商 娜，張源波，周榮斌，楊 萌

1988年，日本學(xué)者Soudoh等［1］首次在豬腦中發(fā)現(xiàn)B型利鈉肽 (BNP)。1995年，Hunt等［2］第1次對N－末端B型利鈉肽前體 (NT－proBNP)進(jìn)行了描述。BNP是一種在心室中合成的神經(jīng)激素，在心臟則主要由心室肌細(xì)胞釋放，它的分泌是在心室壓力增高的情況下由BNP前體原 (preproBNP)被酶分解出來，preproBNP最終分解為BNP和NT－proBNP。大部分BNP主要由左心室分泌。BNP基因存在于1號染色體短臂的末端，BNP前體 (proBNP)基因翻譯加工合成proBNP，在心肌細(xì)胞受到容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時，非活性proBNP裂解為活性BNP和非活性NT－proBNP［3］。兩者均具有擴(kuò)血管、利鈉、利尿、抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的作用。與BNP相比，NT－proBNP的t1/2較長，在血液中濃度穩(wěn)定，且僅通過腎臟排泄。近年來，NT－proBNP作為疾病預(yù)后和危險分層的重要指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)膿毒癥休克患者的治療和預(yù)后判斷。

1 NT－proBNP升高機(jī)制

1.1 心肌功能受損 心肌損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為50%［4］，病死率可高達(dá)70% ～90%［5］。1951年，Waisbren［6］首先報道膿毒癥可導(dǎo)致心肌抑制，特征為收縮功能損害，心臟擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)下降、對容量負(fù)荷收縮反應(yīng)差等。Parker等［7］認(rèn)為膿毒癥休克引起的心肌抑制與通常的感染性休克患者血流動力學(xué)變化不同，常伴有左心室功能下降。大約有50%的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者會發(fā)生左心室功能受損。NT－proBNP大部分由心室肌細(xì)胞在壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷過度或心室擴(kuò)張時釋放，膿毒癥導(dǎo)致的雙心室的擴(kuò)張使NT－proBNP升高。Chua等［8］首次發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT－proBNP顯著升高。Wolff等［9］比較了膿毒癥休克患者及非膿毒癥休克患者NT－proBNP水平的變化，發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT－proBNP水平明顯升高，且與肌鈣蛋白Ⅰ (TnⅠ)水平呈正相關(guān)。膿毒癥休克時心肌細(xì)胞的損傷和壞死，血流動力學(xué)改變引起的心室擴(kuò)張、心室充盈壓的升高均會導(dǎo)致NT－proBNP升高。因此膿毒癥休克被認(rèn)為是NT－proBNP釋放的刺激因素。

1.2 炎性遞質(zhì)和內(nèi)毒素 Shor等［10］研究表明在心肌功能正常的膿毒癥休克患者NT－proBNP水平仍升高，可見心肌功能受損并非膿毒癥休克患者NT－proBNP升高的惟一機(jī)制。膿毒癥休克實質(zhì)是全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果。SIRS是多種炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子〔腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮等〕釋放，呈典型“瀑布樣”快速放大效應(yīng)。Wittllaut等［11］研究顯示膿毒癥中IL－6水平是心力衰竭時的100倍，IL－6通過刺激心肌細(xì)胞BNP基因的表達(dá)使NT－proBNP分泌增加。另外，膿毒癥休克時炎性遞質(zhì)通過不同的信號路徑導(dǎo)致NT－proBNP的滅活減少［12］，NT－proBNP水平升高。許多研究顯示，炎癥反應(yīng)獨立于血流動力學(xué)及心功能變化引起NT－proBNP/BNP的升高［13－14］。此外，脂多糖能夠直接上調(diào)BNP基因，血管活性藥物、缺血/缺氧損傷等都能對BNP基因進(jìn)行誘導(dǎo)調(diào)節(jié)，從而使NT－proBNP水平升高［15］。

