陳 芳，王 麗，朱中玉，高傳玉，王憲沛，徐 予

內(nèi)皮素 (Endothelin，ET)是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，其主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，具有收縮血管的作用［1－2］。內(nèi)皮素家族包括3個(gè)成員，即內(nèi)皮素1(ET－1)、內(nèi)皮素2(ET－2)和內(nèi)皮素3(ET－3)，其分布和生理作用各不相同。內(nèi)皮素受體包括內(nèi)皮素A受體(ETA)和內(nèi)皮素B受體 (ETB)兩種，ETA表達(dá)于肌細(xì)胞，主要與ET－1和ET－2相結(jié)合;ETB表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及內(nèi)分泌細(xì)胞等，可與3種內(nèi)皮素相結(jié)合。在內(nèi)皮素家族中，ET－1對(duì)心血管的作用尤為突出。近年研究表明，ET－1參與了肺動(dòng)脈高壓、高血壓、糖尿病等多種疾病的病理生理過(guò)程，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶 (ECE)抑制劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑已開(kāi)始用于試驗(yàn)性治療上述疾?。?－4］。

1 ET－1的來(lái)源與代謝

血管內(nèi)皮細(xì)胞是內(nèi)皮素的主要來(lái)源，除此之外，血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞也可分泌內(nèi)皮素。血管緊張素Ⅱ、缺氧、剪切力等均可促進(jìn)ET－1的分泌，其機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子GATA序列 (GATA－2)、果蠅表皮生長(zhǎng)因子 (Smad)、核因子κB(NF－κB)及缺氧誘導(dǎo)因子－1(HIF－1)等激活內(nèi)皮素轉(zhuǎn)錄基因［5］。ET－1的前體為1個(gè)含有203個(gè)氨基酸的片段，經(jīng)剪切形成含38～39個(gè)氨基酸的多肽，最后經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1(ECE－1)和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶2(ECE－2)加工形成含有21個(gè)氨基酸的ET－1;ET－1主要通過(guò)下游的兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體 (ETA和ETB)發(fā)揮作用。血管平滑肌細(xì)胞ETA激活后可介導(dǎo)血管平滑肌收縮及增殖，而ETB作用恰恰相反，內(nèi)皮素B受體1型 (ETB1)激活后可促進(jìn)一氧化氮 (NO)、前列環(huán)素2(PGI2)等血管舒張劑的釋放，加快ET－1在肺臟、腎臟及肝臟的清除;內(nèi)皮素B受體2型(ETB2)亦位于血管平滑肌細(xì)胞，其縮血管作用在機(jī)體正常狀態(tài)下較弱，但在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等病理狀態(tài)下作用尤為突出［6－7］。

2 ET－1與冠心病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成最終會(huì)導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭等心血管惡性事件的發(fā)生。研究表明，心絞痛、心肌梗死等心臟疾病可導(dǎo)致血漿游離ET－1水平升高;在心肌缺血再灌注模型中，ET－1及內(nèi)皮素受體表達(dá)水平均升高。ET－1參與了心肌缺血/再灌注病理生理過(guò)程［8－10］。

機(jī)體組織局部生成的ET－1可以通過(guò)旁分泌、自分泌作用促進(jìn)心肌修復(fù)以及梗死后心臟重塑。心肌缺血早期，ET－1對(duì)心臟起保護(hù)作用。外源性ET－1的心臟保護(hù)作用類似于缺血預(yù)適應(yīng)，通過(guò)激活ETA下游蛋白酶C(PKC)通路及三磷腺苷 (ATP)敏感的鉀離子通道而發(fā)揮作用［10］。但是，持續(xù)高水平的ET－1可以導(dǎo)致心肌肥厚、心臟異常重構(gòu)，繼而導(dǎo)致心血管惡性事件的發(fā)生。ET－1/ETA通路可以促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖、黏附分子高表達(dá)、膠原蛋白沉積及心臟纖維化。ET－1受體拮抗劑可以有效改善冠心病患者心力衰竭癥狀、減小梗死面積、促進(jìn)血流恢復(fù)，具有抗缺血/再灌注作用［1，11－12］。

在心臟缺血性疾病中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活以及去甲腎上腺素的過(guò)度釋放在心臟功能重構(gòu)以及心律失常的發(fā)生中起著舉足輕重的作用。交感神經(jīng)節(jié)中存在ETA和ETB，ETA可以促進(jìn)交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素，而 ETB作用與其相反。選擇性ETA受體拮抗劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑可以有效減少去甲腎上腺素的分泌，減少心肌缺血再灌注引起的心律失常。外源性ET－1亦可引起去甲腎上腺素過(guò)度釋放，選擇性ETB受體拮抗劑以及ETB基因敲除均可促進(jìn)去甲腎上腺素過(guò)度釋放，導(dǎo)致心律失常［13－15］。因此，ETB可通過(guò)減少去甲腎上腺素的生成而減少缺血引起的心血管惡性事件的發(fā)生［15］。

