fā)點(diǎn)各不相同，但都會進(jìn)一步影響到腦細(xì)胞的恢復(fù)與好轉(zhuǎn)，相互重疊有互相影響，因此這種惡性循環(huán)會加重腦組織的缺血缺氧引發(fā)的并發(fā)癥，最終導(dǎo)致大腦不可逆性損傷。

1 缺血性腦中風(fēng)的腦組織能量代謝障礙及腦細(xì)胞內(nèi)缺氧去極化

缺血性腦中風(fēng)的腦細(xì)胞及腦組織是出于一種持續(xù)性缺血模式下，因此腦組織的能量代謝是在腦組織缺血后開始作用的，而其中由于腦組織缺血就會影響腦組織的正常攝取養(yǎng)分及氧氣，因此細(xì)胞內(nèi)的代謝能力就要有所下降，而由于能量合成與釋放的下調(diào)，需要能量出入細(xì)胞內(nèi)的離子因此而失去平衡，最終由于細(xì)胞內(nèi)外的離子失衡而進(jìn)一步的加重能量代謝的調(diào)整。而由于供血不足導(dǎo)致的細(xì)胞損傷會進(jìn)一步使細(xì)胞周圍的供血及周圍的腦組織包括腦神經(jīng)細(xì)胞在內(nèi)發(fā)生缺氧去極化反應(yīng)，這種反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是由于低氧區(qū)內(nèi)細(xì)胞在乏氧的情況下，無法正常新陳代謝及轉(zhuǎn)述需要的離子和營養(yǎng)物質(zhì)，排出細(xì)胞廢物及毒素，而在缺血后的腦細(xì)胞及腦神經(jīng)恢復(fù)方面，只有依靠及時恢復(fù)血液供應(yīng)及抑制缺氧引起的細(xì)胞極化反應(yīng)。

缺血性腦中風(fēng)后，細(xì)胞內(nèi)是缺氧的狀態(tài)，而這種缺氧的狀態(tài)會影響細(xì)胞內(nèi)的鉀離子及鈣離子的轉(zhuǎn)輸導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣離子大量的富集增加，而最終因超出負(fù)荷量導(dǎo)致細(xì)胞的信號傳導(dǎo)功能癱瘓，而這種機(jī)制具體的作用是通過高通透性的鈣離子富集，使鈣離子的細(xì)胞內(nèi)流增加， 而細(xì)胞膜的離子泵因大量內(nèi)流的鈣離子而癱瘓，同時細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度升高，影響需要鈣離子傳遞的細(xì)胞信號，致使細(xì)胞傳導(dǎo)功能癱瘓，同時內(nèi)流增加的鈣離子導(dǎo)致大量的細(xì)胞內(nèi)自由基的增加，進(jìn)而加重了這一細(xì)胞信 號 傳 導(dǎo)的功能[5]。 缺血 性 腦 中 風(fēng) 所 導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)離子超負(fù)荷的危害還是多種多樣，其中的一部分離子超負(fù)荷而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞加速凋亡進(jìn)度為其主要的表現(xiàn)。這種代謝的消耗集中在刺激膠質(zhì)細(xì)胞后引發(fā)其分泌和產(chǎn)生過多的炎性細(xì)胞因子包括有白介素和細(xì)胞毒性氨基酸產(chǎn)物，從一個方面加速了細(xì)胞的凋亡及炎癥反應(yīng)的深入。而細(xì)胞漿中的鈣離子濃度偏高會進(jìn)一步促進(jìn)和刺激細(xì)胞內(nèi)其他酶的釋放和合成，這樣所產(chǎn)生酶會加速和促進(jìn)細(xì)胞的快速凋亡，而細(xì)胞漿中的飽和鈣離子還會引起神經(jīng)元中關(guān)于細(xì)胞信號傳導(dǎo)功能的缺失。因此控制腦組織過度的能量代謝及減少腦組織內(nèi)細(xì)胞內(nèi)缺氧去極化反應(yīng)可以有效治療腦缺血引起的腦損傷。

