商 娜,張源波,周榮斌,楊 萌
1988年,日本學(xué)者Soudoh等[1]首次在豬腦中發(fā)現(xiàn)B型利鈉肽 (BNP)。1995年,Hunt等[2]第1次對N-末端B型利鈉肽前體 (NT-proBNP)進(jìn)行了描述。BNP是一種在心室中合成的神經(jīng)激素,在心臟則主要由心室肌細(xì)胞釋放,它的分泌是在心室壓力增高的情況下由BNP前體原 (preproBNP)被酶分解出來,preproBNP最終分解為BNP和NT-proBNP。大部分BNP主要由左心室分泌。BNP基因存在于1號染色體短臂的末端,BNP前體 (proBNP)基因翻譯加工合成proBNP,在心肌細(xì)胞受到容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時,非活性proBNP裂解為活性BNP和非活性NT-proBNP[3]。兩者均具有擴(kuò)血管、利鈉、利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。與BNP相比,NT-proBNP的t1/2較長,在血液中濃度穩(wěn)定,且僅通過腎臟排泄。近年來,NT-proBNP作為疾病預(yù)后和危險分層的重要指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)膿毒癥休克患者的治療和預(yù)后判斷。
1.1 心肌功能受損 心肌損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥,發(fā)生率約為50%[4],病死率可高達(dá)70% ~90%[5]。1951年,Waisbren[6]首先報道膿毒癥可導(dǎo)致心肌抑制,特征為收縮功能損害,心臟擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)下降、對容量負(fù)荷收縮反應(yīng)差等。Parker等[7]認(rèn)為膿毒癥休克引起的心肌抑制與通常的感染性休克患者血流動力學(xué)變化不同,常伴有左心室功能下降。大約有50%的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者會發(fā)生左心室功能受損。NT-proBNP大部分由心室肌細(xì)胞在壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷過度或心室擴(kuò)張時釋放,膿毒癥導(dǎo)致的雙心室的擴(kuò)張使NT-proBNP升高。Chua等[8]首次發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT-proBNP顯著升高。Wolff等[9]比較了膿毒癥休克患者及非膿毒癥休克患者NT-proBNP水平的變化,發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT-proBNP水平明顯升高,且與肌鈣蛋白Ⅰ (TnⅠ)水平呈正相關(guān)。膿毒癥休克時心肌細(xì)胞的損傷和壞死,血流動力學(xué)改變引起的心室擴(kuò)張、心室充盈壓的升高均會導(dǎo)致NT-proBNP升高。因此膿毒癥休克被認(rèn)為是NT-proBNP釋放的刺激因素。
1.2 炎性遞質(zhì)和內(nèi)毒素 Shor等[10]研究表明在心肌功能正常的膿毒癥休克患者NT-proBNP水平仍升高,可見心肌功能受損并非膿毒癥休克患者NT-proBNP升高的惟一機(jī)制。膿毒癥休克實質(zhì)是全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果。SIRS是多種炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子〔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮等〕釋放,呈典型“瀑布樣”快速放大效應(yīng)。Wittllaut等[11]研究顯示膿毒癥中IL-6水平是心力衰竭時的100倍,IL-6通過刺激心肌細(xì)胞BNP基因的表達(dá)使NT-proBNP分泌增加。另外,膿毒癥休克時炎性遞質(zhì)通過不同的信號路徑導(dǎo)致NT-proBNP的滅活減少[12],NT-proBNP水平升高。許多研究顯示,炎癥反應(yīng)獨立于血流動力學(xué)及心功能變化引起NT-proBNP/BNP的升高[13-14]。此外,脂多糖能夠直接上調(diào)BNP基因,血管活性藥物、缺血/缺氧損傷等都能對BNP基因進(jìn)行誘導(dǎo)調(diào)節(jié),從而使NT-proBNP水平升高[15]。