2 NT－proBNP在膿毒癥休克中的臨床應(yīng)用

2.1 NT－proBNP對膿毒癥休克死亡風(fēng)險的預(yù)測價值 膿毒癥休克患者的 NT － proBNP 水平明顯升高［16－17］，Hoffmann 等［18］對57例膿毒癥休克患者的研究顯示，35%存在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降，NT－proBNP對患者存活率有很好的預(yù)測價值。Brueckmann等［19］研究顯示，NT－proBNP水平是病死率的獨立預(yù)測因子，NT－proBNP＞1 400 pg/L的患者病死率顯著增高。NT－proBNP水平與急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ (APACHEⅡ評分)有很好的相關(guān)性，甚至優(yōu)于APACHEⅡ評分，與 ICU內(nèi)患者的死亡風(fēng)險密切相關(guān)［20］。Mokart等［21］對膿毒癥休克的癌癥患者進(jìn)行的研究認(rèn)為，NT－proBNP能夠?qū)δ摱景Y休克患者進(jìn)行危險程度分層，第1個24 h內(nèi)NT－proBNP水平和ICU病死率呈獨立相關(guān)，可在24 h內(nèi)預(yù)測高?；颊叩乃劳鲲L(fēng)險。NT－proBNP的預(yù)測作用及相應(yīng)截點值的判斷尚需大規(guī)模的臨床試驗證據(jù)。目前，危重病的死亡風(fēng)險預(yù)測主要依據(jù)相關(guān)評分系統(tǒng)如APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭估計 (SOFA)評分等，敏感性低、計算復(fù)雜。因此，生物學(xué)標(biāo)志物BNP/NT－proBNP具有廣闊的臨床應(yīng)用前景［22－24］。

2.2 NT－proBNP對休克的鑒別診斷 膿毒癥休克是膿毒癥情況下所特有的，與其他類型休克的血流動力學(xué)變化有明顯不同。主要特點為:體循環(huán)阻力下降，心輸出量正?；蛟龆啵窝h(huán)阻力增加，組織有效血流灌注減少等。Wolff等［9］研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT－proBNP水平明顯高于非膿毒癥休克患者，NT－proBNP可作為膿毒癥休克和非膿毒癥休克的鑒別工具，具有較高的靈敏度和特異度，且當(dāng) NT－proBNP為4 000 pg/L時價值最大。然而有關(guān)NT－proBNP的鑒別閾值仍需大規(guī)模的臨床研究。

2.3 NT－proBNP對膿毒癥休克治療的指導(dǎo)意義 目前膿毒癥休克的治療依據(jù) Rivers等［25］提出的早期目標(biāo)指導(dǎo)治療(EGDT)方案進(jìn)行。通過積極液體復(fù)蘇力求在6 h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo):中心靜脈壓 (CVP)8～12 mm Hg(機(jī)械通氣時12～15 mm Hg;1 mm Hg=0.133 kPa);平均動脈壓 (MAP)≥65 mm Hg;尿量≥0.5 ml·kg－1·h－1;中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)≥65%。容量復(fù)蘇的評估指標(biāo)目前主要依靠有創(chuàng)操作獲得，且有一定的滯后性。Yamanouchi等［26］研究了NT－proBNP與前負(fù)荷的相關(guān)關(guān)系，顯示NT－proBNP與心臟指數(shù) (CI)和全心舒張末期容積指數(shù) (GEDVI)呈正相關(guān)，在容量復(fù)蘇的早期判斷、指導(dǎo)治療及風(fēng)險預(yù)測方面有一定價值。血液透析患者通過監(jiān)測NT－proBNP水平結(jié)合其他評估指標(biāo)能夠準(zhǔn)確評估患者容量負(fù)荷，減少臨床表現(xiàn)不典型時造成的容量負(fù)荷過高或過低［27］。由于NT－proBNP受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腎功能［28］等因素影響，所以預(yù)測準(zhǔn)確性方面仍有待商榷。

3 結(jié)語

膿毒癥休克的早期積極干預(yù)及預(yù)后評估一直備受關(guān)注，尋找一種簡便迅速的評估指標(biāo)評估膿毒癥休克患者的預(yù)后或死亡風(fēng)險是急危重病領(lǐng)域研究的目標(biāo)之一。NT－proBNP在膿毒癥休克中的臨床應(yīng)用已成為研究熱點并顯示出一定的優(yōu)勢，更為深入的機(jī)制探討及臨床試驗有待于大規(guī)模展開。

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