趙 慧，何 芳

鈣離子(Ca2+)是常見的第二信使，不同于其它第二信使，其主要位于細(xì)胞外或存儲(chǔ)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)等細(xì)胞器內(nèi)。靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度(intracellular Ca2+concentration，［Ca2+］i)約為細(xì)胞外的 1/20 000，受體激活或生物信號(hào)刺激可通過改變［Ca2+］i進(jìn)一步發(fā)揮生物放大效應(yīng)。［Ca2+］i的升高主要通過胞內(nèi)Ca2+釋放和胞外Ca2+內(nèi)流兩大途徑。隨著胞內(nèi)鈣庫(kù)的排空，位于質(zhì)膜上的Ca2+內(nèi)流通道被激活，使Ca2+由胞外進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，這個(gè)過程稱為鈣庫(kù)操縱的鈣內(nèi)流(storeoperated calcium entry，SOCE)，其通道稱為鈣庫(kù)操縱的鈣通道(store-operated calcium channel，SOCC)。近來研究證實(shí)組成SOCC的主要蛋白是:Ca2+感受蛋白基質(zhì)相互作用分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)［1-2］和 Ca2+通道蛋白 Orai1［3-4］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+既可有賴于三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)的產(chǎn)生及IP3受體激活引發(fā)的主動(dòng)耗竭，也可經(jīng)藥物如毒胡蘿卜素(thapsigargin，TG)通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上Ca2+-ATP酶誘發(fā)的被動(dòng)耗竭。Ca2+庫(kù)的耗竭引起位于ER細(xì)胞膜上Ca2+感受器STIM1寡聚化并向最近的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-細(xì)胞膜連接處(endoplasmic reticulum-plasma membrane，ER-PM)移動(dòng)，位于質(zhì)膜上的Orai1通道也同時(shí)移向同一ER-PM連接處并被STIM1寡聚物通過C端的第100位氨基酸與Orai1的N端直接相互作用所激活［5］。

除了STIM1和Orai1之外，還存在由獨(dú)立基因編碼的STIM和Orai家族中的其它成員:STIM2、Orai2以及Orai3。STIM2參與維持靜息狀態(tài)時(shí)［Ca2+］i調(diào)節(jié)，當(dāng)這些蛋白在人胚腎(human embryonic kidney，HEK)細(xì)胞中共同表達(dá)時(shí)，STIM蛋白激活Orai2和Orai3的方式與其激活 Orai1的方式相同［5-7］。Mercer等［8］在HEK293細(xì)胞中對(duì) Orai異常表達(dá)的研究證明，所有 Orai蛋白都能增強(qiáng)SOCE，功效依次是Orai1＞Orai2＞Orai3;且Orai3有能力補(bǔ)救 Orai1敲除對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的影響。DeHaven等［5］的研究顯示，Orai1、Orai2、Orai3通道都能被胞外 Ca2+抑制，且Orai3通道對(duì)鈣庫(kù)排空過程有一定的抑制作用。Ca2+信號(hào)和SOCE在多種正常細(xì)胞以及細(xì)胞功能障礙的過程中都發(fā)揮著重要作用，其中包括血管系統(tǒng)。

1 血管平滑肌細(xì)胞增殖及舒縮異常相關(guān)性疾病

1.1 SOCE在血管平滑肌細(xì)胞表型改變、增殖和新內(nèi)膜形成中的作用 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)是構(gòu)成血管壁的主要細(xì)胞類型，在維持血管正常生理功能中起重要作用。對(duì)血管壁的機(jī)械或炎癥刺激可引起血管平滑肌細(xì)胞由成熟的、靜止的、具有收縮性質(zhì)的收縮表型轉(zhuǎn)變成未成熟的、具有增殖和遷移能力的分泌表型。血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化促使血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄等血管疾病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

Ca2+信號(hào)在調(diào)節(jié)血管平滑肌表型改變、增殖和遷移中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)在大鼠血管平滑肌細(xì)胞中STIM1和Orai1是SOCE和Ca2+釋放引起的Ca2+電流(Ca2+release-activated Ca2+current，ICRAC)的重要組成部分［9］。與處于靜止?fàn)顟B(tài)的新鮮分離的VSMCs相比，分泌表型的VSMCs中SOCE增多，并與STIM1和 Orai1蛋白的表達(dá)增多相關(guān)［9-10］。沉默STIM1或Orai1明顯減少TG或血小板衍生生長(zhǎng)因子激活的 SOCE，以及血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移［9-11］，沉默 STIM2、Orai2、Orai3、瞬時(shí)受體電位通道1(transient receptor potential channel 1，TRPC1)、TRPC4或TRPC6不影響SOCE。在大鼠頸動(dòng)脈球囊拉傷模型中亦發(fā)現(xiàn)新生內(nèi)膜胞質(zhì)中的STIM1和Orai1表達(dá)增多［11-13］，沉默 STIM1或 Orai1及抑制 ICRAC激活，可抑制活化T細(xì)胞的核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)核轉(zhuǎn)位的激活從而減少血管平滑肌細(xì)胞增殖和新生內(nèi)膜的形成［12-14］。在代謝綜合征Ossabaw豬模型的冠脈平滑肌細(xì)胞中SOCE也增多［15-16］，且與 STIM1、Orai1 和 TRPC1 mRNA 蛋白水平增高有關(guān)，經(jīng)運(yùn)動(dòng)鍛煉則減弱了STIM1/TRPC1的過表達(dá)和SOCE［15］，而此疾病過程中冠脈平滑肌細(xì)胞表型是否改變尚不清楚。