2 缺血性腦中風(fēng)與細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系

細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)又稱為氧化應(yīng)激（OS），它是指人體在受到刺激的時候，體內(nèi)的活性分子被迫的產(chǎn)生增多，以達(dá)到消除刺激產(chǎn)生信號源。 這種活性物質(zhì)包括有活性氮自由基及活性氧自由基，這些擁有大量自由基的物質(zhì)由于氧化的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于那些被清除的氧化物質(zhì)， 導(dǎo)致人體的氧化系統(tǒng)同抗氧化系統(tǒng)的平衡失偏，進(jìn)而導(dǎo)致了機(jī)體組織的傷害。正常人體內(nèi)存在兩大類的抗氧化系統(tǒng)，這兩類系統(tǒng)根據(jù)自己的工作不同，把人體抗衰老發(fā)揮的淋漓盡致，其中酶學(xué)抗氧化系統(tǒng)是體內(nèi)較活躍的抗氧化的機(jī)制，而其中包括了過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化酶等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以有效地將人體的氧化自由基清除，達(dá)到清除垃圾的目的，同時在人體正常的時候，氧化環(huán)境及抗氧化系統(tǒng)是動態(tài)平衡的，人體只有維系這種平衡才能健康、茁壯的成長，而另一種對抗氧化的系統(tǒng)成為非酶學(xué)類抗氧化系統(tǒng)，其中以維生素及微量元素組成。大量的研究顯示機(jī)體內(nèi)的高活性分子的釋放及活性氧自由基及活性氮自由基刺激可以誘發(fā)血管的再造或進(jìn)一步缺血。

在細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中活性氧自由基的反應(yīng)是比較活躍的，而這里的活性氧自由基包括有氧陰離子（O2-）及羥自由基（OH-）和過羥自由基（H2O2）這幾類，而氧陰離子自由是是誘發(fā)其他氧化應(yīng)激反應(yīng)的起始端，其中對細(xì)胞危害最大當(dāng)屬羥自由基，而細(xì)胞內(nèi)有清除氧自由基的物質(zhì)，但生理狀態(tài)下由于細(xì)胞內(nèi)不會大量的生產(chǎn)自由基，因此足以消除這些促使細(xì)胞老化的物質(zhì)，但特定的情況下，這些超氧化物歧化酶將這些多余的自己中和掉，阻斷其毒性作用，而腦缺血時大量新生產(chǎn)的自由基遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其清除的能力，這樣的結(jié)果導(dǎo)致未清除的自由基侵襲細(xì)胞，即所謂的氧化應(yīng)激損傷，通過一些對于大鼠腦組織的研究發(fā)現(xiàn)，腦組織對于氧化應(yīng)激的反應(yīng)非常靈敏，因此自由基可以輕易攻擊大腦組織細(xì)胞。 而細(xì)胞內(nèi)的另一種活性自由基是氮自由基，其中包括了大量的一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）和過氧化亞硝酸鹽（ONOO-）等。 一氧化氮是一種不穩(wěn)定性氣體，其化學(xué)性質(zhì)非?；钴S，在通常情況下可以很輕松地與陰性氧離子結(jié)合形成穩(wěn)定的二氧化氮，而在人體內(nèi)部則與機(jī)體的其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，最終形成硝酸鹽或者亞硝酸鹽，因?yàn)檫@類鹽類可以穩(wěn)定地存在于機(jī)體內(nèi)。因此說當(dāng)大腦發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)是，這種一氧化氮的大量生成都是依靠這種物質(zhì)的大量釋放與合成分解的作用。在短暫的腦供血不足時，一氧化氮的產(chǎn)生與釋放又不相同了，由于缺血的時間未達(dá)到大量提供一氧化氮合成酶的釋放，而僅僅表現(xiàn)為少量的一氧化氮的釋放，同時是以氧自由基的釋放偏高為主。這種釋放與產(chǎn)生的區(qū)別主要取決于大腦對于缺血的應(yīng)激反應(yīng)，由于時間短暫，未能及時開發(fā)這種復(fù)雜的反應(yīng)機(jī)制，而僅僅以氧氣的自由基形式進(jìn)行的氧化應(yīng)激反應(yīng)也從側(cè)面說明了人體，尤其是大腦對于氧的攝入的重要性，每一步都需要氧的參與，一旦不能達(dá)到生理供需時就會出現(xiàn)各種應(yīng)激反應(yīng)。

3 缺血性腦中風(fēng)的細(xì)胞炎癥介質(zhì)反應(yīng)機(jī)制

在炎癥介質(zhì)反應(yīng)中，主要的物質(zhì)是一種被叫做炎癥因子的物質(zhì)，其中包括有 IL、TNF、NO 等物質(zhì)，這些炎癥因子的聚集與富集都阻礙了正常細(xì)胞對于細(xì)胞內(nèi)有營養(yǎng)物質(zhì)的代謝與利用，而炎癥因子由于其特殊的炎癥表面可以有效地與細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)優(yōu)先分解使其表達(dá)成為自己需求的物質(zhì)，而失去了這類營養(yǎng)需要供應(yīng)的相應(yīng)細(xì)胞成分，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)平衡打破，而使細(xì)胞失去了正常工作能力，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