2.1 NT-proBNP對膿毒癥休克死亡風(fēng)險的預(yù)測價值 膿毒癥休克患者的 NT - proBNP 水平明顯升高[16-17],Hoffmann 等[18]對57例膿毒癥休克患者的研究顯示,35%存在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降,NT-proBNP對患者存活率有很好的預(yù)測價值。Brueckmann等[19]研究顯示,NT-proBNP水平是病死率的獨立預(yù)測因子,NT-proBNP>1 400 pg/L的患者病死率顯著增高。NT-proBNP水平與急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ (APACHEⅡ評分)有很好的相關(guān)性,甚至優(yōu)于APACHEⅡ評分,與 ICU內(nèi)患者的死亡風(fēng)險密切相關(guān)[20]。Mokart等[21]對膿毒癥休克的癌癥患者進(jìn)行的研究認(rèn)為,NT-proBNP能夠?qū)δ摱景Y休克患者進(jìn)行危險程度分層,第1個24 h內(nèi)NT-proBNP水平和ICU病死率呈獨立相關(guān),可在24 h內(nèi)預(yù)測高?;颊叩乃劳鲲L(fēng)險。NT-proBNP的預(yù)測作用及相應(yīng)截點值的判斷尚需大規(guī)模的臨床試驗證據(jù)。目前,危重病的死亡風(fēng)險預(yù)測主要依據(jù)相關(guān)評分系統(tǒng)如APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭估計 (SOFA)評分等,敏感性低、計算復(fù)雜。因此,生物學(xué)標(biāo)志物BNP/NT-proBNP具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[22-24]。
2.2 NT-proBNP對休克的鑒別診斷 膿毒癥休克是膿毒癥情況下所特有的,與其他類型休克的血流動力學(xué)變化有明顯不同。主要特點為:體循環(huán)阻力下降,心輸出量正?;蛟龆啵窝h(huán)阻力增加,組織有效血流灌注減少等。Wolff等[9]研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者NT-proBNP水平明顯高于非膿毒癥休克患者,NT-proBNP可作為膿毒癥休克和非膿毒癥休克的鑒別工具,具有較高的靈敏度和特異度,且當(dāng) NT-proBNP為4 000 pg/L時價值最大。然而有關(guān)NT-proBNP的鑒別閾值仍需大規(guī)模的臨床研究。
2.3 NT-proBNP對膿毒癥休克治療的指導(dǎo)意義 目前膿毒癥休克的治療依據(jù) Rivers等[25]提出的早期目標(biāo)指導(dǎo)治療(EGDT)方案進(jìn)行。通過積極液體復(fù)蘇力求在6 h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo):中心靜脈壓 (CVP)8~12 mm Hg(機(jī)械通氣時12~15 mm Hg;1 mm Hg=0.133 kPa);平均動脈壓 (MAP)≥65 mm Hg;尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1;中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)≥65%。容量復(fù)蘇的評估指標(biāo)目前主要依靠有創(chuàng)操作獲得,且有一定的滯后性。Yamanouchi等[26]研究了NT-proBNP與前負(fù)荷的相關(guān)關(guān)系,顯示NT-proBNP與心臟指數(shù) (CI)和全心舒張末期容積指數(shù) (GEDVI)呈正相關(guān),在容量復(fù)蘇的早期判斷、指導(dǎo)治療及風(fēng)險預(yù)測方面有一定價值。血液透析患者通過監(jiān)測NT-proBNP水平結(jié)合其他評估指標(biāo)能夠準(zhǔn)確評估患者容量負(fù)荷,減少臨床表現(xiàn)不典型時造成的容量負(fù)荷過高或過低[27]。由于NT-proBNP受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腎功能[28]等因素影響,所以預(yù)測準(zhǔn)確性方面仍有待商榷。
膿毒癥休克的早期積極干預(yù)及預(yù)后評估一直備受關(guān)注,尋找一種簡便迅速的評估指標(biāo)評估膿毒癥休克患者的預(yù)后或死亡風(fēng)險是急危重病領(lǐng)域研究的目標(biāo)之一。NT-proBNP在膿毒癥休克中的臨床應(yīng)用已成為研究熱點并顯示出一定的優(yōu)勢,更為深入的機(jī)制探討及臨床試驗有待于大規(guī)模展開。
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