ET－1的前體——big ET－1，其生理作用與ET－1類似，但須經(jīng)ECE轉(zhuǎn)化為ET－1。心肌梗死后，ECE的活性以及表達(dá)水平均明顯升高。選擇性ECE拮抗劑SM－19712和FR901533均可有效降低心肌梗死后血漿ET－1水平。在體和離體試驗(yàn)表明，外源性big ET－1的作用類似于ET－1［16］，但也有研究認(rèn)為外源性big ET－1在缺血引起的室性心律失常中起保護(hù)作用，其作用與內(nèi)源性ET－1不同。亦有研究證明，心律失?；颊哐獫{ET－1水平升高，外源性big ET－1可通過(guò)抑制缺血/再灌注、降低去甲腎上腺素過(guò)度灌流而保護(hù)心臟功能，聯(lián)用外源性big ET－1抑制劑及選擇性ETB受體拮抗劑使得上述作用消失。外源性big ET－1可能通過(guò)轉(zhuǎn)化為ET－1而作用于ETB，促進(jìn)NO釋放，減少去甲腎上腺素生成，對(duì)心臟起保護(hù)作用［17］。

有研究表明，腎臟ECE亞型ECE－1和ETB存在于同一部位，二者在心臟中亦可能在某些部位共存。ECE－1有4種異構(gòu)體，內(nèi)源性和外源性big ET－1轉(zhuǎn)化酶異構(gòu)體不同，內(nèi)源性big ET－1經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ECE－1a轉(zhuǎn)化，而外源性big ET－1經(jīng)細(xì)胞膜上的ECE－1b轉(zhuǎn)化，ECE－1b和ETB受體位置接近，因此，外源性big ET－1轉(zhuǎn)化生成的ET－1首先作用于ETB受體，進(jìn)而起到心臟保護(hù)作用［15］。

隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn) REACH－1和ENABLE均未能證實(shí)ET－1受體拮抗劑如波生坦等可改善心力衰竭患者癥狀，而上述臨床試驗(yàn)均因ET－1受體拮抗劑的長(zhǎng)期肝臟毒性作用而被迫終止。因此，雖然部分實(shí)驗(yàn)研究證明ET－1受體拮抗劑可能改善心肌梗死后心臟重塑，但是其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究［15］。

3 ET－1與肺動(dòng)脈高壓

肺臟可以合成ET－1且存在ETA和ETB兩種受體，其中ETB主要負(fù)責(zé)清除循環(huán)中的游離ET－1，其清除比例占50%以上。肺動(dòng)脈壓力升高、肺動(dòng)脈重構(gòu)、右室肥厚是肺動(dòng)脈高壓的主要表現(xiàn)。ET－1和肺動(dòng)脈高壓密不可分，血漿游離ET－1水平和肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度密切相關(guān)，ET－1水平可反映肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度［16－17］。

在肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中，肺泡灌洗液和心臟組織中ET－1水平明顯升高。右室ET－1水平升高可能是由于肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心負(fù)荷加重，而ET－1可以促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)［18］，因此，心臟高表達(dá)ET－1可能促進(jìn)右室肥厚病程進(jìn)展，選擇性ET受體拮抗劑可以減緩右室肥厚的病程進(jìn)展。

選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動(dòng)脈高壓的治療中均有效，但二者誰(shuí)更為有效仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓更為有效，抑制ETB可以加強(qiáng)ETA受體拮抗劑的作用，選擇性ETA受體拮抗劑與選擇性ETB受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于其單獨(dú)運(yùn)用［19－20］。雖然在ETB基因敲除小鼠模型中肺動(dòng)脈高壓更為嚴(yán)重，但藥物實(shí)驗(yàn)卻得出相反的結(jié)論，其機(jī)制可能與ETB被拮抗后ETA以及ET－1的激活受到抑制有關(guān)［21］。

4 ET－1與高血壓

部分高血壓被證明與ET－1相關(guān)，尤其是腎性高血壓。ET－1主要經(jīng)由腎臟代謝，腎功能損害或腎動(dòng)脈窄縮患者更容易引起難治性高血壓，且患者血漿ET－1水平遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組。分析原因可能是腎功能損害患者ET－1代謝t1/2延長(zhǎng)，血漿ET－1水平增高，進(jìn)而引起血壓進(jìn)一步升高，但內(nèi)髓集合管處的ET－1水平降低，其抑制鈉和水重吸收的作用被減弱，水鈉潴留而導(dǎo)致高血壓［22－23］。

研究表明，在高鹽引起的高血壓大鼠模型中，心臟組織ET－1水平較普通大鼠升高。長(zhǎng)期應(yīng)用選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可明顯改善血壓情況，而ETB受體拮抗劑則可加重血壓升高，ETB基因敲除亦可得到相同結(jié)果。ET－1/ETA在高血壓的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，其機(jī)制可能是通過(guò)增加血管收縮、加重血管以及腎臟損傷而導(dǎo)致高血壓［24－25］。

5 小結(jié)

內(nèi)皮素及其受體在心血管系統(tǒng)中的作用不容小覷，已有波生坦、安立生坦等用于肺動(dòng)脈高壓的臨床治療并取得了一定療效，但目前為止，其應(yīng)用仍然較為局限。因此，進(jìn)一步對(duì)內(nèi)皮素及其受體進(jìn)行研究并揭示其在心血管疾病中的作用具有重要的臨床意義，可為心血管疾病的治療奠定基礎(chǔ)。

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