周 琳 周光炎 路麗明

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，上海200025)

通過選擇性表達(dá)和分泌專一的轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子，CD4+Th細(xì)胞分為不同的亞群，分別行使不同的免疫生物學(xué)功能。不同的CD4+Th細(xì)胞亞群對于維持宿主的防御功能和機(jī)體正常的免疫調(diào)節(jié)有重要作用。

受細(xì)胞內(nèi)外多種因素影響以及表觀遺傳機(jī)制的修飾與調(diào)控，細(xì)胞亞群具有相對穩(wěn)定的表型［1］。比如，CD4+T細(xì)胞最初主要分成兩種亞群:表達(dá)T-bet和 IFN-γ 的 Th1，和表達(dá) Gata3和IL-4的Th2［2］。這為我們理解T細(xì)胞特性和其發(fā)育的基因調(diào)控提供了一個簡單的模型。但Th1/Th2分類不能很好地解釋免疫與自身免疫中的許多問題，而且研究發(fā)現(xiàn)，極化的Th1和Th2細(xì)胞亞群在細(xì)胞因子IL-4、IFN-γ的作用下可以發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，Gata3+Th2細(xì)胞在病毒感染的情況下可以重編程，表達(dá)T-bet并分泌IFN-γ。隨著研究的不斷深入，新近鑒定的CD4輔助性 T細(xì)胞亞群，已包括 Th9、Treg、Th17、Th22和Tfh，相關(guān)進(jìn)展將有助于更好地理解正常和病理狀態(tài)下的免疫應(yīng)答及其調(diào)控機(jī)制。

Th9亞群是一類主要分泌 IL-9和 IL-10的CD4+T細(xì)胞。在體外，Th9可由初始CD4+T細(xì)胞在IL-4和TGF-β共同誘導(dǎo)產(chǎn)生，也可單獨在TGF-β作用下由Th2細(xì)胞亞群分化而來。其專一的轉(zhuǎn)錄因子尚未明確，但干擾素調(diào)節(jié)因子IRF4和PU.1在Th9細(xì)胞亞群分化中起了重要作用。Th9細(xì)胞亞群在抗寄生蟲及變應(yīng)性炎癥中十分活躍，與過敏性哮喘、炎性腸道疾病以及眾多自身免疫疾病密切相關(guān)［3］。體外研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞亞群并不穩(wěn)定，由雞卵溶菌酶(HEL)誘發(fā)的Th9細(xì)胞能夠在一系列的極化培養(yǎng)基中向 Th1、Th2、Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)化［4］，初始 T細(xì)胞分化成Th9細(xì)胞亞群需要IL-4和TGF-β的共同作用，若缺乏IL-4，初始T細(xì)胞在TGF-β的誘導(dǎo)下會向Treg細(xì)胞亞群分化［5］。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是CD4+T細(xì)胞譜系中的重要組成部分，參與維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。主要分為胸腺來源的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)和外周誘導(dǎo)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(iTreg)。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)于Treg細(xì)胞中，而其一直被認(rèn)為是Treg專一轉(zhuǎn)錄因子，近期，Cretney［6］報道，Blimp-1和IRF4也能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞獲得免疫抑制能力，Beyer等［7］認(rèn)為Treg在SATB1的誘導(dǎo)下能重新分化為效應(yīng)T細(xì)胞，另外，Treg細(xì)胞能夠不表達(dá)Foxp3，卻能分泌促炎細(xì)胞因子，而最近發(fā)現(xiàn)的濾泡調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Follicular regulatory T)可能來源于 Foxp3+前體細(xì)胞［8］。由此看出Treg也并非終末細(xì)胞，其具有一定的可塑性。Treg細(xì)胞的鑒定是一項重大發(fā)現(xiàn)，已知包括癌癥、自身免疫病、移植排斥在內(nèi)的眾多疾病均與Treg細(xì)胞密切相關(guān)。

Th17細(xì)胞亞群能選擇性表達(dá)IL-17和特征性轉(zhuǎn)錄因子RORγt，主要作用于炎癥細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞的異常與自身免疫性疾病、感染性疾病以及癌癥等疾病密切相關(guān)［9］。對Th17細(xì)胞的認(rèn)識使我們更深入地了解了輔助性T細(xì)胞的分化特點和自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)制。Th17細(xì)胞具有一定的可塑性，可以向分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化［10］，同時，已完成分化的Th17細(xì)胞亞群在缺乏TGF-β維持的情況下，會同時表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt和T-bet。