1.2 SOCE在自發(fā)性高血壓大鼠血管舒縮中的作用

Giachini等［17］對(duì)高血壓大鼠大動(dòng)脈的研究發(fā)現(xiàn):與WKY大鼠相比較，24周齡發(fā)生腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)有較高的收縮壓和基礎(chǔ)張力，而當(dāng)用含有Ca2+的細(xì)胞外液灌流時(shí)，SHR主動(dòng)脈血管條較WKY大鼠產(chǎn)生更明顯的收縮反應(yīng);用TG將進(jìn)一步增加主動(dòng)脈血管條的收縮反應(yīng)(尤其在自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠)，上述作用可被ICRAC通道阻滯劑2-氨基乙氧基二苯硼酸酯(2-aminoethoxydiphenyl borate，2-APB)和釓(gadolinium，Gd3+)，以及 STIM1或 Orai1的中和抗體消除。免疫熒光顯示SHR大動(dòng)脈內(nèi)STIM1和Orai1的蛋白表達(dá)增高。證實(shí)了STIM1和Orai1在高血壓血管舒縮異常中的重要作用，闡明了STIM1和Orai1的過度激活使細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞為高血壓血管功能障礙的重要機(jī)制之一。因而，這些蛋白作為血管閉塞性疾病防治的新靶標(biāo)具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

2 血小板和血栓形成

2.1 血小板活化及血栓形成機(jī)制 當(dāng)血管壁受損時(shí)，從損傷部位釋放的刺激可觸發(fā)血小板活化和聚集，促使血液凝固，起到止血作用;但是，當(dāng)損傷嚴(yán)重或過度刺激時(shí)，血小板聚集和血液凝固過度反應(yīng)，在血管內(nèi)形成血塊將阻礙血液流動(dòng)，這種病理性反應(yīng)過程稱為血栓形成。血小板活化是形成血栓的主要原因，因此也是抗血栓治療的關(guān)鍵。Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活血小板使血小板黏附于暴露的血管內(nèi)皮并聚集形成血栓。不同的激動(dòng)劑主要通過2種途徑引起［Ca2+］i升高促使血小板激活。其一是可溶性激動(dòng)劑如凝血酶、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、血栓素A2通過G蛋白偶聯(lián)性受體途徑激活血小板，在此過程中經(jīng)磷脂酶C β(phospholipase C β，PLCβ)激活促使 IP3生成［18-19］;其二是黏附性配體(如血管假性血友病因子、膠原、纖維蛋白連接素等)激活血小板表面的受體如血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib/V/IX、GPVI及結(jié)合素類，并且經(jīng)磷脂酶 Cγ(phospholipase C γ，PLCγ)激活促使 IP3產(chǎn)生［20］;雖然這2條通路都可以通過生成IP3而激活SOCE，但是G蛋白主要引起血小板與血小板間的相互作用，而GPIb/V/XI和GPVI途徑通過血小板與基質(zhì)間黏附作用引起血小板聚集，這些過程的細(xì)胞機(jī)制尚不清楚。