炎癥反應(yīng)的介質(zhì)不僅僅是白細(xì)胞，還有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這種細(xì)胞的生成與釋放是一個雙向調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞，從中透過其產(chǎn)生及作用機(jī)制，可以明白炎癥作用對于整個腦組織的缺血、缺氧起到的作用是什么，同時也可以知道對于治療時機(jī)的選擇和對于藥物的應(yīng)用，應(yīng)該以什么類型的藥物為主。由于腦組織的損傷后會刺激和產(chǎn)生對于代償應(yīng)激而做出修復(fù)功能的細(xì)胞或氨基酸，這類細(xì)胞可以用來修復(fù)和完善被進(jìn)攻或丟失的一部分細(xì)胞正常組織，同時還可以修補(bǔ)受損的神經(jīng)元，而因其過度的生長及在細(xì)胞內(nèi)的大量存在，都會導(dǎo)致其他免疫信號的釋放，而間接地影響到其他神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)輸，這些炎癥介質(zhì)既能具有神經(jīng)毒素的作用又可以對延緩腦部其他組織細(xì)胞的衰老起到一定作用，因此說這類炎癥介質(zhì)細(xì)胞是一組間諜細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞是一種大腦皮層中廣泛存在的一類具有潛在變幻功能的巨噬細(xì)胞，屬于炎癥介質(zhì)中比較不穩(wěn)定的一部分組成，而膠質(zhì)細(xì)胞在大腦組織嚴(yán)重缺血時會轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞參與腦組織的炎癥反應(yīng)，同時將大腦組織內(nèi)由于缺氧而產(chǎn)生的毒素吞噬并排除，但這個過程會占有細(xì)胞內(nèi)的大量能量和空間，同時對于細(xì)胞膜的信號傳遞產(chǎn)生錯誤的信號影響，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的信號無法正常表達(dá)出去，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的受損與凋亡。

4 缺血性腦中風(fēng)的神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡

在正常情況下細(xì)胞的死亡途徑有細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡兩種。壞死是指細(xì)胞由于內(nèi)部的細(xì)胞表達(dá)無法適應(yīng)正常的生命模式而被迫表達(dá)，最終無法適應(yīng)而細(xì)胞喪失其功能；細(xì)胞凋亡通常是指細(xì)胞內(nèi)的某種特異分子的激活與表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞無法正常工作，最后死亡。 腦細(xì)胞的死亡情況與其他細(xì)胞并無區(qū)別與不同，但當(dāng)腦細(xì)胞缺血的時候，這種機(jī)制就會發(fā)生變化，有實(shí)驗(yàn)證明了當(dāng)大腦組織嚴(yán)重缺血時，機(jī)體會對這種缺血進(jìn)行特異性表達(dá)，加速腦細(xì)胞的衰老和凋亡，而這部分細(xì)胞集中表達(dá)在神經(jīng)元細(xì)胞上，由于神經(jīng)元細(xì)胞同其他細(xì)胞相比屬于特殊類型細(xì)胞，其中大量的膠質(zhì)細(xì)胞及免疫應(yīng)答因子大量富集，而在機(jī)體缺血時，這部分的需求量增加會給細(xì)胞帶來巨大的負(fù)擔(dān)和壓力，因此神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡速度要比其他細(xì)胞迅速。

綜上所述，缺血性腦中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中每個機(jī)制的具體產(chǎn)生過程均是一個獨(dú)立有相互影響的過程，在這個過程中，除了導(dǎo)致最終缺血區(qū)的腦組織更加缺氧的結(jié)果外，每一種機(jī)制之間的關(guān)系，先后發(fā)生的順序及那種機(jī)制的調(diào)控可以反方向的調(diào)節(jié)機(jī)體，減少細(xì)胞衰老、凋亡所帶來了臨床中負(fù)面癥狀或效應(yīng)，而這些主要的機(jī)制例，屬氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞炎性介質(zhì)反應(yīng)最為重要，也是機(jī)制中相對復(fù)雜的，是值得細(xì)細(xì)研究，并通過這些機(jī)制明確臨床中我們針對那部分去治療可以更加有效地改善患者的臨床癥狀，從而達(dá)到控制這種棘手的疾病。

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R255

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1672-5654（2017）02（a）-0189-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.04.189

2016-11-10）

鄭曉嬌（1989.10-），女，吉林長春人，碩士，研究方向：中藥學(xué)。