Th22細(xì)胞亞群主要分泌IL-22、IL-26和IL-13，其表型為CCR6+CCR4+CCR10+，特征性轉(zhuǎn)錄因子主要是芳香烴受體(AHR)。它能幫助機(jī)體通過炎癥對抗感染，且與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和克羅恩病等自身免疫性疾病發(fā)病密切相關(guān)［11］。

濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)是最新鑒定的CD4+T細(xì)胞亞群，它是一群位于外周淋巴組織生發(fā)中心的T細(xì)胞。Tfh表達(dá)特征性轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6、細(xì)胞因子IL-21以及特征性的表面分子PD-1、CXCR5和ICOS等［12］。Tfh細(xì)胞亞群能夠促進(jìn)B細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞高頻突變，其功能失調(diào)會導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病的發(fā)生。Tfh細(xì)胞可能是最具可塑性的細(xì)胞亞群，Tfh在體外能夠轉(zhuǎn)化成Th1、Th2和 Th17，相反地，Th1、Th2和 Th17細(xì)胞亞群也可以獲得Tfh細(xì)胞的特性［13］。體內(nèi)分離出的Tfh細(xì)胞也可以表達(dá)其他輔助性T細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子。在派爾集合淋巴結(jié)中，F(xiàn)oxp3+T細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換成為Tfh細(xì)胞［14］。因此，是否應(yīng)該把Tfh細(xì)胞和其他輔助性T細(xì)胞一樣歸為一類特定細(xì)胞譜系還存在爭論?；蛟S它僅僅是Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞分化過程的一個階段。另外雖然IL-21主要由Tfh細(xì)胞分泌，但是Th17和Th1等細(xì)胞也可以分泌 IL-21［15］。

如果輔助性T細(xì)胞亞群具有多樣性與分化的可塑性，那么決定其表型分化可塑性的影響因素和調(diào)控機(jī)制是什么呢?

目前提出主要有以下因素:(1)多種轉(zhuǎn)錄因子的作用;(2)細(xì)胞分化過程中表觀遺傳學(xué)格局的改變;(3)微小RNAs(microRNAs)的調(diào)控作用。

1 輔助性T細(xì)胞可以表達(dá)多種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

定義一個細(xì)胞亞群的基本標(biāo)準(zhǔn)包括細(xì)胞的不同表型以及專一的、特征性轉(zhuǎn)錄因子。然而，越來越多的研究表明CD4+T細(xì)胞能表達(dá)多種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。例如，F(xiàn)oxP3+細(xì)胞可以表達(dá)與其功能密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子 T-bet、Gata3、RORγt、STAT3 和 Bcl6。某些Treg細(xì)胞對IFN-γ產(chǎn)生應(yīng)答，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，從而促使CXCR3的表達(dá)，有利于Treg細(xì)胞遷移至Th1細(xì)胞亞群相關(guān)的炎癥部位［16］。Gata3是Th2細(xì)胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，但在胃腸道和皮膚中的Treg細(xì)胞也可以表達(dá)Gata3，同時TCR和IL-2的刺激也可以誘導(dǎo)Gata3在Treg細(xì)胞表達(dá)。盡管Gata3對于維持Treg細(xì)胞的功能和內(nèi)穩(wěn)態(tài)不是必需的，但它可以維持FoxP3的表達(dá)，防止Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)變成效應(yīng)T細(xì)胞［17］。許多 CD4+T細(xì)胞共表達(dá) FoxP3和RORγt，這些 T細(xì)胞表達(dá) CCR6，激活后分泌 IL-17，同時也具有抑制活性［18］。STAT3是促使 Th17和Tfh細(xì)胞分化的一種重要轉(zhuǎn)錄因子，將Treg細(xì)胞中的STAT3基因敲除后同樣會導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)［19］。最后，位于生發(fā)中心、表達(dá) Bcl6的 Treg細(xì)胞，有抑制B細(xì)胞免疫應(yīng)答的功能［8］。以上研究表明，對效應(yīng)細(xì)胞譜系有重要作用的某些轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物能被Treg細(xì)胞所用，從而對效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮特異的抑制作用。以此來看，Treg細(xì)胞可以看作是一群異質(zhì)性的動態(tài)細(xì)胞群體。