2.2 STIM1和Orai1在血小板活化及血栓形成中的作用 研究發(fā)現(xiàn)血小板高表達(dá)STIM1和Orai1，因此猜想STIM1和Orai1可能在血小板發(fā)揮功能時(shí)起重要作用。為驗(yàn)證此設(shè)想Bernhard等［21-23］小組設(shè)計(jì)了3種SOCE受損的小鼠系:STIM1sax/sax(激活的STIM1 EF hand D84G突變體)、STIM1-/-和Orai1-/-;來自STIM1sax/+雜合型小鼠系研究發(fā)現(xiàn)(基于純合型動(dòng)物的高致死率和低存活率:72只后代中僅存活1只，大部分研究工作是在雜合型小鼠中進(jìn)行的)，此雜合型小鼠的SOCE和血小板功能受損，血小板預(yù)活化時(shí)，基礎(chǔ)Ca2+濃度升高并且持續(xù)時(shí)間縮短，與野生型小鼠相比，STIM1sax/+小鼠血小板中TG誘導(dǎo)的Ca2+庫(kù)釋放和Ca2+內(nèi)流分別降低了60%和70%(細(xì)胞外液中有2 mmol/L Ca2+)，在STIM1變異的血小板內(nèi)只有膠原受體特異的激動(dòng)劑如膠原相關(guān)肽、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等介導(dǎo)的 Ca2+內(nèi)流減少［22］，這些受體與酪氨酸免疫受體活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activating motif，ITAM)有關(guān)，通過激活PLCγ途徑引起Ca2+內(nèi)流，提示涉及T細(xì)胞受體激活［24］，而 G蛋白偶聯(lián)的激動(dòng)劑介導(dǎo)的Ca2+濃度升高未受影響［22］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在STIM1sax/+小鼠血管內(nèi)膠原表面的附著力較野生型小鼠弱，其尾部采血的凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而血栓閉塞時(shí)間在STIM1sax/+組小鼠和野生型小鼠相似(運(yùn)用一個(gè)特殊的損傷模型，此模型中血栓形成主要由凝血酶介導(dǎo))［22］。

在STIM1-/-小鼠的血小板內(nèi)，由CRP或G蛋白偶聯(lián)的激動(dòng)劑引起的Ca2+內(nèi)流均被抑制。但是，與野生型小鼠相比，STIM1-/-小鼠與STIM1sax/+小鼠相似，只有被膠原有關(guān)的激動(dòng)劑觸發(fā)時(shí)血小板聚集才減弱，而在被G蛋白偶聯(lián)的激動(dòng)劑觸發(fā)時(shí)血小板聚集未受影響。在膠原覆蓋的表面觀察血栓形成時(shí)發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，STIM1-/-小鼠的血小板形成較少的血栓，由變異血小板覆蓋的體表面積和形成的血栓總?cè)萘繙p少分別約42%和81%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，STIM1-/-小鼠尾部采血凝血時(shí)間稍有延長(zhǎng)，血管閉塞時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并且對(duì)缺血性腦梗塞有較強(qiáng)的抵抗［23］。

在人類和小鼠的血小板中，Orai1是Orai家族的主要成員，因?yàn)榍贸齇rai1的小鼠表現(xiàn)出高死亡率。Braun等［21］將Orai1-/-骨髓移植到受輻射的野生型小鼠體內(nèi)，產(chǎn)生Orai1-/-嵌合小鼠，在此小鼠血小板內(nèi)TG激活的SOCE明顯被抑制，證明Orai1是血小板中SOCE的主要組成部分。與STIM1-/-血小板相似，Orai1-/-血小板中Ca2+內(nèi)流被CRP、ADP和凝血酶抑制。但與野生型小鼠相比，Orai1-/-小鼠G蛋白偶聯(lián)的激動(dòng)劑引起的血小板聚集未受影響，但對(duì)低濃度膠原或CRP的反應(yīng)減弱了。靜脈注射膠原或腎上腺素引起野生型小鼠肺栓塞使其在20 min內(nèi)死亡，但是大部分Orai1-/-小鼠(6/7)存活［22］。然而，在動(dòng)脈血栓形成模型中，全部野生型小鼠的動(dòng)脈完全閉塞，4/10沉默Orai1的小鼠能維持血流量。在FeCl3誘導(dǎo)的小動(dòng)脈損傷模型中，血栓形成主要依靠凝血酶，14/15 Orai1-/-小鼠形成閉塞性血栓，形成血栓的過程與野生型小鼠相同。與STIM1-/-小鼠相似，Orai1-/-小鼠對(duì)缺血性腦梗塞具有較強(qiáng)抵抗［21］。采用在血細(xì)胞中只表達(dá) Orai1R93W雜合子的小鼠模型(在缺少SOCE和ICRAC的免疫缺陷的病人中發(fā)現(xiàn)，Orai1R93W是Orai1突變形成的)的研究發(fā)現(xiàn)［25-26］:當(dāng)Orai1R93W血小板被 TG或激動(dòng)劑(convulxin激動(dòng)GPVI)激活后Ca2+內(nèi)流受損，但血小板聚集和血栓形成未受影響［25］;由于小鼠隱含Orai1R93W突變基因與免疫缺陷病人Orai1R91W突變基因相似，而免疫缺陷病人沒有表現(xiàn)出明顯的出血傾向和凝血異常，此研究結(jié)果與人們長(zhǎng)期在臨床上觀察結(jié)果一致。但是，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Orai1R91W的血小板表面暴露的磷脂酰絲氨酸減少了80%(血小板促凝活性物質(zhì)的形成需要細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸，并且被胞質(zhì)中 Ca2+濃度升高激活)［25］，Nieswandt小組佐證并進(jìn)一步闡明了其作用機(jī)制:STIM1-/-小鼠和Orai1-/-小鼠通過GPVI通路抑制磷脂酰絲氨酸暴露及血栓形成，而與凝血酶激活無(wú)關(guān);STIM2在這一過程中沒有發(fā)揮任何作用［27］。