同樣，炎癥性 Th17細(xì)胞亞群可以同時表達(dá)RORγt和 T-bet或 Gata3。在 EAE模型中，T-bet+RORγt+T細(xì)胞是具有高致病性的，T-bet+T細(xì)胞的表達(dá)是致病的重要原因，即便IFN-γ并不參與［20］。

在寄生蟲感染的情況下，Gata3可以和Bcl6共表達(dá)［21］。事實上，CD4+T細(xì)胞普遍表達(dá) Bcl6，而不僅僅局限于Tfh細(xì)胞。IL-6和IL-21通過STAT3途徑促進(jìn)Tfh細(xì)胞亞群增殖，但Tfh細(xì)胞在缺乏這些因子的情況下也可以分化。這是因為IL-12通過STAT4信號途徑能夠促進(jìn)IL-21和Bcl6的分泌與表達(dá)［22］。早期Th1細(xì)胞亞群可以同時表達(dá)Bcl6和T-bet。所以，這些因子不僅相互拮抗各自的功能，還能共同抑制相關(guān)基因表達(dá)。

相反地，即使一種特征性轉(zhuǎn)錄因子對于某種細(xì)胞亞群的分化是必需的，但僅僅有它仍是不夠的。正常Treg細(xì)胞分化需要Foxp3，但Foxp3的表達(dá)不足以誘導(dǎo)完整的Treg細(xì)胞亞群的表型，而且即使沒有Foxp3，某些 Treg細(xì)胞仍具有相關(guān)功能［23］。同樣，沒有T-bet也不能停止Th1細(xì)胞亞群的分化［24］。

由此可以看出:在輔助性T細(xì)胞中，表型和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)并不是簡單的一對一關(guān)系。主要轉(zhuǎn)錄因子的作用與經(jīng)典細(xì)胞生物學(xué)中描述的功能相去甚遠(yuǎn)，它們既不是絕對必要，也不是唯一的，況且同時表達(dá)多種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是時常發(fā)生的。因此，不能簡單地認(rèn)為終末分化的細(xì)胞只表達(dá)專一的轉(zhuǎn)錄因子，事實上多種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子共表達(dá)的提法才更準(zhǔn)確。這些因子能受內(nèi)外界的因素動態(tài)調(diào)控，根據(jù)環(huán)境需要改變T細(xì)胞的功能。

2 細(xì)胞分化過程中表觀遺傳學(xué)參數(shù)的改變

完全分化的細(xì)胞經(jīng)過多次細(xì)胞分裂趨向于表達(dá)固定的細(xì)胞表型，不會繼續(xù)存在誘導(dǎo)其分化的信號。不同的細(xì)胞表型不僅僅是轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控表達(dá)的結(jié)果，也可能是由基因調(diào)控的核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化所引起。

組蛋白N末端可以通過乙酰化、甲基化和磷酸化作用被共價修飾。組蛋白修飾與基因表達(dá)密切相關(guān)，通過改變核染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄［25］。例如，組蛋白 H3賴氨酸 4三甲基化(H3K4me3)與基因活化密切相關(guān)［26］。相反，polycomb蛋白復(fù)合體可以催化組蛋白H3賴氨酸27三甲基化(H3K27me3)，抑制基因表達(dá)。

在輔助性T細(xì)胞分化為相應(yīng)的細(xì)胞譜系過程中，其特征性細(xì)胞因子基因會顯示活化標(biāo)志(H3K4me3)，而在其他細(xì)胞譜系中顯示抑制信號(H3K27me3)。比如 Th1細(xì)胞亞群的 Ifnγ基因和Th2細(xì)胞亞群的IL4基因的甲基化狀態(tài)的作用相反。Th17細(xì)胞亞群與它們相比卻有相當(dāng)大的內(nèi)在不穩(wěn)定性。當(dāng)Th17細(xì)胞亞群受IL-2刺激時，其Ifng基因座位迅速發(fā)生染色質(zhì)重塑，Th17細(xì)胞亞群的不穩(wěn)定性與之密切相關(guān)［27］。