綜上所述，在血小板中STIM1和Orai1是SOCE的重要組成部分，并經(jīng)GPIb-GPVI-ITAM通路控制Ca2+內(nèi)流。在動(dòng)脈中STIM1和Orai1的減少減弱了由膠原觸發(fā)(通過GPVI/PLCγ通路)的血栓形成。相反，STIM1和Orai1在創(chuàng)傷性出血的止血中未見明顯作用。

3 內(nèi)皮細(xì)胞和血管新生

內(nèi)皮細(xì)胞亦可通過SOCE途徑升高［Ca2+］i，在內(nèi)皮細(xì)胞屏障、運(yùn)動(dòng)、遷移、增殖及血管發(fā)生等多種功能中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)起源于不同血管床的內(nèi)皮細(xì)胞，如人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(human pulmonary artery endothelial cells，HPAECs)等均表達(dá)STIM和Orai蛋白，且具有STIM和Orai構(gòu)成的SOCE和ICRAC，內(nèi)皮激動(dòng)劑如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或凝血酶通過STIM1/Orai1介導(dǎo)的SOCE調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流并參與HUVECs增殖;沉默STIM1或Orai1使細(xì)胞周期停滯在 S期和 G2/M 期［28］。此外，Orai1和SOCE在臍靜脈血管新生中也發(fā)揮作用［29］，沉默Orai1或STIM1可抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移;進(jìn)一步研究證實(shí)Orai1是臍靜脈管腔形成的關(guān)鍵，Ca2+釋放激活的Ca2+通道 (Ca2+release-activated Ca2+channel，CRAC)的抑制劑S66在血管新生體內(nèi)模型中也抑制了血管新生過程中管腔形成和血管生長(zhǎng)［29］。在人的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)中(包括外周血和臍帶血來源)也發(fā)現(xiàn)了SOCE并有大量的Orai1和STIM1表達(dá)，被認(rèn)為是構(gòu)成SOCE的重要部分［30］，沉默STIM1可減少肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的SOCE和內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，提示Orai1或STIM1是血管新生過程中的靶蛋白。

4 心臟功能和心肌肥大

心肌肥厚(心肌重塑)是引起心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究表明心臟的自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌系統(tǒng)及其受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和機(jī)械張力受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在心肌肥厚的發(fā)生中起著重要作用，且它們之間密切相關(guān)、相互影響［31］。細(xì)胞內(nèi) Ca2+是心肌肥大的信號(hào)，在心肌肥厚和基因表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［32］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠的心肌細(xì)胞表達(dá)STIM1，沉默STIM1抑制了TG和內(nèi)皮素 1(endothelin-1，ET-1)引起的Ca2+內(nèi)流及ET-1介導(dǎo)的NFAT的活化，并防止了促肥大因子如ET-1、苯腎上腺素介導(dǎo)的心肌新生基因增多［33］。Voelkers等［34］的研究發(fā)現(xiàn)在新生心肌細(xì)胞中，Orai1和STIM1是TG介導(dǎo)SOCE和鈣瞬變必需的，沉默Orai1可明顯減少靜息狀態(tài)及促肥大因子苯腎上腺素刺激狀態(tài)下心肌胚胎基因的表達(dá)、新生心肌細(xì)胞體積、磷酸化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的激活;而STIM1沉默僅可顯著減少促肥大因子苯腎上腺素刺激作用下新生心肌細(xì)胞體積，對(duì)靜息狀態(tài)下上述指標(biāo)變化無(wú)影響。上述研究結(jié)果證實(shí)了STIM1和Orai1在心肌肥大重塑中的作用，可作為防治心肌肥厚的新靶標(biāo)。

5 結(jié)語(yǔ)

近來發(fā)現(xiàn)，STIM1和Orai1作為SOCE的調(diào)節(jié)蛋白存在于多種細(xì)胞中，包括心血管系統(tǒng)，上述研究結(jié)果已初步顯示出STIM1和Orai1在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，但較少涉及Orai2和Orai3在其中的作用，需進(jìn)一步闡述這些亞型的新作用，Orai亞型異源多聚體的出現(xiàn)增加了由特殊激動(dòng)劑誘導(dǎo)的Ca2+信號(hào)的多樣性從而完成特定的生理功能。未來的研究將更多闡明在心血管系統(tǒng)的不同細(xì)胞中天然STIM和Orai蛋白的功能、寡聚化模式及調(diào)節(jié)機(jī)制，了解不同細(xì)胞中Orai通道的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)機(jī)制之間的細(xì)微差別，進(jìn)而在分子水平實(shí)現(xiàn)選擇性靶向作用治療心血管疾病。

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