更重要的是，組蛋白甲基化對編碼這些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子基因的調(diào)控并不是簡單的激活或抑制。即使轉(zhuǎn)錄因子不表達(dá)，也可以同時顯示出抑制和活化的表觀遺傳標(biāo)志。例如，在Th1細(xì)胞亞群中，活化信號H3K4me3與 Tbx21基因是密切相關(guān)的［28］。盡管Th2和Th17亞群中存在抑制性標(biāo)志H3K27me3，但也同時存在活化信號H3K4me3［29］。這些同時被兩種核染色質(zhì)修飾所標(biāo)記的區(qū)域被稱為二價結(jié)構(gòu)域(bivalent domains)。T-bet基因座位的這種靜止的狀態(tài)可以解釋在Treg、Th17和Th2細(xì)胞亞群中T-bet是怎樣被誘導(dǎo)的。同樣，在極化的Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群中Bcl6基因座位存在活化信號H3K4me3標(biāo)志，而 Tfh細(xì)胞亞群中 Tbx21、Rorc和Gata3基因也有激活標(biāo)志［15］。這說明在已經(jīng)定型的細(xì)胞如Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群中轉(zhuǎn)錄因子能被很容易地誘導(dǎo)，這為支持Tfh細(xì)胞亞群的可塑性提供了證據(jù)。應(yīng)當(dāng)指出的是:二價結(jié)構(gòu)域的出現(xiàn)是細(xì)胞亞群異質(zhì)性的一種反映，但細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄激活并沒有如此復(fù)雜的現(xiàn)象。

3 微小RNA調(diào)控CD4+Th細(xì)胞的分化和表型維持

微小RNA(miRNA，miR)是約為22個核苷酸的非編碼小RNA，能與靶mRNA結(jié)合，抑制其翻譯或?qū)е缕浣到?。Drosha和Dicer是miRNA產(chǎn)生的兩種關(guān)鍵酶。它們的缺失與自身免疫病的發(fā)生和Treg細(xì)胞亞群的不穩(wěn)定性密切相關(guān)［30］。在人和鼠的各種輔助性T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了不同miRNA的表達(dá)，這說明每種miRNA對于某些細(xì)胞亞群可能有獨特的作用。更多的研究揭示了miRNA調(diào)控輔助性細(xì)胞的分化和表型維持。

研究已發(fā)現(xiàn)miR-125b有助于維持輔助性T細(xì)胞的初始狀態(tài)［31］，而miR-182則可以促進(jìn)活化輔助性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增［32］。miR-29通過 T-bet、Eomesodermin和 IFN-γ 調(diào)節(jié) Th1細(xì)胞亞群的分化［33］;miR-155則會影響Th1、Th2亞群的分化和Treg細(xì)胞亞群的 發(fā) 育 成 熟［34，35］;miR-326 通 過 Ets-1 促 進(jìn)Th17細(xì)胞亞群的分化［36］;miR-146a對 Treg細(xì)胞的抑制功能是非常重要的［37］。另一方面，Bcl6也能抑制多種miRNA的表達(dá)，包括能抑制與CXCR5表達(dá)相關(guān)性miR-17-92的表達(dá)，以此調(diào)控Tfh細(xì)胞的表面標(biāo)記［38］。對miRNA調(diào)控CD4+Th細(xì)胞的分化和表型維持的研究將有助于我們更準(zhǔn)確地了解決定CD4+細(xì)胞表型穩(wěn)定性的因素，甚至可能會改變我們對重要轉(zhuǎn)錄因子相互作用的認(rèn)識，但相關(guān)證據(jù)仍不充分，需進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

CD4+輔助性T細(xì)胞能夠分化成多種穩(wěn)定的細(xì)胞亞群，但也存在一些分子機(jī)制使該分化過程具有相當(dāng)?shù)目伤苄?。組蛋白表觀遺傳學(xué)分析也表明:同一細(xì)胞亞群中同時存在著相對穩(wěn)定的終末分化以及可塑性兩種可能。而最近的研究表明，多種miRNA參與調(diào)控CD4+T細(xì)胞表型的穩(wěn)定性。因而對生物體而言，CD4+T細(xì)胞亞群分化的可塑性，有利于宿主產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答機(jī)制。因而深入了解調(diào)控CD4+T細(xì)胞穩(wěn)定性和可塑性的內(nèi)外信號通路，將有助于開發(fā)出有效的治療方法來控制自身免疫性疾病和其他免疫相關(guān)疾病。

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